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Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of RCC Giuseppe Procopio Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano HIGHLIGTHS IN ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA MANAGEMENT.

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Presentazione sul tema: "Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of RCC Giuseppe Procopio Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano HIGHLIGTHS IN ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA MANAGEMENT."— Transcript della presentazione:

1 Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of RCC Giuseppe Procopio Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano HIGHLIGTHS IN ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA MANAGEMENT Rome February 24, 2012 MEDITERRANEANSCHOOLOFONCOLOGYMEDITERRANEANSCHOOLOFONCOLOGY

2 Background: Renal Cell Ca: 7,000 cases/yr in UK (increasing incidence). Renal Cell Ca: 7,000 cases/yr in UK (increasing incidence). 8 th most common cancer in men, and 14 th in women in UK. 8 th most common cancer in men, and 14 th in women in UK. M:F=2:1 M:F=2:1 75% are clear cell subtype. 75% are clear cell subtype. Risk factors: smoking; obesity; diet; acquired cystic disease; analgesics; genetics (<5%). Risk factors: smoking; obesity; diet; acquired cystic disease; analgesics; genetics (<5%).

3 1.Neoadiuvante terapia medica sistemica in pazienti in cui il tumore primitivo è in sede e possono essere presenti o meno metastasi a distanza Pazienti con malattia localizzata o in stadio localmente avanzato Pazienti M1 alla diagnosi Terapia neoadiuvante

4 Dopo nefrectomia totale o parziale nei pazienti senza metastasi e senza residui di malattia evidente Terapia adiuvante post metastasectomia Terapia adiuvante

5 Vantaggi potenziali della terapia neoadiuvante con farmaci target Malattia localizzata Riduzione del volume del tumore primario con maggiore facilità allexeresi chirurgica e alla nefrectomia parziale) Anticipo terapeutico Valutazioni in vivo della risposta Possibilità di studi bio-molecolari in vivo

6 Grosso tumore renale polare

7

8 Grosso tumore con trombo cavale Karakiewicz PIKarakiewicz PI, Eur Urol. 2008

9 Indicazioni a terapia neoadiuvante 3 scenari 1 Tumorectomia possibile 2 Tumorectomia non possibile 3 Metastatici alla diagnosi T1 e T2 (selezionati) No studi ?? T2-T4, N0-N2 Solo studi fase 2 Piccole serie Eps: RR, tox M1 Solo studi di Fase 2, casistiche retrospettive

10 Stato dellarte Non ci sono evidenze scientifiche per sostenere lefficacia di un trattamento neoadiuvante Finora solo dati retrospettivi, con casistiche ridotte, istotipi diversi e terapie diverse End point degli studi: Localmente avanzati Risposte e complicanze chirurgiche Metastatici sopravvivenza totale

11 Studi di neoadiuvante con terapia target Efficacia AutoreN. Casi Farmaco% Pazienti con Riduzione T primitivo Decremento Medio (range) del T primitivo Amin 20089Suni/Sor a 90%12% (1-54%) Veldt Sunitinib76%12% Cowey *Sorafeni b 82%13% (1.40%) Thomas Sunitinib53%9% (0-24%) Bex Sunitinib60%14% Jonash Beva/Bev a+ Erl 52%<10% (1-30%)

12 Studi di neoadiuvante con terapia target Complicanze AutoreN.FarmacoComplicanze Perioperatorie Amin 20089Suni/SoraNessuna Veldt SunitinibNon riportate Cowey Sorafenib6% (deiescenza ferita, IMA) Thomas Suni/Sora/ Beva 16% (emorragia, ascesso, deiescenza ferita) Bex SunitinibNon riportate Jonash Beva/Beva +Erl 2 morti (emorragia, CID e infezioni) Margulis44Beva/Suni/ Sora 39% neoadiuvante vs 28% chirurgia upfront (p = 0.287)

13 Indicazioni dagli studi di fase 2 Terapia neoadiuvante fattibile Riduzione in media del 10-15% del volume del T primitivo nel 50-80% dei casi Complicanze chirurgiche che sembrano nellordine di quelle osservate con chirurgia upfront Risposte talvolta dissociate ed effetto imprevedibile sui trombi venosi

14 Neoplasie metastatiche: vantaggi potenziali della terapia neoadiuvante con farmaci target Dare subito a tutti un trattamento sistemico attivo, prima della nefrectomia Evitare di non trattare una quota di pazienti con malattia a rapido decorso dopo la chirurgia Evitare un intervento inutile nei pazienti non responsivi e a rapido decorso Possibilità di studi bio-molecolari in vivo

15 Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte 1.E utile la nefrectomia prima della terapia target? 2.Cè vantaggio a fare una terapia target pre- chirugica vs post-chirurgica? 3.E utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

16 Choueiri T et al Journal of Urology, The 2011; 185:60-66Journal of Urology, The 2011; 185:60-66 Nefrectomia prima di VEGF-TKis Serie retrospettiva

17 Choueiri T et al Journal of Urology, The 2011; 185:60-66Journal of Urology, The 2011; 185:60-66 Nefrectomia prima di VEGF-TKis Serie retrospettiva KPS 80

18 OS in patients with or without nephrectomy HR 0.59 (0.35 ; 0.98) p= Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011

19 OS according to ECOG PS Curve Sopravvivenza per Ecog: Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011

20 CARMENA Trial NCT Importanza della nefrectomia PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI Sunitinib senza nefrectomia 576 Pazienti PS 0-1 No precedenti terapie Nefrectomia Sunitinib End Point: Overall Survival Sponsor: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Pfizer

21 Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte 1.E utile la nefrectomia prima della terapia target? 2.Cè vantaggio a fare una terapia target pre- chirurgica vs post-chirurgica? 3.E utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

22 Sunitinib x 3 Nefrectomia 458 pazienti PS 0-1 Nessun pre-trattamento Nefrectomia Sunitinib End Point primario: PFS Sponsor: EORTC Trial: NCT Efficacia dei TKis pre-chirurgia PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI

23 Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte 1.E utile la nefrectomia prima della terapia target? 2.Cè vantaggio a fare una terapia target pre- chirugica vs post-chirurgica? 3.E utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

24 Sunitinib x 2 Nefrectomia 110 pazienti Malattia valutabile Nessun pre-trattamento Nefrectomia Sunitinib End Point primario: Risposte Obiettive Sponsor: Gruppo Italiano Carcinoma Renale Trial: NCT Importanza della risposta PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI

25 Altri studi ongoing di neoadiuvante (fase II, non randomizzati) A Phase II Neoadjuvant Clinical Trial to Evaluate the Efficacy of Sorafenib in Metastatic Renal Cell Carcinoma NCT (M.D. Anderson Cancer Center) STUDIO COMPLETATO. Pre-operative Sorafenib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Undergoing Cytoreductive Nephrectomy NCT (Toronto) A Phase II Trial Examining Neoadjuvant Axitinib On Primary Tumor Response In Patients With Locally Advanced Clear Cell Renal Carcinoma NCT (M.D. Anderson Cancer Center). Neoadjuvant Everolimus (RAD001) for Advanced RCC Before Cytoreductive Nephrectomy, With Correlative Tumor Studies NCT

26 In conclusione, terapia neoadiuvante con farmaci target Nei pazienti M0 consigliabile se: tumore esteso, difficilmente resecabile o bilaterale trials clinici Nei pazienti M1: Basso PS,volume metastasi rilevante,sedi fegato,osso,encefalo Chirurgia complessa Non è noto se è meglio prima o dopo nefrectomia oppure da sola senza nefrectomia

27 Terapia adiuvante:

28 Rationale behind adjuvant therapy for renal cell cancer. Overall 5 yr survival for RCC in England and Wales: 44% Overall 5 yr survival for RCC in England and Wales: 44% 70% have localised disease on diagnosis. 70% have localised disease on diagnosis. However, 30-50% will develop metastases after radical nephrectomy (occur at a median time of 1.3 yrs post nephrectomy) However, 30-50% will develop metastases after radical nephrectomy (occur at a median time of 1.3 yrs post nephrectomy)

29 Primary Tumour pT1a = 0 pT1b = 2 pT2 = 3pT3a or worse = 4 Regional Lymph Nodes pNx or pN0 = 0pN1 or pN2 = 2 Tumour Size 10cm = 1 Nuclear Grade 1 or 2 = 03 = 14 = 2 Histological Tumour Necrosis Present = 0Absent = 1 Metastasis-free Survival after RCC Resection Leibovich et al. Cancer, 2003

30 Adjuvant Immunotherapy Trials in RCC Study DesignN. of trials Vaccine vs Obs2 IFN vs Obs2 HD IL-2 vs Obs1 IL-2 + IFN vs Obs1 IL-2 + IFN + 5FU vs Obs2 HSPPC-96 vs Obs1

31 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC TrattamentoN.AutoreRisultato Radioterapia vs Osservazione 72 Kjaer 1987 Nessuna differenza MPA vs Osservazione 136 Pizzocaro 1987 Nessuna differenza. Cellule tumorali autologhe + BCG vs Osservazione 120 Galligioni 1996 Nessuna differenza. DFS a 5 anni: 63% nei trattati vs 72% nei controlli (P=NS) Alte dosi di IL-2 vs Osservazione 69Clark 2003 Nessuna differenza. Recidive: 76% nei trattati vs 65% nei controlli (P=0.73) IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro 2001 Nessuna differenza. OS a 5 anni: 56.7% nei trattati vs 67.1% nei controlli (P=0.86) IFN-a vs Osservazione 283Messing 2003 Nessuna differenza. Sopravvivenza mediana: 5.1 anni nei trattati vs 7.4 nei controlli (p=0.90)

32 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC TrattamentoN.AutoreRisultato Cellule tum. autologhe criopreservate vs Osservazione 558Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni: 77.4% nei trattati vs 67.8% nei controlli (P=0.02) IL-2 + IFN-a + 5FU vs Osservazione 203 Atzpodien 2005 Nessuna differenza. DFS a 8 anni: 39% nei trattati vs 49% nei controlli (P=0.23) IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua 2007 Nessuna differenza. DFS a 10 anni 73% nei trattati vs 60% nei controlli (P=0.47) Heat Shock Protein Peptide Complex (HSPPC- 96) vs Osservazione 818 Wood 2008 Nessuna differenza. Recidive a 1,9 anni: 136 (37·7%) nel gruppo trattato vs 146 (39·8%) nei controlli (P=0·506).

33 Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine Progression Free survival Jocham et al: The Lancet 2004

34

35 RANDOMIZATIONRANDOMIZATION IL-2 + IFN-α N=151 Randomization Scheme OBSERVATION N=152 N=310 Stratification Factors Stage Grading

36 Recurrence-Free Survival - All Patients IL-2+IFNα Observation Hazard Ratio= 0.81 (95%CI: ) P=0.36

37 Months IL-2+IFNα (n=96)IL-2+IFNα (n=55) Observation (n=87) Observation (n=65) Recurrence-Free Survival 2 Factors (60%)<2 Factors (40%) HR= 0.44 ( ) P<0.01 HR= 1.81 ( ) P=0.10 Interaction=0.24; p value=0.002

38 Studi ongoing

39 The ideal adjuvant therapy: Well tolerated. Well tolerated. Effective. Effective. Low impact delivery. Low impact delivery. Be able to predict which patients are likely to benefit. Be able to predict which patients are likely to benefit.

40 Tyrosine Kinase Inhibitors:Biological Rationale: Inactivation of the VHL TSG in > 60% of clear cell renal cell cancer. Inactivation of the VHL TSG in > 60% of clear cell renal cell cancer. VHL protein normally regulates HIF (hypoxia-inducible transcription factor), and degrades it when enough O2. VHL protein normally regulates HIF (hypoxia-inducible transcription factor), and degrades it when enough O2. HIF regulates gene expression of VEGF, TGF and PDGF. HIF regulates gene expression of VEGF, TGF and PDGF.

41 S-TRAC High-risk patients per UISS staging system: T3 N0 or NX, M0, Fuhrmans grade 2, ECOG 1 OR T4 N0 or NX, M0, any Fuhrmans grade, and any ECOG status OR Any T, N1-2, M0, any Fuhrmans grade, and any ECOG status Sunitinib 50mg daily (4w/2w) for 1 year Placebo for 1 year Randomisation Accrual goal: 600 Primary endpoint: disease-free survival

42 ECOG 2805 (ASSURE): study design Accrual goal: 1332 Primary endpoint: disease-free survival Sunitinib 50mg q.d. 4 weeks followed by rest 2 weeks for nine cycles Sorafenib 400mg b.i.d. for nine cycles STRATIFICATION Tumour–node–metastases Intermediate or high risk Very high risk Histological sub-type Clear cell Non-clear cell (except collecting duct or medullary) ECOG PS 0 1 Surgery Laparoscopic Open Placebo Randomisation n=1,332* Nephrectomy Preregister*

43 SORCE: study design Patients with resected RCC and at high or intermediate risk of relapse Sorafenib 400mg b.i.d. 3 years Sorafenib 400mg b.i.d. 1 year then placebo 2 years Placebo 3 years Randomisation n=1,656* Accrual goal 1656 Primary endpoint: DFS

44 PROTECT : Adiuvante Pazopanib pT2, G3 or G4, N0; or, pT3, G any, N0; or, pT4, G any, N0; or, pT any, G any, N1 Pazopanib for 1 year Placebo for 1 year Randomisation Accrual goal: 1500 Primary endpoint: disease-free survival NCT Start Ottobre 2010

45 Issue 1.No clear evidence of benefit 2.Inclusion criteria: mainly high risk patients (pT3, pT4 or N1-N2) 3.Immunotherapy could be beneficial in some subgroup 4.Effect of trial with target therapy are awaited

46 Metastasectomia e Terapia adiuvante

47 Elementi a supporto: Lungo intervallo libero dalla nefrectomia > 12 mesi; Malattia limitata sede unica (polmone o pancreas); Ottenimento di radicalità chirurgica; Malattia a basso rischio; metacrona Agevole fattibilità; Non rilevanti comorbidità Kavolius JP et al JCO 1998 Chirurgia delle metastasi

48 Chirurgia delle metastasi: 141 pazienti Sopravvivenza globale 5 aa: 44% Il post nefrectomia >12 mesi vs. IL <12 mesi OS 5 anni: 55% vs 9% Malattia sede unica vs. malattia sedi multiple, OS 5 anni: 54% vs 29% Età 60, OS 5 anni: 49% vs 35% Kavolius JP et al JCO 1998

49 RESORT Trial :Study Design Randomized, open label, phase II study. The study will be balanced with regard to the site of disease (lung vs non-lung) number of sites (unifocal vs multifocal) Diagnosis Neph. Diagnosis Surgery * (Adv. RCC) (Metastases) (on Metastases) ----// // // // // // _______ Neo Adj Sorafenib vs BSC (Allowed) * Elegibility Criteria: Radiological Complete Response Disease free margins histologically proven of resected surgical speciment Primary endpoint :Recurrence free survival NCT

50 Conclusion: Renal cell cancer incidence is rising. Renal cell cancer incidence is rising. Currently no proven benefit for adjuvant therapies. Currently no proven benefit for adjuvant therapies. However, good evidence for multi-targeted tyrosine kinase inhibitors in the metastatic setting. However, good evidence for multi-targeted tyrosine kinase inhibitors in the metastatic setting. Further research into these drugs neoadjuvantly. Further research into these drugs neoadjuvantly.


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