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SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE IN THE ELDERLY Rome, October 19, 2012 HAEMATOLOGICAL TOXICITY Madaio Raffaele Angelo Mediterranean School of Oncology uuu.

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TOSSICITA EMATOLOGICA DA CHEMIOTERAPIA Prof. Giovanni Brandi Istituto di Ematologia e Oncologia Medica L. e A. Seragnoli Bologna.

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1 SUPPORTIVE AND PALLIATIVE CARE IN THE ELDERLY Rome, October 19, 2012 HAEMATOLOGICAL TOXICITY Madaio Raffaele Angelo Mediterranean School of Oncology uuu

2 Chi è lanziano?

3 Eosinofili Basofili Il midollo osseo è costituto da: -midollo ROSSO parenchima nobile dove avviene la emopoiesi (granulopoiesi, eritropoiesi e piastrinopoiesi ed in parte la linfopoiesi) - midollo GIALLO tessuto adiposo I rapporti tra adipociti ed elementi della mielopoiesi variano con letà: i primi tendono progressivamente ad aumentare, i secondi a diminuire (10% ogni decennio) Riserva funzionale Ogni volta in cui sia necessario un maggior numero di cellule emopoietiche mature, il mid. rosso si espande occupando il mid. giallo; ciò può avvenire sino ad un massimo di 5-8 volte la produzione normale Linfociti Monociti Neutrofili

4 Lemopoiesi: è un complicato sistema dove interagiscono -Cellule emopoietiche -Microambiente midollare fibrobasti, macrofagi, cellule endoteliali, cellule avventiziali, fibre nervose, cellule mesenchimali matrice extracellulare, collagene, glicoproteine di adesione, proteoglicani -Citochine fattori di crescita, interleuchine

5 Microambiente midollare N on ha funzione soltanto di supporto permissivo, ma anche di regolazione. E linterazione tra le cellule emopoietiche, tra cellule emopoietiche e matrice midollare, tra cellule emopoietiche e citochine che permette un corretto svolgimento dellemopoiesi Cè una distribuzione spaziale non-random delle cellule staminali e della loro progenie nei rapporti con la struttura vascolare Nicchie emopoietiche: due entità anatomo-funzionali responsabili del mantenimento e proliferazione delle cellule staminali emopoietiche : 1.la nicchia endosteale ( osteoblasti, osteoclasti e cellule mesenchimali) ed è localizzata a livello dell endosteo : assicura la quiescenza cinetica e l auto mantenimento delle cellule staminali 2.la nicchia vascolare, ( cellule sinusoidali endoteliali e periciti): regola i meccanismi di maturazione e mobilizzazione in circolo delle cellule staminali emopoietiche Le cellule staminali hanno la capacità di migrare da una nicchia a l altra Molecole di regolazione delle due nicchie Moore KA Science, 2006

6 Citochine: - Possono avere una funzione di stimolazione che di inibizione dellemopoiesi - Sono classificate a seconda del livello differenziativo e del potenziale proliferativo delle loro cellule bersaglio in: fattori specifici per una linea maturativa stimolano cellule già commissionate fattori linea- non specifici agiscono su progenitori emopoietici fattori che inducono in ciclo cellulare progenitori più primitivi - Le diverse fasi dellemopoiesi sono indotte dalla contemporanea presenza di diverse citochine

7 Controverso: 1)se il numero delle cellule staminali aumenta o diminuisce 2)se lattività delle cellule staminali diminuisce 3)il trapianto di midollo osseo umano nel topo mostra cloni con funzionalità molto eterogenea, non si sa se questo rispecchi ciò che accade nel midollo umano!!! Diversi autori concordano nel dire che: a) DIMINUISCE la produzione della linea LINFOIDE, b) AUMENTA la produzione della linea MIELOIDE ( aumento anche delle possibili alterazioni genetiche ed epigenetiche e quindi dellincidenza di sindromi mielodisplastiche) c) ….. e soprattutto diminuisce la capacità di rispondere agli stress ematopoietici che sono in grado di mettere in luce i difetti dellemopoiesi associati alletà. Ciò è dimostrato dal fatto della incremento della prevalenza dellanemia nellanziano nonché delle sindromi mielodisplastiche Beerman I. Currant Opinion in Immunology, 2010 Geiger H. Trends in immunology, 2009 Rothstein g, J Am Geriatr Soc, 2003 ….e nelluomo con laumentare delletà?

8 CHEMIOTERAPICIAZIONEFASETOSSICITA EMATOLOGICA AGENTI ALCHILANTI (ciclofosfamide, fotemustina, dacarbazina, busulfano, tio-tepa,) CitotossiciAspecifici (Fase G1, S)Sì ANALOGHI DEL PLATINO (cispaltino, carboplatino, oxaliplatino) CitotossiciAspecifici (soprattutto Fase G1) Sì ANTIMETABOLITI (5-fluoruracile, capecitabina, gemcitabina, methotrexate, fludarabina,) CitotossiciSpecifici (Fase S)Sì AGENTI ANTIMICROTUBULI (vincristina, vinblastina, vinorelbina, paclitaxel, docetaxel) CitotossiciSpecifici (Fase M, S, G1, G0 e anti-angiogenesi) Sì ANTIBIOTICI ANTITUMORALI (doxorubicina,epirubicina,mitoxantrone, bleomicina, mitomicina C) CitotossiciAspecifici (soprattutto Fase S precoce; azioni multiple sul DNA; blocco produzione RNA) Sì INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI I (irinotecan, topotecan) CitotossiciSpecifici (Fase S, G2)Si INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI II (etoposide) CitotossiciSpecifici (Fase S, G2)Sì

9 Tossicità ematologica (G3-4) di alcuni schemi di chemioterapia AnemiaNeutropenia Trombocitopenia FEC 1001%25%n.d. TAC4%66%2% PEBn.d.59% (G4)14% CMF classicon.d.78%4% GemOx (pancreas)6%20%14% FOLFOX-4 (adiuvante)1%41%2% FOLFOXIRI3%50%2% EOX9%28%5% DCF18%82%8% M-VAC18%82%21% Carboplatino e paclitaxel6%37%13% Cisplatino e vinorelbina (ad.)14%85%3% Topotecan42%89%58%

10 Ciclo 1 (n = 257) Ciclo 2 (n = 252) Ciclo 3 (n = 249) Ciclo 4 (n = 245) Ciclo 5 (n = 235) Ciclo 6 (n = 227) Evento neutropenico Ospedalizzazione Ritardo Riduzione di dose Pazienti (%) Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schema CMF In totale il 29% dei 422 pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 23% ha subito un ritardo della somministrazione, l8% una riduzione della dose, il 5% una ospedalizzazione Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,

11 Incidenza degli eventi neutropenici per ciclo: schemi CT contenenti antracicline In totale il 28% dei pazienti è andato incontro ad un evento neutropenico; il 21% ha subito un ritardo della somministrazione, il 5.5% una riduzione della dose, l8.5% una ospedalizzazione Leonard RCF, et al on behalf of the UK Breast Cancer Neutropenia Audit Group. Br J Cancer 2003,

12 FARMACOMECCANISMO DAZIONENEOPLASIATOSSICITA EMATOLOGICA (G 3-4) A N P CETUXIMAB Ac monoclonale anti- EGFR Ca. colon retto Ca. squamoso testa-collo 2.6 <1 0.9 ERLOTINIB Inibitore anti- EGFRCa. polmone non a piccole cellule Ca. pancreas <1 < 1 <1 TRANSTUZUMAB Ac monoclonale anti- HER2 Ca. mammella Ca. gastrico <1 < 1 <1 IMATINIB Inibitore BCR-ABL, c-KIT, PDGFR GIST Dermatofibrosarcoma protuberans LMC Ph+, LAL Ph+, Sd. mielodisplastiche /51* 14/62* 7/58* NILOTINIB Inibitore BCR-ABL, c-KIT, PDGFR GIST LMC Ph+ <1 <1 < TRABECTEDINA Inibitore della trascrizione (NF-Y) Sarcomi dei tessuti molli (Liposarcoma mixoide, Leiomiosarcoma) * PERCENTUALE Più ALTA IN FASE BLASTICA O ACCELERATA

13 FARMACOMECCANISMO DAZIONENEOPLASIATOSSICITA EMATOLOGICA (G 3-4) A N P TEMSIROLIMUS Inibitore selettivo di m-TORCa. renale Linfoma mantellare EVEROLIMUS Inibitore selettivo di m-TORCa. renale12 <1 1 BEVACIZUMAB Inibitore di VEGFCa. colon rettale Ca. mammella Ca. polmone non a piccole cell Ca. renale SUNITINIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, CSF-1R, RET) GIST Ca. renale SORAFENIB Inibitore di multiple tirosinchinasi (c-KIT, VEGFR, PDGFR, FLT3, KIT, RET) e serin/treonin chinasi (Raf1, B- Raf) Epatocarcinoma Ca. renale 3 <1 <1 BORTEZOMIB Inibisce il proteosomaMieloma multiplo <1 <

14 Neutropenia indotta da chemioterapia (numero di neutrofili/mm 3 ) La neutropenia raramente dà una neutropenia febbrile Il rischio per il paziente dipende dal GRADO, ma soprattutto dalla DURATA della neutropenia febbrile GRADOGRAVITASCALA NATIONAL CANCER INSTITUTE SCALA WHO 0Nessuna>2000>1500 1Lieve Moderata Severa Rischio per la vita< 500

15 Neutropenia indotta da chemioterapia La chemioterapia sopprime il sistema ematopoietico alterando i meccanismi di difesa dellospite: Evento comune nei pz trattati con chemioterapia % dei pz con neoplasie solide % dei pz con neoplasie ematologiche La DURATA ed il GRADO della neutropenia: condizionano il rischio infettivo nei confronti di batteri e miceti possono ritardare o richiedere la riduzione dei chemioterapici e quindi influenzare la prognosi E la più importante tossicità dose-limitante Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009

16 Neutropenia chemio-indotta ed episodi infettivi Gli episodi infettivi gravi sono in rapporto alla durata e al grado di neutropenia

17 Fattori di rischio per neutropenia febbrile TRATTAMENTO-CORRELATI Pregresso episodio di neutropenia severa con simili chemioterapie Tipo di chemioterapia Relative dose intensity (rdi) pianificata >80% Persistente neutropenia (<1000/mmc) o linfocitopenia Pregressi trattamenti chemioterapici Concomitante e pregressa radioterapia sul midollo osseo Mucositi Diarrea (da irinotecan, da busulfano) PAZIENTE-CORRELATO Età >65 anni Basso Performance status (ECOG>2) Scarso livello nutrizionale Ferite aperte Infezioni tessutali attive Comorbidità (malattie cardiovascolari, BPCO, malattie epatiche, diabete, anemia) PATOLOGIA- CORRELATO Invasione midollare Malattia avanzata

18 Fever in Neutropenic Patients Etiology in Cancer Clinically documented 21% Unknown origin 35% Microbiologically documented 39% Non- infective origin 5% % Picazo JJ. Int J Hematol 1998

19 Neutropenia Febbrile in Oncologia Il segno di infezione più frequente nel paziente neutropenico è la comparsa di febbre Si definisce NEUTROPENIA FEBBRILE (NF) la concomitanza di neutropenia G4 (N 38.5°C per una durata superiore ad unora E ancora oggi considerata una emergenza medica associata ad importante morbilità (38%), mortalità (11%), ed a costi elevati (circa $ 8.376/caso) Reduction in febrile neutropenia is an important clinical outcome that justifies the use of CSFs Smith JCO 2006,Linee guida ASCO Linee guida ASCO 2006/ AIOM 2009

20 Fattori di crescita mieloidi GM-CSF (granulocyte-macrophage colony- stimulating factor) G-CSF (granulocyte colony- stimulating factor): - 3 forme: Filgrastim (non glicosilato): Granulokine, Neupogen Lenograstim (glicosilato): Granocyte, Myelostim, Refludan Pegfilgrastim (filgrastim pegilato): Neulasta, Neupopeg

21 FILGRASTIM,LENOGRASTIM - 5 mcg/kg/die (o 300 mg/die) - som: sc o ev - quando: som da 24 a 72 ore dalla fine della chemioterapia fino al raggiungimento di 1000 neutrofili/ ml dopo nadir - emivita plasmatica 3-4 ore - clearence renale: riduzione del 50% del dosaggio in pz in dialisi o con grave insuff. renale - costo per fiala: circa 130 euro PEGFILGRASTIM - 6 mg (una singola somministrazione) - som: sc - quando: som ore dalla fine della chemioterapia - emivita plasmatica 33 ore -ha un mecc di autoregolazione in proporzione alla conta dei neutrofili - clearence renale ridotta, prevale la clearence sierica che è direttamente proporzionale al numero dei neutrofili - costo per fiala: circa 1480 euro

22 G-CSF effetti collaterali Il G-CSF è solitamente ben tollerato e la tollerabilità delle varie formulazioni è sovrapponibile Effetto collaterale più frequente: Dolore osseo dovuto ad un aumento della massa midollare (15-39%) Altri possibili effetti collaterali sono: Riacutizzazione di condizioni infiammatorie, rash cutaneo, sindrome di Sweet Modesta riduzione del numero di piastrine, aumento dei livelli sierici di LDH, dellacido urico e della fosfatasi alcalina Il G-CSF deve essere putativamente evitato nei pz sottoposti a terapia combinata radio- chemioterapia per lelevato rischio di piastrinopenia Linee guida AIOM 2009

23 G-CSF può essere utilizzato PROFILASSI PRIMARIA della Neutropenia PROFILASSI SECONDARIA della Neutropenia TERAPIA della Neutropenia Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia in un paziente che ha già avuto un episodio di FN in precedente ciclo chemioterapico Somministrazione di G-CSF dopo chemioterapia, ma prima della comparsa della neutropenia

24 PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Valutazione del treatment risk Rischio complessivo Valutazione del patient risk Valutazione del treatment intent Valutazione del tipo di Chemioterapia Rischio di NF >20% 10-20% <10% -Fattori correlati al tumore (tipo del T, infiltrazione midollare, M+..) -Fattori correlati al trattamento (precedente CT o RT..) -Fattori correlati al paziente -Curativa -Palliativa -Impatto sulla OS/QdV

25 Predittività individuale di Rischio di neutropenia febbrile Il rischio di neutropenia febbrile è variabile in base a numerosi parametri Due terzi dei casi si osservano dopo il primo ciclo di chemioterapia Uno studio su 3760 pazienti con varie neoplasie maligne (in gran parte carcinomi mammari) ha dimostrato che fattori indipendenti di rischio sono: –Precedenti cicli di chemioterapia (P<0,001); –Fosfatasi alcalina elevata (P=0.002); –Bilirubina > 1 mg/dl (P=0,007); –GFR < 60 ml/min (P<0,001); –WBC < 5000/µl (P<0,001); –Intensità di dose 85% (P<0,001) –Uso concomitante di farmaci immunosoppressori (P=0,011) –Chemioterapia comprendente antracicline, composti del platino, taxani, ciclofosfamide, ifosfamide, inibitori della topoisomerasi (I o II), gemcitabina, vinorelbina. Letà di per sé non è significativa in analisi multivariata (P=0,089) Limpiego profilattico di G-CSF si conferma protettivo (RR 0,12; P<0,001) Lyman GH et al Cancer 2010

26 G-CSF vs NO G-CSFRR Rischio e riduzione Rischio Relativo p Mortalità legata alle infezioni0.551,5 vs 2.8 = <45%p: Mortalità precoce0.603,4 vs 5,7 = <40%p: Rischio di NF0.5446%p: <0.001 Relative dose-intensitya favore di G-CSFp: <0.001 Dolori muscolo-scheletrici10.4% vs 19.6% a sfavore di G-CSF p: <0.001 DFS e OSDati insufficienti 17 studi Randomizzati e controllati; pz valutati Kuderer et al, JCO 2007 Filgastrim, Lenogastrim, Pegfilgastrim Significatività solo per filgastrim Significatività filgastrim e pegfilgastrim Pegfilgastrim max efficacia (RR= 0.08)

27 PROFILASSI PRIMARIA CON G-CSF Linee Guida NCCN 2009/ EORTC 2006/ ASCO 2006/AIOM 2009 CATEGORIE DI RISCHIOUSO DI G-CSF 1. CT con rischio di NF attesa 2. CT con rischio di NF attesa 3. CT con rischio di NF attesa Sempre Considerare luso di G-CSF (Sì se presenza di altri fattori di rischio) Mai (eccetto presenza di alto rischio di gravi complicanza a causa della NF) 20% 10-20% 10%

28 2009

29 In quali pazienti? In pazienti che hanno presentato un episodio di NF complicata nella precedente CT e per i quali una riduzione della dose di chemioterapia può compromettere la sopravvivenza libera da malattia e/o la sopravvivenza globale Deve essere stato provato un vantaggio clinico del regime CT pianificato (DFS, OS) altrimenti la prima opzione è la riduzione di dose o il cambio di trattamento!!!!!!!!!!!!! PROFILASSI SECONDARIA CON G-CSF Linee guida ASCO 2006/AIOM 2009

30 In quali pazienti? Tempo di recupero dei neutrofili da 4 a 2 giorni ma non beneficio clinico ed economico in termini di: - numero e giorni di ospedalizzazione - numero di infezioni - impiego di antibiotici Hartmann LC; NEJM 1997, 336; Pts con Neutropenia afebbrile in atto G-CSF: uso terapeutico

31 J. de Naurois Annals of Oncology, 2010, Linee guida NCCN,2009 Il MASCC score è un indice prognostico: MORTALITA 21 MORTALITA > 36% se MASCC < 15 Concerning : lo MASCC non considera importante la durata della neutropenia durante un episodio febbrile, nellinfluenzare il decorso clinico di un paziente

32 PAZIENTE CON NEUTROPENIA FEBBRILE Ad ALTO rischio di complicazioni Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro e.v. A BASSO rischio di complicazioni Terapia antibiotica empirica per os ( chinolonici se non usato in profilassi) - Considerare la rimozione del CVC qualora presente - Condizioni cliniche paziente e comorbidità - Possibili sedi di infezione (polmoni, vie urinaria, sepsi..) Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è emodicamente stabile continuare trattamento in atto; Se febbre persiste dopo 48 ore e il paziente è peggiorato cambiare antibiotico; Se febbre persiste > 4-6 giorni iniziare terapia antifungina Calcolare MASCC scoring index J. de Naurois Annals of Oncology,2010 Linee guida NCCN 2009

33 USO TERAPEUTICO DEL G-CSF Linee Guida ASCO 2006/AIOM La somministrazione di CSF nei pazienti neutropenici apiretici NON è raccomandata perché non vi è evidenza di alcun beneficio clinico 2. Neutropenia febbrile - Luso di fattori di crescita associato alle terapia antibiotica NON è raccomandato di routine nei pazienti con neutropenia febbrile -Luso di CSF può essere considerato in pazienti con fattori di rischio correlati ad un maggior tasso di mortalità in caso di neutropenia febbrile: 1) Neutropenia attesa prolungata (>10 gg) e con neutrofili < 100/mm 3 2) Malattia neoplastica non controllata 3) Età > 65 anni 4) Sindrome settica 5) Polmonite 6) Necessità di ospedalizzazione 1.Nutropenia afebbrile

34 2010: Patient assessment algorithm to decide primary prophylactic G-CSF usage. FN risk 10-20% FN risk <10% FN risk 20% Overall FN risk 20% STEP 1 Assess frequency of FN associated with planned chemotherapy regimen STEP 3 Define the patient's overall FN risk for planned chemotherapy regimen REASSESS AT EACH CYCLE Step 2 Assess factors that increase the frequency/risk of FN High riskAge >65 years Increased risk (level I and II\ evidence) Advanced disease History of prior FN No antibiotic prophylaxis, no G-CSF use Other factors: (level III and IV evidence) Poor performance and/or nutritional status Female gender Haemoglobin <12g/dL Liver, renal or cardiovascular disease Prophylactic G-CFS recommendedG-CSF prophylaxis not indicated Overall FN risk < 20% 2010 addition

35 Classificazione dellanemia (Hb g/dL) < 6.5< < < EORTC < 6.5< < < WHO 43210Grado Lieve Moderata Grave Groopman J, Itri L. J Natl Cancer Inst. 1999;91:1616–1634. NCI < 6.5 < < < LN-10 U D 12-16

36 Lemopoiesi in un soggetto giovane è uguale a quella in un soggetto anziano? Con letà ci sono modifiche significative nelle condizioni cliniche dovute a cambiamenti del sistema emopoietico: la capacità adattativa del sistema emopoietico la capacità rigenerativa del midollo osseo leritropoiesi la progenie linfocitaria lincidenza di anemia lincidenza di patologie autoimmuni lincidenza di malattie ematologiche della linea mieloide Beerman I. Current Opinion in Immunology, 2010 Geiger H. Trends in immunology, 2009

37 Anemia neoplastica: eziologia da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif. Va sempre tenuto conto del quadro completo EMORRAGIE < PRODUZIONE GR > DISTRUZIONE GR INVASIONE MIDOLLARE CARENZE NUTRIZIONALI MALATTIA MIELOTOSSICITA' TRATTAMENTO

38 Anemia neoplastica: incidenza per sede Bernardo G. et al., Rec.Progr.Med. 2001;92: , modif mammella melanoma rene vescica retto ovaio polmone colon stomaco ossotess.molli pancreas (193 centri, 1763 paz.) Dal 30 al 70%

39 Anemia ed efficacia terapeutica La ridotta ossigenazione del tumore legata all anemia: riduce l efficacia della terapia radiante e della chemioterapia. – Lipossia del tessuto neoplastico può influenzare negativamente lattività proliferativa del tumore e la percentuale di cellule in ciclo, e di conseguenza ridurre lefficacia di alcuni farmaci citotossici – Lipossia diminuisce lefficacia della radioterapia in quanto previene la stabilizzazione dei radicali liberi (che causano danno al DNA), con conseguente riduzione dellapoptosi delle cellule tumorali L ipossia tumorale può esaltare la neo-angiogenesi, che accresce la capacità invasiva e diffusiva della neoplasia L ipossia aumenta l instabilità genetica delle cellule tumorali e favorisce la selezione di cloni biologicamente più aggressivi.

40 Anemia post-C: schemi con >20% G3-4 NSCLCSCLCCA MAMMARIOCA OVAIO PE CDDP+GEM CDDP+TAX CBDCA+TAX CE CBDCA+VP VIP HD-PTX CBDCA+PTX IFO PC Groopman J. Et al., JNCI 1999, , modif.

41 Le opzioni terapeutiche TrasfusioneEPO ProEsperienza ampia Risposta rapida Buona tolleranza Norm. emivita GR Analogia HuEPO ControRischio infettivo Effetto breve Costi Euro 500/UIEuro 270/sett. da Pecorelli S., Tumori, 2001;87(5):A1-A13, modif.

42 Trattamento dei pazienti anemici Survey europea su oltre pazienti oncologici 18% ERITROPOIETINA 60% NESSUN TRATTAMENTO 7% SOLO FERRO 15% TRASFUSIONE Hb media ad inizio trattamento : 8.6 g/dL Hb media ad inizio trattamento: 11.1 g/dL Hb media ad inizio trattamento : 9.9 g/dL Mediamente il 67% dei pazienti oncologici sviluppa anemia Ludwig, Eur J Cancer 2004

43 Considerazioni sulle trasfusioni RBC Rischi – Infezioni – Sovraccarico di volume e di ferro – Reazioni acute e ritardate – Alloimmunizzazione – Immunosoppressione Fluttuazione livelli di Hb Limitata disponibilit à delle riserve di sangue Necessarie per l emergenza (anemia acuta) 3. Gardin & Fenaux Rev Clin Exp Hematol 2004;8:E3 4. NCCN Guidelines for MDS. Source: 1. Lawrence. Clin Lab Sci 2004;17:178– Balducci, Cancer 2006;106:2087–2094

44 ESA ( erythopoiesis stimulating agents) Epoetina alfa: UI 3 volte/sett. o UI 1 volta/sett s.c. -Emivita: 20 h Epoetina beta: UI 3 volte/sett. o UI 1 volta/sett s.c. -Emivita: 28 h Darbepoetina alfa: μg/sett. o 200 μg/ogni 2 sett. o 500 μg/ogni 3 sett s.c. -Emivita: h Molecole Obbiettivi AUMENTO DELLHb 2 g/dL NEL CORSO DEL TRATTAMENTO RIDUZIONE DEL 50% DELLE TRASFUSIONI DI RBC NORMALIZZAZIONE DELLEMOGLOBINA MIGLIORAMENTO DELLA QoL Gordon MS. Oncologist 2002; 7 (4):

45 Change in Mean Hb Levels Littlewood (2001); Littlewood (2000) Week Hb level (g/dL) mean ± 2 SEM Epoetin alfa Full study cohort* Hematologic subgroup Placebo Full study cohort* Hematologic subgroup p<0.001 for epoetin alfa vs placebo (full study population); statistics not done on subpopulations * 275 pts con breast cancer o ematologici sottoposti a CHT priva di platino Epoetin alfa in anemic patients with hematologic malignancies resulted in: –Decreased transfusion requirements –Increased Hb levels –Improved QOL, as measured by FACT-An and CLAS Efficacy results for hematologic malignancy subgroup Similar to statistically significant (p<0.01) findings for the overall study population

46 EPO ottiene un aumento duraturo di Hb rispetto a trasfusione Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9 Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693– Hb (g/dl) Giorni di trattamento Epo Trasfusione trasfusione

47 ESA: Scopo del trattamento 1.Prevenire, Ridurre o Eliminare le trasfusioni Pz trasfusi: 40% G. Placebo 25% G. EPO p < 0,005 Unità Trasfuse: 256 G. Placebo 127 G. EPO p < 0,0001 Witzig, 2005 Studio di fase III, Randomizzato in doppio cieco, su 344 pz in chemioterapia e trattati con Eritropoietina α UI/sett

48 2.Risposta Emoglobinica Incremento di > = di 1 g/dL dopo 4 settimane di trattamento con epoetina alfa o dopo 6 settimane con darbepoetina Incremento dei valori di HB a partire dalla 4° sett. fino al termine dello studio (16 sett) in paz trattati con EPO p < 0,001 Witzig, 2005 ESA: Scopo del trattamento

49 3. Miglioramento della qualità di vita Dati confermati dalla metanalisi di Jones nel 2004 su 23 studi randomizzati e dalla Cochrane Review di Milton nel 2008 Correlazione diretta fra Hb e punteggio LASA P < 0,01 Crowford, 2002 ESA: Scopo del trattamento Studio su 4382 pazienti oncologici anemici per valutare la relazione esistente fra variazioni di HB e di QoL, misurata tramite Linear Analog Scale Assessment (LASA) Plateau

50 Transfusioni in ESA CIA studies* (n=2286) *Retrospective chart review of ESA studies Valori Hb e rischio trasfusionale (n=2185) Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) Meeting May 10, Source: Crawford.ppt#272,5,Slide 5 Mantenere il target vicino a 12 g/dl riduce il rischio trasfusionale

51 SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents) Dal 2001 è partito un filone di studi volti ad analizzare il possibile beneficio di ESA in termini di sopravvivenza Hb > = 12 g/dL Pz neoplastici non in trattamento chemioterapico 8 studi clinici controllati rilevavano un peggioramento della sopravvivenza per pazienti trattati con eritropoietina In vitro: EPOR espressi anche su cellule neoplastiche come ca, mammario, gastrointestinale, ginecologici e del tratto testa-collo (+snc + sistema immune) Acs et al. 25% di aumento del tasso di proliferazione di cellule di ca. mammario dopo somministrazione di EPO Dati non confermati su modelli animali.

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53 SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents) Raccomandazioni riportate in scheda tecnica Iniziare il trattamento per valori di HB < = 10 g/dL Sottoporre il paziente sintomatico alla valutazione del medico Non oltrepassare valori di HB di 12g/dL Evitare livelli di HB continuativi oltre i 12 g/dL Assicurarsi che venga utilizzata la dose di eritropoietina più bassa possibile per garantire un adeguato controllo dellanemia e dei suoi sintomi Controllare i valori di HB per evitare valori sopra il target Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005

54 SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents) Nel 2003 lo studio retrospettivo di Wun ha dimostrato che lutilizzo di ESA in pazienti oncologici anemici aumentava il rischio di TEV di 15 volte Metanalisi – Bohlius, 2006 RR 1,67 Metanalisi – Bennet, 2008 (38 studi clinici) RR 1,57 MECCANISMO PATOGENETICO: Gawaz at al. ha dimostrato che le piastrine di pz trattati con EPO esprimono maggiori quantità di glicoproteina IIb-IIIa sulla membrana ed abbiano maggiore aggregabilità in vitro

55 SICUREZZA DI ESA (erythopoiesis stimulating agents) Dati pubblicati da Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) ha messo in correlazione il livello di HB riportato negli studi analizzati con il RR di eventi tromboembolici: HB<12 RR n.n 12 =

56 ANEMIA DOVUTA A CHEMIOTERAPIA Linee guida AIOM 2009/ESMO 2010/ASCO Lutilizzo dellEPO è consigliato per pz con anemia (Hb < 10 g/dl) indotta da chemioterapia 2. Da valutare in base condizioni cliniche se iniziare trattamento in pz con Hb < 11 g/dl 3. Modifiche di dosaggio se dopo 6-8 settimane di trattamento non cè un aumento di almeno 1 g/dl di Hb 4. Prima di iniziare tp e se non cè risposta al trattamento valutare lassetto marziale, semmai associare tp marziale 5. Non è indicata se il pz con neoplasia non sta facendo chemioterapia 6. Non è indicata se il pz sta facendo chemioterapico ad intento curativo 7. Riduce la necessità di trasfusioni 8. Aumenta il rischio di eventi tromboembolici 9. Possibile lieve aumento di mortalità complessiva

57 CONFRONTO FRA LINEE GUIDA ASCO/ASH Riduzione dose ESA quando Hb aumenti di un 1g/dL in 2 settimane o quando superi gli 11 g/dL Non si raccomanda limpiego di ESA in pz con anemia non indotta da chemioterapici Valutazione dellassetto marziale (TIBC, TSAT, ferritina) In pazienti in trattamento chemioterapico con Hb<12 g/dL la decisione di utilizzare immediatamente ESA oppure aspettare che i livelli di Hb scendano intorno a 10 g/dL va presa in base alle circostanze cliniche. NCCN Inizio del trattamento con ESA anche con valori di Hb < 11 g/dL Terapia marziale endovenosa in concomitanza a trattamento con ESA AIOM ESA nel paziente sintomatico con Hb fra g/dL ESA nellanemia asintomatica in presenza di fattori di rischio clinici ESA non è indicato nei pazienti che ricevono trattamenti ad intento guaritivo

58 TERAPIA MARZIALE ESA Stimolo eritropoietico Aumento del ferro necessario al midollo Manifestazione o aggravamento di Carenza Funzionale di Ferro Ferro CorporeoLaboratorioTerapia Carenza AssolutaTSAT< 10% + Ferritina Bassa Ferro e.v Carenza FunzionaleTSAT 10-20% + Ferritina nrl o ESA + Ferro e.v NormaleTSAT >20% + Ferritina nrl o ESA + Ferro e.v SovraccaricoTSAT >45% + Ferritina>1000 μg/LESA

59 Piastrinopenia indotta da chemioterapia (numero di piastrine/mm 3 ) GRADOGRAVITAPiastrine/mm3 0Nessuna> Lieve Moderata Grave Rischio per la vita< La piastrinopenia si può manifestare clinicamente con petecchie, porpora, ecchimosi, epistassi, gengivorragie, ma anche ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie. Sd. emorragiche la cui gravità generalmente, è proporzionale alla riduzione del numero di piastrine. Laferesi piastrinica è lunico presidio terapeutico che abbiamo per la piastrinopenia indotta da chemioterapia Schiffer C A. JCO 2001 Linee guida AIOM 2009

60 Correlazione tra n° piastrine e sindrome emorragica Lacey JV and Penner JA Sem Thromb Hemost 1977 gravità

61 Slichter S. Transfus Med Rev, 2004 Schiffer C A. JCO 2001/ linee guida ASCO 2001 Quando trasfondere le PLT? La comunità scientifica si è orientata storicamente sul valore soglia di plt/mm3. Dallesame di questi 5 studi il valore soglia di /mm3 raggiunge un livello di evidenza 4B)

62 RISCHIO EMORRAGICO FATTORI CONDIZIONANTI Età del paziente Tipo di patologia responsabile della piastrinopenia Entità della piastrinopenia Durata della piastrinopenia Presenza di locus minoris resistentiae (es tumore) Febbre Associazione di coagulopatia Uso di farmaci che interferiscono con la funzione piastrinica

63 Trasfusione piastrinica In pz neoplastici sottoposti a chemioterapia, c è un beneficio clinico nella profilassi con trasfusione di piastrine quando PLT< /mm3 La trasfusione profilattica deve essere considerata per valori < /mm3, in presenza di fattori che possono predisporre al sanguinamento (es. biologia del tumore, aree necrotiche nella massa tumorale, uso di FANS… ) PLT< /mm3 trasfusione profilattica di piastrine La sopravvivenza delle plt trasfuse è di circa 5 gg purchè non siano presenti fattori che provocano un rapido consumo di plt (febbre, infezioni, CID…) Effetti collaterali: febbre, reazioni allergiche, trasmissione di infezioni batteriche e virali, alloimmunizzazione, insufficienza polmonare acuta, sovraccarico circolatorio

64 il futuro? Mimetici della TPO ROMIPLOSTIM Nplate In Italia trova attualmente indicazione per: 1)pz con porpora trombocitopenica immunitaria idiopatica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti; 2)come seconda linea in pz con PTI non splenectomizzati per controindicazioni allintervinto chirugico; som s.c., 1volta/sett mecc.daz: è una proteina che stimola la produzione di piastrine legando i recettori per la trombopoietina e attivando la via trascrizionale promuove la produzione delle piastrine Effetto collaterale più frequente: cefalea, vertigini, epistassi ELTROMBOPAG Non ancora in commercio Som per os, 1 volta/die Mecc daz: agonista del recettore per la trombopoietina non proteico stimola la megacariocitopoiesi Primi studi sulluomo fatti in pz con piastrinopienia da epatopatia cronica e pz con PTI Effetti collaterali: cefalea, fibrosi midollare, cataratta, complicanze tromboemboliche Kuter DJ. Lancet 2008, Cheng G. Lancet 2010

65 GRAZIE PER LATTENZIONE Madaio Raffaele Angelo uuu


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