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CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SANDRO BARNI Mediterranean School of Oncology.

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Presentazione sul tema: "CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SANDRO BARNI Mediterranean School of Oncology."— Transcript della presentazione:

1 CHEMIOTERAPIA NEOADIUVANTE SANDRO BARNI Mediterranean School of Oncology

2 La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nella pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili. La chemioterapia primaria fu usata, inizialmente, nella pazienti con tumori mammari localmente avanzati ed inoperabili. Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi. Alla fine degli anni 80 dimostrò di aumentare la percentuale di chirurgia conservativa nelle pazienti con tumori operabili ma voluminosi. Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, si sta guadagnando una posizione anche nella malattia più limitata. Da allora, con la disponibilità di farmaci più efficaci, si sta guadagnando una posizione anche nella malattia più limitata. La Storia

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4 SPECIAL ARTICLE International Expert Panel on the Use of Primary (Preoperative) Systemic Treatment of Operable Breast Cancer: Review and Recommendations By Manfred Kaufmann, Gunter von Minckwitz, Roy Smith, Vicente Valero, Luca Gianni, Wolfgang Eiermann, Anthony Howell, Serban Dan Costa, Philippe Beuzeboc, Michael Untch, Jens-Uwe Blohmer, Hans-Peter Sinn, Rolf Sittek, Rainer Souchon, Augustinos H. Tulusan, Tanja Volm, and Hans-Jorg Senn Journal of Clinical Oncology, Vol 21, No 13, 2003: pp

5 PST represents the use of medical therapy as the first modality of treatment for a primary malignant tumor. PST represents the use of medical therapy as the first modality of treatment for a primary malignant tumor. This strategy also has been referred to as This strategy also has been referred to as - preoperative therapy - preoperative therapy - induction therapy - induction therapy - neoadjuvant therapy - neoadjuvant therapy The term PST has been proposed as appropriate. The term PST has been proposed as appropriate. RECOMMENDED TERMINOLOGY

6 Prima generazione di Studi randomizzati ( ) ~5293Powles ~5271Semiglazov ~5698Van der Hage 5423Jakesz 9390Scholl 91,523Fisher 10272Mauriac Median FU (yr)# patients1st Author

7 Operable Breast Cancer Stratification Age Age Clinical Tumor Size Clinical Tumor Size Clinical Nodal Status Clinical Nodal Status Operation + TAM if >50 yrs. AC x 4 + TAM if >50 yrs. AC x 4 Operation NSABP B-18

8 36% 20% 43% cCR (249 pts) cPR (296 pts) cSD + cPD (140 pts) 23% 4% 9% pInv (160 pts) pNon-Inv (26 pts) pCR (63 pts) NSABP B-18: Clinical and Pathologic Breast Tumor Response

9 2468 Year Preop Postop Pts. Pts. Events Events P = 0.5 Wolmark N: CDC, 2000 P = Preop Postop Events Events Pts. Pts. NSABP B-18 Disease-Free and Overall Survival

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11 Correlazione altamente significativa tra risposta tumorale e stato linfonodale E indicata chemioterapia adiuvante per le paz. N+ ? Downstaging linfonodi ascellari

12 pCR Un Marker di Outcome?

13 NSABP B18, Fisher JCO 1998 Data confirmed at 8 years, Bethesda, November 2000 La risposta locale si correla alla prognosi? 5 ys OS P <.005

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15 La risposta locale si correla alla prognosi? Bonadonna, JCO 1998 > pCR > DFS

16 Barni el al.Oncology, 67: 40-47, 2004

17 LA PRIMA GENERAZIONE DI STUDI RANDOMIZZATI ( ) E efficace almeno come la CT adiuvante Ottiene downstage del tumore e permette, in una percentuale molto alta, una chirurgia conservativa Ottiene alcune risposte complete Ottiene alcune risposte complete patologiche, che correlano con OS patologiche, che correlano con OS

18 A vs B; B vs C. End-points: disease free & overall survival * since December 2000 in ER+ve and/or PgR+ve only N = 1350 T > 2 cm Stratification : T, ER/PgR, grade SSS TAM x 5 yrs* ± RT TAM x 5 yrs* ± RT TAM x 5 yrs* ± RT A B C DoxorubicinATCMF S surgery ECTO Study Design

19 81% 52% Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2002 First report of the European Cooperative Trial in Operable breast cancer (ECTO): effects of primary systemic therapy on local-regional disease

20 65% 13% 22% pCR+pNon-InvInvasive (single cell-cluster <2 mm) Invasive (>2 mm) Patients (%) Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2003 Risposte complete patologiche AT CMF

21 CategoryOdds ratio p (95%CI) ER status neg vs pos 2.2 ( ) P= Gianni L, ECTO Study Group ASCO 2002 Probabilità di ottenere una pRC Analisi Multivariata

22 ASCO 2002: elevata percentuale di risposte complete patologiche (22%) dopo trattamento neoadiuvante (AT CMF) con maggior probabilità di ottenere una pRC per le pz HR (-); non cè differenza invece per età e T di partenza. Studio ECTO - Conclusioni ASCO 2003: Dati preliminari dimostrano una riduzione del rischio di recidiva dopo trattamento neoadiuvante (AT CMF) e chirurgia conservativa

23 Tutte le Pazienti (158) : CVAP x 4 4 cicli di Docetaxel 4 cicli di CVAP Non Risposta Risposta R a n d o m Prima Fase Seconda Fase Tutte le Pazienti: Chirurgia Valutazione Clinica Terza Fase Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002 Neoadiuvante sequenziale: Aberdeen TAX301

24 Overall response rate: Docetaxel 94% CVAP 66% P<0.001 Clinical Responses Breast conservation surgery: Docetaxel 67% CVAP 48% p<0.01 Type of surgery Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002 Aberdeen TAX301

25 Pathologic Complete Responses Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002 Aberdeen TAX

26 Disease Free Survival Overall Survival Docetaxel aumenta significativamente la DFS e la OS Smith, JCO 2002 Hutcheon, 3rd EBCC 2002 Aberdeen TAX301

27 Patients who respond to primary CVAP chemotherapy and are randomized to further sequential docetaxel vs CVAP achieve: –Higher Clinical ORR (94% vs 66%, p=0.001) –Higher pCR rates (34% vs 18%, p=0.035) –Higher 3 year DFS (90% vs 71%, p=0.03) –Higher 3 year OS (97% vs 84%, p=0.05) –Higher rates of Breast Conserving Surgery (67% vs 48%, p=0.01) Patients unresponsive to primary CVAP chemotherapy receiving further sequential docetaxel achieve: –55% Clinical ORR Aberdeen TAX301 Conclusions Aberdeen TAX301 Conclusions

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42 Con cicli di regimi tradizionali Con cicli di regimi tradizionali Possibilità chirurgia conservativa : 70% Possibilità chirurgia conservativa : 70% pCR 5 % circa pCR 5 % circa Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli Con regimi contenenti nuovi farmaci e 6-8 cicli Possibilità chirurgia conservativa : 80% Possibilità chirurgia conservativa : 80% pCR 15% circa pCR 15% circa Con 6-8 cicli con un regime contenente antracicline seguito da un regime efficace cross non-resistente (TAXANI) Con 6-8 cicli con un regime contenente antracicline seguito da un regime efficace cross non-resistente (TAXANI) Possibilità chirurgia conservativa : 90% Possibilità chirurgia conservativa : 90% pCR 30% circa pCR 30% circa Riassumendo….

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44 Randomised trial in HER2-positive BC: trial design

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49 R TAC Doc 75 mg/m2 A 50 mg/m2 Cyclo 500 mg/m2 d 1 q 22 NX VNB 25 mg/m2 d 1,8 Capec 2000 mg/m2 d 1-14,q pts (276 operable 28 non-operable) Von Minckwitz 2003 In vivo chemosensitivity adapted PCT in patients with primary breast cancer GEPARTRIO STUDY TAC x 2 cCR, cPR Non responder TAC x 4 NX x 4

50 26.3Neutropenia G3/ pCR cCR 2 TAC +4 NX% TAC%6 TAC%TOT% 45.8 Response after 2 cycles can identify pts with a high or minimal change of achieving a pCR and could be used as an in vivo chemosensitivity test Von Minckwitz 2003 In vivo chemosensitivity adapted PCT in patients with primary breast cancer GEPARTRIO STUDY

51 GENE- EXPRESSION PROFILE IN BREAST CANCER Perou et al, Nature 2000

52 J Clin Oncol,2004; 22, ….transcriptional profiling has the potential to identify a gene expression pattern in breast cancer that may lead to clinically useful predictors of pCR to T/FAC neoadjuvant therapy

53 * *Selection of genes differently expressed in pCR and MRD * *Better predictivity profiles selected by supervised clustering analysis * *74 genes selected and prospectivily tested to validate results on 21 pts treated with T/FAC Individualized gene profiling of pCR have 75% of probabiltity to predict the pCR Pusztai, ASCO MRD 43pCR expectedobserved Gene profiling can predict the response to primary

54 Ci sono fattori predittivi di risposta alla CT ? ER-poor tumors Increased pCR (4-6 fold) High tumor/ nuclear grade Increased pCR High proliferation index Increased clinical response

55 Problemi non risolti della chemioterapia primaria - -Il valore della chirurgia e della radioterapia dopo CT - -La sequenza ottimale e la combinazione della CT, chirurgia, RT e CT adiuvante - -Il ruolo delle Targeted therapy con nuovi composti biologici - -Il ruolo e il timing della ormonoterapia

56 Ci sono schemi di trattamento da raccomandare? Sono in corso numerosi studi randomizzati con diversi schemi di CT per valutare il ruolo - - di regimi con taxani - - di regini sequenziali non-cross resistenti - - di regimi dose-dense

57 Ci sono schemi di trattamento da raccomandare? La prima generazione di studi randomizzati ha provato schemi con antracicline e lo schema AC per 4 cicli è probabilmente il piu usato, ma ………

58 Studi di nuova generazione Grandi studi per validare laccuratezza predittiva del profilo di espressione genica E questa è specifica per un certo farmaco o per molte associazioni di farmaci ?

59 Studi di nuova generazione Solo con una accuratezza molto specifica avremo a disposizione un potente strumento per un vero tailor treatment per il singolo paziente.

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