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Le infezioni nel paziente neoplastico Pietro Martino Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Università La Sapienza, Roma Roma 23 Giugno.

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1 Le infezioni nel paziente neoplastico Pietro Martino Dipartimento di Biotecnologie Cellulari ed Ematologia, Università La Sapienza, Roma Roma 23 Giugno 2006

2 2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer Hughes WT et al Clinical Infectious Diseases 2002;34: IDSA GUIDELINES

3 Risk factors for infection in immunocompromised patients Neutropenia Decreased cellular immunity Muco-cutaneous barriers alteration Indwelling central venous catheter and parenteral nutrition Prophylactic antibiotics Therapeutic antibiotics

4 2002 IDSA Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer Huges et al. Clin Infect Dis 2002;34: Recommendations for antimicrobial prophylaxis : There is no consensus to recommend TMP-SMZ or quinolones for routine use of all afebrile neutropenic patients. This lack of consensus is based in great part, on the current concern about emergence of antibiotic resistant bacteria that has resulted from the overuse of antibiotics

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6 Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell Adulto (GIMEMA) Infection Program N Engl J Med 2005 Prophylaxis with levofloxacin in neutropenic high risk patients is effective, well tolerated and cost-effective Reversibility of fluoroquinolones resistance and absence of a negative effect on clinical outcome support the use of fluoroquinolone prophylaxis The decresed rate of infection related complications associated with the use prophylaxis counterbalance the potential threats of emerging resistance. These results indicate that there is a need to reassess the role of fluoroquinolones for this indication

7 Neutropenic patients with fever: recommendations for initial evaluation Physical examinationPhysical examination Complete blood cell countComplete blood cell count Measurement of serum levels of creatinine, urea nitrogen, and transaminasesMeasurement of serum levels of creatinine, urea nitrogen, and transaminases Culture of blood samples (from PV and/or CVC)Culture of blood samples (from PV and/or CVC) Chest X ray only if clinically indicatedChest X ray only if clinically indicated IDSA GUIDELINES

8 Algoritmo della terapia antibiotica empirica nella neutropenia febbrile (1) 2002 IDSA Guidelines

9 Algoritmo della terapia antibiotica empirica nella neutropenia febbrile (2) 2002 IDSA Guidelines Febbre persistente dopo 3-5 giorni di terapia antibiotica empirica:nessun isolamento Rivalutazione clinica Condizioni cliniche stabili Continua la terapia antibiotica iniziale Condizioni cliniche in peggioramento Fattori di rischio per Infezione batterica Cambia terapia antibiotica Febbre persistente dopo 5-7 giorni e risoluzione della neutropenia non imminente Terapia antifungina con o senza cambiamento della terapia antibiotica

10 Antibiotici impiegati nella terapia empirica della febbre in corso di neutropenia IDSA GUIDELINES Molecola Nome commerciale Dosaggio Piperacillina Avocin, Piperital 100 mg/kg/8h Piperacillina-tazobactamTazocin 4,5 g/8h Ceftazidime Spectrum, Glazidim 30 mg/kg/8h Cefotaxime Zariviz, Claforan 30 mg/kg/8h CeftriaxoneRocefin2g/24h CefepimeMaxipime 2 g/12h ImipenemTienam 1 g/6h MeropenemMerrem 1 g/8h Amikacina BBK8, Mikan 20 mg/kg/24h Gentamicina Gentalin, Gentomil 6 mg/kg/24h VancomicinaVancocina 15 mg/kg/12h TeicoplaninaTargosid 6 mg/kg/24h (dopo carico) ?

11 Febrile neutropenia: selection of initial antibiotic regimen Bacterial isolates recovered from other patients at the same hospitalBacterial isolates recovered from other patients at the same hospital –Type –Frequency of occurrence –Antibiotic susceptibility Special circumstances (drug allergy, organ disfunction)Special circumstances (drug allergy, organ disfunction) Inpatient or outpatient managementInpatient or outpatient management Future epidemiology depends on the policy in the use of antimicrobial agents!!!!Future epidemiology depends on the policy in the use of antimicrobial agents!!!! IDSA GUIDELINES

12 Criteri per la scelta della terapia antibiotica nel trattamento della febbre in corso di neutropenia Attuale epidemiologia delle resistenzeAttuale epidemiologia delle resistenze Terapia antimicrobica e futura epidemiologiaTerapia antimicrobica e futura epidemiologia Il microbiologo Il clinico

13 Trend etiologico delle batteriemie negli studi dell IATCG-EORTC Gram-positivi Gram-negativi Anni: %

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15 Flusso delle resistenze negli anni penicillina oxacillina ampicillina cefalosp. 1°gen gentamicina cefalosp. 3°gen ureidopenicilline fluorochinoloni Staf. Pen-resist Staf. Ox-resist Gram neg Ampic -resist Mycobacterium Pneum Pen-resist Enterococchi Van-resist Staf Ox-resist Staf Van-resist Gram neg fluorochin-resist Gram neg produttori ESBL Gram neg MDR Funghi

16 Febrile neutropenia: emerging problems Gram positive –MRSA, GISA ? –VRE ? Gram negative –New increase –ESBL producers –Nems resistant P.aeruginosa –Other non fermenters Fungi –Candida non albicans fluconazole resistant –Aspergillus spp amphotericin B resistant

17 Coagulase negative Staphylococci bacteremias Hematolgy, University La Sapienza - Rome 2000: total bacteremias: 426 coag-neg Staphylococci:174 (41%) coag-neg Staphylococci:174 (41%) MRCNS 122 (70%) MRCNS 122 (70%) 2001: total bacteremias: 511 coag-neg Staphylococci 238 (46%) coag-neg Staphylococci 238 (46%) MRCNS 172 (72%) MRCNS 172 (72%)

18 VRE nei pazienti ematologici Sepsi da Enterococcus spp 2000: 36 (9.5%) 2001: 32 (9.1%) 2002: 41 (10.1%) VRE Micozzi, dati non pubblicati

19 Le infezioni da Gram positivi in ematologia nel 2004: chi pensa alle resistenze? Il microbiologo Il clinico MRSA-MRSCN GISA- GISCN VRE MRSA-MRSCN

20 Le ß-lattamasi

21 ESBL-producing E.coli bacteremias Hematolgy, University La Sapienza - Rome

22 P.aeruginosa MDR Colistina?

23 Bacilli Gram negativi emergenti: opzioni terapeutiche GermiOpzioni Enterobatteriaceae ESBL+ Carbapenem, ertapenem Acinetobacter carba-R Sulbactam, colistina S.maltophilia MDR Moxifloxacina, levofloxacina, minociclina, colistina P.aeruginosa MDR Colistina

24 Le infezioni da Gram negativi in ematologia nel 2004: chi pensa alle resistenze? Il microbiologo Il clinico ESBL produttori P.aeruginosa MDR S.maltophilia Altri G-resistenti ESBL produttori P.aeruginosa MDR S.maltophilia Altri G-resistenti

25 La scelta della terapia antibiotica in ematologia Come prevenire linsorgenza di resistenze?

26 Induzione di resistenze Cefalo III > Carba > Pipera Spettro delle resistenze Carba > Cephalo III > Pipera

27 Possible selection of antibiotic resistant pathogens in departments with high risk for infections.I Cephalosporin III abuse CR P.aeruginosa Klebsiella ESBL+ E.coli ESBL+ EnterobacterCitrobacter Imipenem IR P.aeruginosa S.maltophilia IR Acinetobater

28 Correlazione tra il consumo degli antibiotici e la resistenza in P. aeruginosa

29 Incidence of S.maltophilia infections in relation with use of carbapenems

30 Possible selection of antibiotic resistant pathogens in departments with high risk for infections.II P.aeruginosa P.aeruginosa Klebsiella ESBL+ E.coli ESBL+ Enterobacter Imipenem IR P.aeruginosa S.maltophilia IR Acinetobater Piperacillin (+/-tazo) Ceftazidime Pip/tazo CR P.aeruginosa

31 La scelta della terapia antibiotica in ematologia Sorveglianza microbiologicaSorveglianza microbiologica In prima battuta impiego di antibiotici bassi induttori di resistenzeIn prima battuta impiego di antibiotici bassi induttori di resistenze Impiegare cefalosporine (in particolare ceftazidime) e carbapenem solo in terapia mirataImpiegare cefalosporine (in particolare ceftazidime) e carbapenem solo in terapia mirata Lattenzione ai criteri di scelta può permettere un miglioramento epidemiologico (riduzione delle resistenze) in tempi breviLattenzione ai criteri di scelta può permettere un miglioramento epidemiologico (riduzione delle resistenze) in tempi brevi Il microbiologo Il clinico

32 2004 IDSA Guidelines for Treatment of Candidiasis Pappas PG et al Clin Infect Dis 2004;38:161-89

33 Linee guida dellIDSA per la terapia delle aspergillosi invasive (2000) Stevens DA, et al. Clin Infect Dis 2000;30: La più vasta esperienza si ha con lamfotericina B desossicolato ( mg/kg/die) (BIII)La più vasta esperienza si ha con lamfotericina B desossicolato ( mg/kg/die) (BIII) Le formulazioni lipidiche di amfotericina B sono indicate nei pazienti con insufficenza renale (AII)Le formulazioni lipidiche di amfotericina B sono indicate nei pazienti con insufficenza renale (AII) Itraconazolo orale: può essere una alternativa nei pazienti che:Itraconazolo orale: può essere una alternativa nei pazienti che: –Possono assumere farmaci per os –Sono affidabili nella assunzione del farmaco –Assorbono sicuramennte il farmaco a livello intestinale (è necesssario dosare i livelli sierici) –Non assumono altri farmaci con potenziale interazione con litraconazolo (BII) Itraconazolo orale può essere impiegato nella terapia di mantenimento dopo trattamento iniziale con amfotericina B (CIII)Itraconazolo orale può essere impiegato nella terapia di mantenimento dopo trattamento iniziale con amfotericina B (CIII) Voriconazolo: prima linea Caspofungina: salvataggio Evidenze dai nuovi trials:

34 Progressi nella terapia delle infezioni fungine rareInfezione Terapia di scelta fino al 2002 MucormicosiAmB FusariosiAmB ScedosporiosiMiconazoloItraconazolo TricosporonosiAmBFluconazolo Nuove terapie 2004No Voriconazolo (20 casi, efficace nel 50%) Voriconazolo (60 casi, efficace nel 50%) Voriconazolo (studi in vitro)

35 2002 IDSA Guidelines for the use of empiric antifungal therapy in neutropenic patients Hughes WT et al Clin Infect Dis 2002;34: Amphotericin BAmphotericin B drug of choice drug of choice Same efficacy and less toxicity: Liposomal-AmBLiposomal-AmB ABLCABLC Fluconazole ??Fluconazole ?? ItraconazoleItraconazole Voriconazole ??Voriconazole ?? Caspofungin: The first drug demonstrating advantages in term of both efficacy and safety !!!!

36 Diagnosi delle infezioni fungine Microbiologia!!!!Microbiologia!!!! –Secrezioni respiratorie e nasali –Emocolture Diagnostica strumentale!!!!Diagnostica strumentale!!!! –TAC –Eco addome Ricerca di antigeni funginiRicerca di antigeni fungini –Galattomannano (Aspergillus) –Mannoproteina (Candida) –Antigene capsulare (Cryptococcus)

37 Detection of circulating galactomannan with Platelia ® Aspergillus

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39 Diagnosi sierologica delle aspergillosi invasive: ricerca del galattomannano (Platelia® Aspergillus) Maertens ,6% 94% Antigenemia positiva in media 6 gg prima del sospetto clinico Boulthoul % 87 % Lantigenemia è predittiva dellandamento clinico Herbrecht ,4% 94,8 % Solo 3 casi di aspergillosi su 153 diagnosticati precocemente col dosaggio del galattomannano. Maertens ,7% 98,1% Pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali Pinel % 99,6% Sensibilità Specificità Sulahian ,6% 94 % Antigenemia positiva in media 8 gg prima del sospetto clinico Viscoli, Adam 2004 Falsi positivi durante trattamento con pipera/tazobactam

40 Same test with same quality controls but Different cut-off (1.5, 1.0, 0.7, 0.5)Different cut-off (1.5, 1.0, 0.7, 0.5) Different timingDifferent timing –Frequency and number of serum samples collection –Clinical indication (persisting fever, neutropenia regardless of fever, fever regardless of neutropenia, pulmonary infiltrate…) False-positiveFalse-positive Detection of circulating galactomannan Platelia ® Aspergillus: why similar studies with different results?

41 Impact of modified cut-off values on ELISA performance in adult patients Maertens et al BJH 2004;126: Single sample Two samples >0.5 >0.51,51,00,50,3 Sensitivity (%) 82,793,196,510096,5 Specificity (%) ,160,898,6 PPV (%) ,85098,6 NPV (%) 93,797,498,410098,4

42 (35%) 9 (7.7%) 1 case zygomycosis 78% reduction empiric therapy

43 Platelia Aspergillus nella pratica clinica Index >0,5 in almeno due campioniIndex >0,5 in almeno due campioni Metodologia della raccolta dei campioniMetodologia della raccolta dei campioni Se positivo: da correlare con quadro clinico (VPP 71%, falsi positivi)Se positivo: da correlare con quadro clinico (VPP 71%, falsi positivi) Se negativo: aspergillosi altamente improbabile (VPN 98%)Se negativo: aspergillosi altamente improbabile (VPN 98%) Attenzione!!! Nei casi di infezione localizzata non attiva GM negativoAttenzione!!! Nei casi di infezione localizzata non attiva GM negativo

44 Criteri per la scelta della terapia antifungina AmB-deox AmB-lip Caspofungin Voriconazolo EfficaciaTossicitàCosti Itraconazolo

45 Tossicità

46 Tollerabilità dei farmaci antifungini Minore nefrotossicità:Minore nefrotossicità: 1.Caspofungina Fluconazolo 2.Voriconazolo 3.AmB-liposomiale 4.ABLC: 5.AmB convenzionale: Minore epatotossicità:Minore epatotossicità: 1.Caspofungina 2.AmB-liposomiale, ABLC, AmB convenzionale 3.Fluconazolo 4.Voriconazolo Minori effetti collaterali da infusione:Minori effetti collaterali da infusione: 1.Caspofungina Fluconazolo 2.Voriconazolo 3.AmB-liposomiale 4.ABLC 5.AmB convenzionale Caspofungina tossicità complessiva <3%

47 Effects of hydration and electrolyte supplementation on renal toxicity of conventional amphotericin B empiric therapy: a prospective study on patients with hematological malignancies. Girmenia et al Support Care Cancer, 2005 N. of patients 77 Mean AmB daily dose 1 mg/kg Mean daily i.v. hydration 1530 ml/sq Mean daily diuresis 2000 ml/sq Mean daily electrolyte supplementation Sodium Sodium Potassium Potassium 214 mEq 78 mEq N. of treatment withdrawals Nephrotoxicity (>2 mg/dl) Nephrotoxicity (>2 mg/dl) Hepatotoxicity Hepatotoxicity Chills Chills Dyspnoea Dyspnoea 15 (19.5%) 6 (7.8%) 1 (1.3%) 4 (5.2%)

48 Criteri per la scelta della terapia antifungina Costi

49 Costo giornaliero in Euro delle terapie antifungine Policlinico Umberto I, Roma, Giugno 2005 Farmaco Peso paziente 30 kg 50 kg 70 kg 90 kg Fungizone, 1 mg/kg 6,366,3612,7212,72 Ambisome, 3 mg/kg 296,26429,39572,52715,65 Abelcet, 5 mg/kg 208,00312,00416,00520,00 Cancidas, 50/70 mg/die* 484,00484,00484,00621,00 Vfend, 4 mg/kg/12h ev* mg/12h os mg/12h os277, , , ,3690 Sporanox ev 200 mg/kg/24h* 86,0086,0086,0086,00 Fluconazolo, 6 mg/kg e.v. 12 mg/kg e.v. 12 mg/kg e.v.14,6529,3121,9043,9629,3158,6243,9687,93 Dosaggi arrotondati per difetto non superiore al 10% *non considerata dose di carico

50 Costo di 10 giorni di terapia antifungina endovenosa in un paziente di 70kg Fungizone 127,20 Euro Fluconazolo 293,10 Euro Itraconazolo 1032,00 Euro Abelcet 4160,00 Euro Voriconazolo 4304,04 Euro Caspofungin 4977,00 Euro Ambisome 5925,20 Euro

51 23,7%

52 Costo dei farmaci in Ematologia nel 2004: i 10 più costosi

53 Terapia antimicrobica in Ematologia nel 2004 FarmacoGiorni di terapiaCosto medio giornaliero Costo totale Fungizone4009,53816 Ambisome Caspofungin Vfend ev Vfend os Rocefin Tazocin233435, Merrem85761, Targosid290039, Vancocina1906,81287 Zyvoxid Antifungini EV Euro Antibatterici EV Euro

54 Spesa per farmaci antifungini nel 2004 e nel 2005 Spesa 2004: Spesa 2005: %

55 Razionalizzare luso degli antifungini in base a: Indicazione differenziataIndicazione differenziata CostiCosti

56 Come scegliere il migliore antifungino nelle infezioni documentate E cruciale lisolamento microbiologicoE cruciale lisolamento microbiologico Indicazione clinicaIndicazione clinica Tipizzare il fungo fino al livello di specieTipizzare il fungo fino al livello di specie Test di sensibilità in vitro (utile, ma spesso basta conoscere la specie)Test di sensibilità in vitro (utile, ma spesso basta conoscere la specie) Tossicità ed interazioni farmacologiche (il paziente trapiantato o con IR)Tossicità ed interazioni farmacologiche (il paziente trapiantato o con IR) Formulazione endovenosa ed oraleFormulazione endovenosa ed orale CostiCosti

57 Qual è il migliore antifungino in terapia empirica?

58 Il terrorismo delle resistenze agli antifungini e la terapia empirica Vori Caspo Ambi Lemergenza di fusariosi e scedosporiosi! Attenti alle zigomicosi! E se fosse un Aspergillus terreus?

59 Criteri di scelta di un farmaco antifungino: possibili funghi resistenti Formulazioni di AmB Caspofungin Fluconazolo A.terreusA.versicolor A.flavus (alcuni) A.flavus (alcuni)ScedosporiumC.lusitaniae Zygomicetes Cryptococcus Cryptococcus Trichosporon TrichosporonFusariumScedosporium C.guilliermondii (95%) C.parapsilosis (40%) ZygomicetesFusariumC.krusei C.glabrata C.glabrata Altre specie di Candida(<5%) Itraconazolo Tutti i funghi filamentosi C.krusei C.glabrata C.glabrata Altre specie di Candida(<5%) Voriconazolo Zygomicetes C.glabrata (6.3%) C.glabrata (6.3%) C.tropicalis (4.4%) C.tropicalis (4.4%)

60 Probabilità di resistenza in vitro ai vari antifungini dei funghi causa di infezione nei pazienti oncoematologici Calcolo approssimativo in base alla percentuale di resistenza in vitro e alla frequenza relativa dei singoli patogeni Antifungino Resistenza in vitro Amfotericina B 12% Voriconazolo6% Itraconazolo9% Caspofungin11%

61 Persistent fever in patients with neutropenia Corey and Boeckh. N Engl J Med 2002;346:222-4 <50% Probability that fever is due to a fungal pathogen in vitro resistant to the antifungal drug: <5% for all broad spectrum antifungal drugs!!

62 Lo spettro di attività antimicrobica in vitro dei singoli antifungini (AmB, Vori, Itra, Caspo) non è determinante nella scelta in terapia empirica… …ma attenzione alla epidemiologia locale!!!

63 Approccio diagnostico-terapeutico alla febbre in corso di neutropenia Febbre Emocolture,tamponi (nasale, rettale, faringeo) TC torace o massiccio facciale (MF) su base sintomatica (indagine radiologica non obbligatoria) Terapia antibatterica empirica Giorno +4 di febbre o ripresa febbre dopo 48h sfebbramento TC torace Dosaggio GM giornaliero Giorno +7 di febbre Paziente stabile, prossima risalita PMN: TC torace+MF Continua dosaggio GM No terapia antifungina Paziente instabile, neutropenia prolungata: TC torace+MF Continua dosaggio GM Terapia antifungina empirica 1

64 Approccio diagnostico-terapeutico alla febbre in corso di neutropenia Fungizone 1 mg/kg/die Idratazione 1500 ml/mq/die i.c. con almeno 1000 ml sol.fis. Monitoraggio e correzione Na+,K+, Mg+ Premedicazione e trattamento e.c. da infusione (non dalla prima dose) Se: creatinina >2 Graveintolleranza Tossicità renale o e.c. da infusione Sporanox e.v. (200 mg/12h giorni 1-2, dal g mg/24h) 2 Se anche tossicità epaticaCancidas (70 mg il giorno 1, dal g. 2, 50 mg/die) Terapia antifungina empirica

65 Terapia antifungina mirata Infiltrati polmonari o dei seni paranasali:Infiltrati polmonari o dei seni paranasali: –Fungizone 1 mg/kg o Ambisome 3 mg/kg se GM e microbiologia neg –Vfend se GM pos o isolamento di Aspergillus spp Enterocolite:Enterocolite: –Se paziente stabile: fluconazolo ( mg/die) –Se tossicità epatica e disturbi elettrolitici: Caspofungin Candidosi cronica epatosplenica:Candidosi cronica epatosplenica: –Fluconazolo ( mg/die) (Se fallimento Cancidas) Candidemia o candidosi invasiva :Candidemia o candidosi invasiva : –Paziente stabile: fluconazolo –Paziente instabile, infezione disseminata o da Candida resistente a fluconazolo: Cancidas, Vfend Infezione da zigomiceti: Ambisome 3-5 mg/kg/dieInfezione da zigomiceti: Ambisome 3-5 mg/kg/die Infezione da Fusarium, Scedosporium, Geotrichum, Trichosporon: VfendInfezione da Fusarium, Scedosporium, Geotrichum, Trichosporon: Vfend

66 Gli obiettivi di un approccio razionalizzato alle infezioni Successo terapeutico:Successo terapeutico: –Farmaci diversi per diversi patogeni –Farmaci diversi per diverse indicazioni cliniche Tossicità e tollerabilità:Tossicità e tollerabilità: –I nuovi farmaci Costi:Costi: –Valutazione costo-beneficio –Lesigenza pressante di razionalizzare le risorse –Monitoraggio continuo della spesa farmaceutica

67 Herpesviruses infections in immunocompromised patients Old pathogen, old disease : CMV Old pathogens, previously unrecognized: HHV-6, HHV-7 New pathogen, old disease : HHV-8

68 Cytomegalovirus and Stem Cell Transplant: in the era of prophylaxis and of pre-emptive therapy Incidence of infection (pp65 antigenemia): 50-70% CMV disease ~ 5% (< 100 days) CMV disease ~ 15-20% (>100 days) Mortality associated with CMV disease ~ 50%

69 Human herpesvirus 6 (HHV-6) Lymphotropic virus (variants A and B), Immunosuppressive effects Immunocompetent: exantem subitum (roseola infantum), Central Nervous System Immunocompromised : pneumonia, encephalitis, bone marrow suppression, fever, skin rash, GVHD

70 Diseases associated with HHV-8 Cannon MJ et al CID 2003 DiseasesCharacteristicsAssociation Kaposi sarcoma (KS)Aids,African, Classic, post - transplant High Primary effusion lymphoma (PEL) Body cavity linfoma, EBV, pts with HIV High Cutaneous RashchildrenModerate Acute bone marrow failure Post-transplantModerate Multicentric Castleman Frequent in HIV, sporadic association with PEL o KS Moderate Multiple myelomaHHV-8 DNA in bone marrow, no antibodies Weak

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72 HHV-8 DNA in serum during seroconversion in allogeneic BMT recipients Gentile G. et al J Natl Cancer Inst 2005 Donors: 24/187 (13%) sero + Recipients: 20/187 (11%) sero + before BMT Recipients: 28/187 (15%) sero + after BMT Seroconversion : 19/167 (11%) recipients sero - at baseline. 14/149 (9%) from sero - donors 5/18 (28%) from sero + donors (RR:2.96, p=0.02) RT-PCR positive: 1 donor and 2 recipients who seroconverted No HHV-8 diseases after a median follow up of 6 years

73 Conclusioni 40 anni di studi sulla neutropenia febbrile hanno portato a comportamenti codificati in profilassi e terapia empirica. Problematica in continua evoluzione –Emergenza di resistenze batteriche –Ottimizzazione dellapproccio alle infezioni fungine –Ruolo futuro delle infezioni virali


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