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Assessing and Managing Toxicities of Molecularly Targeted Agents Rome, March 28-29, 2008 Target selectivity of molecularly targeted agents Massimo Lopez.

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1 Assessing and Managing Toxicities of Molecularly Targeted Agents Rome, March 28-29, 2008 Target selectivity of molecularly targeted agents Massimo Lopez Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, Roma

2 Corpora non agunt nisi fixata

3

4 Primi agenti antitumorali 1. Mostarda azotata (1942) 2. Aminopterina (1947) 3. Tioguanina (1950) 4. Mercaptopurina (1951) 5. Fluorouracile (1957)

5 Sviluppo della chemioterapia 1. Agenti alchilanti 2. Antimetaboliti 3. Antibiotici antitumorali 4. Analoghi del platino 5. Agenti antimicrotubuli

6 Esistono differenze tra la cellula normale e quella neoplastica? 1.Assenza di differenze fondamentali da un punto di vista biochimico e fisiologico 2.Utilizzazione da parte della cellula tumorale degli stessi meccanismi a disposizione della cellula normale per crescere e moltiplicarsi

7 I modelli concettuali Il modello di Skipper-Schabel Il modello di Delbruck-Luria Il modello di Goldie-Coldman Il modello di Norton-Simon Il modello di Roger Day

8 Incremento della distribuzione del farmaco nel tessuto tumorale 1.Profarmaci (capecitabina) 2.Appropriati sistemi di trasporto A. Active targeting : Mab B. Passive targeting: Liposomi Polimeri biodegradabili

9 Azione selettiva dei farmaci antitumorali 1.Azione su vie metaboliche selezionate 2.Differenze nella velocità di proliferazione tra cellule tumorali e cellule normali 3. Tossicità selettiva in rapporto alle varie fasi del ciclo cellulare 4.Schedule di combinazione dei farmaci in grado di potenziare al massimo lintensità del trattamento 5. Incremento della distribuzione del farmaco nel tessuto tumorale

10 Il cancro come malattia genetica

11 Bersagli molecolari Molecular targets Terapia molecolare Molecularly targeted therapy

12 What is targeted therapy?

13 Drug + Molecular target = Targeted Therapy Targeted therapy is a therapy with a specific molecular target

14 Specificità del farmaco 1.Automazione delle procedure 2.Sintesi combinatoria 3.Librerie combinatoriali di farmaci antitumorali 4.Possibilità di identificare una sostanza chimica specifica per 1/1000 possibili stati conformazionali di una proteina

15 Specificità del bersaglio molecolare Sequenza aminoacidica specifica della cellula tumorale Presenza in tutti i pazienti affetti da una determinata neoplasia Presenza nel 100% delle cellule tumorali di ogni paziente Conferimento alla cellula neoplastica di un vantaggio replicativo selettivo Dipendenza delle cellule tumorali dalla proteina bersaglio

16 Terapia molecolare Dobbiamo con questo termine intendere una terapia che ha un solo bersaglio molecolare?

17 Terapia molecolare Quale livello di specificità?

18 Razionale della terapia molecolare a bersaglio multiplo 1.Percorsi molecolari multipli attivati nei tumori solidi 2.Risultati sub-ottimali con agenti singoli 3.Acquisizione di resistenza dopo iniziale risposta ad un agente singolo 4.Uso di agenti a bersaglio multiplo da soli o in combinazione con farmaci citotossici 5.Sviluppo di agenti a bersaglio multiplo più rapido e meno costoso 6.Maggiore tossicità degli agenti a bersaglio multiplo

19 Tipi di bersagli cellulari 1.Alterazioni molecolari geneticamente definite 2.Molecole o percorsi molecolari generali attivati nella cellula neoplastica

20 Le sei capacità acquisite essenziali della cellula neoplastica 1. Auto-sufficienza dei segnali di crescita 2. Insensibilità ai segnali inibitori della crescita 3. Elusione della morte cellulare programmata 4. Potenziale replicativo illimitato 5. Neoangiogenesi 6. Invasione e metastasi

21 Requisiti essenziali della terapia molecolare 1.Deve essere rivolta contro un processo biologico importante (una o più molecole) 2.Il bersaglio deve essere misurabile, qualitativamente o quantitativamente 3.Il bersaglio deve essere correlato allevoluzione della neoplasia (validazione clinica)

22 Validazione clinica della terapia molecolare 1.Selezione appropriata dei pazienti da trattare 2.Approfondita conoscenza dei meccanismi molecolari operativi nella specifica neoplasia 3.Collaborazione tra ricercatori di laboratorio, oncologi e patologi con validazione clinica precoce nel processo di sviluppo

23 Agenti a bersaglio molecolare. I 1.Azione antimetastatica e inibitrice della crescita cellulare: effetto citostatico 2. Azione su bersagli molto specifici: bassa tossicità sui tessuti normali, alto indice terapeutico 3. Dose biologicamente attiva piuttosto che dose massima tollerata 4. Necessità di un test affidabile per misurare il bersaglio

24 Agenti a bersaglio molecolare. II 5. Necessità di un test validato per valutare linibizione del bersaglio 6. Necessità di trattamenti prolungati per essere efficaci 7. Efficacia spesso maggiore in associazione ad altri farmaci

25 Phase 0 clinical trials A phase 0, or target development trial, is a first-in-human early phase I trial designed to study the pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) properties of a drug.

26 Studio di fase 0 con dose singola del farmaco in studio Farmaco Prelievo di PBMC per analisi farmacodinamica Prima 0 h0 h2 h2 h4 h4 h7 h7 h 24 h Dopo Prelievo di sangue per analisi farmacocinetica Prelievi multipli Biopsie del tumore per valutazione farmacodinamica Prima 3-6 h dopo

27 Differenze tra studi di fase 0 e fase I. I Obiettivo primarioStabilire la DMTModulazione del bersaglio o imaging del bersaglio Incremento della doseValutazione della tossicitàOttenere la concentrazione plasmatica desiderata per inibire il bersaglio Studio preclinico diIn genere non effettuatoRichiesto per avere dati biomarcatorifarmacocinetici e farmacodinamici Test di valutazione diIn genere non sono valutatiSono effettuati (± studi di biomarcatorimarcatori farmacodinamiciimaging) per stabilire il meccanismo dazione nei campioni di tessuto del paziente Fase I Fase 0

28 Differenze tra studi di fase 0 e fase I. II Numero di pazientiIn genere > DosaggioMultiploLimitato Beneficio terapeuticoNon atteso, ma possibileNessuno Biopsie del tumoreOpzionaliNecessarie biopsie seriate Analisi farmacocinetica/Effettuata alla fine delloEffettuata in tempo reale farmacodinamicadello studio Fase I Fase 0

29 Sviluppo dei farmaci in oncologia Agenti tradizionali Studi preclinici Fase I n =30 Fase II n =300 Fase III n =3000 FDA EMEA Agenti a bersaglio molecolare Studi preclinici Fase 0 n = x (10-15) Fase 1-2 n = 5-10 x Fase III n = x FDA EMEA

30 Target selectivity of targeted agents NO YES Targeted agents in untargeted diseases Studies with results statistically significant and clinically insignificant Targeted agents in targeted diseases


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