La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

La presentazione è in caricamento. Aspetta per favore

1 Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Highlights in the Management.

Presentazioni simili


Presentazione sul tema: "1 Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Highlights in the Management."— Transcript della presentazione:

1 1 Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Highlights in the Management of Breast Cancer Paolo Marchetti Oncologia Medica Azienda Ospedaliera SantAndrea&IDI-IRCCSRoma

2 2 METASTASI OSSEE epidemiologia ~20% dei pazienti con tumore metastatico sviluppa metastasi ossee clinicamente evidenti nel corso della malattia Un ulteriore 50% di queste localizzazioni può essere osservato al tavolo autoptico 80% di tutti i casi derivano da primitività mammaria, prostatica e polmonare

3 3 Tipo di cancro Mieloma Mammella Prostata Tiroide Vescica Polmone Rene Melanoma % > LITICHE > ADDENSANTI Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27: METASTASI OSSEE Incidenza

4 4 METASTASI OSSEE Interazioni tra cellule neoplastiche e osteoclasti Aumento del riassorbimento osseo Stimolazione degli osteoclasti Liberazione di fattori solubili ad azione attivante sugli osteoclasti (es. PTH-rP) OSTEOCLASTA Liberazione di fattori di stimolazione della crescita tumorale (es. TGF-b) Cell. Tumorale Interazioni tra cellule tumorali e osteoclasti: circolo vizioso o opportunità terapeutica?

5 5 Prevenire gli eventi scheletrici Ridurre al minimo linvalidità Dare sollievo dal dolore Migliorare la funzionalità Migliorare la qualità di vita Obiettivi secondari Limitare gli eventi avversi Migliorare laccettabilità del paziente Considerare il suo stile di vita Ridurre i costi di gestione della terapia LA MALATTIA METASTATICA OSSEA Obiettivi del Trattamento Obiettivi primari

6 6 Opzioni terapeutiche nella malattia metastatica ossea Terapia locoregionale Radioterapia Chirurgia Interventistica (vertebroplastica) Terapia sistemica Ormonoterapia Chemioterapia Terapia biologica Terapia radiometabolica Terapia con bifosfonati

7 7 Trattamento dellipercalcemia maligna Riduzione degli eventi traumatici patologici o incremento del tempo mediano al primo evento patologico Controllo del dolore osseo e riduzione delluso di analgesici Riduzione dei trattamenti radioterapici analgesici/preventivi Miglioramento della qualità della vita Bifosfonati

8 8 Bifosfonati disponibili per la malattia metastatica ossea 1 a generazione - Clodronato orale 2 a generazione - Pamidronato endovena 3 a generazione - Acido zoledronico endovena - Ibandronato endovena e orale Cristofanilli M, Hortobagyi GN. Cancer Control 1999; 6 (3):

9 Rogers, 2000 Cellula di rivestimento (di origine osteoblastica) Osteoclasta attivo Osteoclasta inattivo Osteoclasta apoptotico BP C O N N N N OHHO O P O PP O- O O O Cl NH 2 Incorporati in analoghi intracellulari dellATP Non amino-Bifosfonati Clodronato Inibiscono la prenilazione e lattività delle proteine leganti il GTP necessarie per la formazione, lattività, e la sopravvivenza dellosteoclasta S cdc42 Rac S Rho S Amino-Bifosfonati Ibandronato, pamidronato, e zoledronato Due meccanismi dazione molecolari: entrambi inibiscono gli osteoclasti

10 10 Riduzione del rischio calcolato di eventi scheletrici nel tumore metastatico della mammella 1.Body JJ et al. ASCO 2003; 2. Estimated from Coleman et al. SABCS 2002; 3. Lipton A et al. Cancer 2000; 88: ; 4. Pavlakis N, Stockler M. The Cochrane Library Clodronato 4 Pamidronato 3 Zoledronato 2 Ibandronato os 50 mg 1 Ibandronato ev 6 mg 1 Riduzione degli eventi scheletrici (%)

11 11 Ibandronato ha ridotto significativamente la morbidità scheletrica Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14:1399–1405

12 12 Ibandronato orale e acido zoledronico mostrano una attività sovrapponibile sugli indicatori biochimici Body JJ et al. Proc ASCO 2005; 23: 12S (Abstract 534) S-CTXOCBAPP1NP Variazione media rispetto al basale (%) 0 –20 –40 –60 –80 Ibandronato 50 mg Acido zoledronico 4 mg

13 13 Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca prostatico Saad F et al. J Nat Cancer Inst , 19: Variazione media rispetto al basale Tempo trascorso nello studio (mesi) Ac zoledronico 4 mg (n=214) Placebo (n=208) P<0,05

14 14 Kohno N et al. SABCS 2004 Variazione media rispetto al basale Tempo trascorso nello studio (mesi) Zometa 4 mg Significatività nei singoli punti Ac zoledronico: la riduzione del dolore metastatico osseo nel ca mammario

15 15 Sollievo a lungo termine dal dolore osseo metastatico con ibandronato e.v. o p.o. Tripathy D. Breast Cancer Res Treat 2003;82(Suppl. 1):S133Body JJ et al. Pain 2004; 111(3):

16 16 Ibandronato 6 mg: andamento del punteggio globale di qualità di vita nel trattamento a lungo termine Diel IJ et al. Eur J Cancer 2004; 40:

17 17 La dose da carico di ibandronato (4 mg per 4 giorni, dose totale = 16 mg) riduce il dolore metastatico osseo resistente agli oppiacei e migliora PS e QoL Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17):

18 18 Sicurezza dei bifosfonati nella malattia metastatica ossea importanza di assicurare una tollerabilità ottimale del trattamento con bifosfonati nella terapia palliativa Differenti profili di sicurezza dei bifosfonati Effetti indesiderati frequenti - eventi legati allinfusione (reazione di fase acuta) - tossicità /deterioramento funzione renale - effetti indesiderati gastrointestinali (gastrite, diarrea) - osteonecrosi della mandibola

19 19 Acido zoledronico e pamidronato: funzionalità renale Acido zoledronico (4 mg/15 min) presenta un profilo di sicurezza confrontabile con quello di pamidronato Pazienti con livelli elevati di creatinina sierica (%) 18,6% 8,8% 8,2% Acido zoledronico 8/4 mgAcido zoledronico 4 mgPamidronato 90 mg

20 Acido zoledronico presenta lo stesso profilo di sicurezza renale di pamidronato Pazienti senza aumento dei livelli di creatinina sierica (%) Tempo dallinizio del trattamento (giorni) Acido zoledronico 4 mg 272 Pamidronato *

21 21 Incidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena confrontabile con placebo Body JJ et al. Ann Oncol 2003; 14: Diel IJ et al. Ann Oncol 2004; 15(Suppl. 3): iii224 Pazienti (%) Eventi avversi renali totali Placebo Ibandronato 6mg 4,5 4,0

22 22 Lincidenza di eventi avversi renali con ibandronato endovena è sovrapponibile a placebo Bell R et al. Eur J Cancer 2004; 2 (suppl): 132 deterioramento con ibandronato 6 mg sovrapponibile a placebo (p=0.22, ns) - a 1 anno: 2% vs 4%; a 2 anni: 6% vs 12% Pazienti senza deterioramento della funzionalità renale (%) Placebo Durata dello studio (settimane) Ibandronato 6 mg 94% 88%

23 23 Sicurezza della dose da carico di ibandronato endovena per il dolore metastatico osseo severo Ca. mammario e altri tipi di tumore 1 I pazienti (n=18) ricevevano ibandronato 4 mg per 4 giorni (dose totale = 16 mg) solo 2 pazienti presentavano eventi avversi correlati al farmaco (dolore osseo, n=1; sindrome simil-influenzale, n=1) 1. Mancini I et al. J Clin Oncol 2004; 22(17): Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S270 Ca. prostata, rene e vescica 2 I pazienti (n=53) ricevevano ibandronato 6 mg per 3 giorni (dose da carico = 18 mg) febbre e sindrome simil- influenzale erano gli unici eventi avversi correlati al farmaco (n=8) La dose da carico di ibandronato non comporta problemi addizionali di tollerabilità rispetto alla dose standard

24 24 Nessuna tossicità renale con la dose da carico di ibandronato in pazienti con insufficienza renale compensata Heidenreich A et al. Eur J Cancer 2003; 1(Suppl. 5): S Giorno Livelli medi di creatinina sierica (mg/dL) Pazienti con insufficienza renale compensata (n=24) - Creatinina sierica media: 2.6 (1.8–4.8) mg/dL - azotemia: 125 (105–180) mg/dL La dose da carico non ha presentato effetti sui livelli di creatinina sierica

25 25 Linfusione rapida di ibandronato 6 mg non ha effetto sulla clearance della creatinina Neugebauer G et al. Proc ASCO Abstract –10123 Clearance della creatinina (mL/min) Infusione di 15 minutiInfusione di 30 minutiInfusione di 60 minuti Ibandronato endovena 6 mg Giorno

26 26 La tossicità renale non è un effetto della classe farmaceutica: dati preclinici Bauss F, Russell RG. Ibandronate in osteoporosis: preclinical data and rationale for intermittent dosing. Osteoporos Int 2004;15:423–433. CDER New and Generic Drug Approval 1998–2003: Zometa [zoledronic acid] Injection. Available at: Effetto di una dose singola ev Coefficiente tra LOEL* renale e dose letale minima Emivita renale Tossicità renale Limitato alla corteccia renale giorni Nessuna tossicità cumulativa al dosaggio 3 volte la settimana Ibandronato *LOEL = minimo effetto tossico osservabile Corteccia renale e midollo esterno 3, giorni Acido zoledronico Tossicità cumulativa al dosaggio 3 volte la settimana

27 27 Ibandronato endovena: sicurezza renale Lincidenza di eventi avversi renali con ibandronato, in 2 anni, è confrontabile con placebo Nessuna evidenza di tossicità renale cumulativa correlata al farmaco ( 4 anni di esposizione) Linfusione rapida (15 minuti) di ibandronato non ha effetti sulla funzionalità renale Nessun evento avverso renale a seguito di somministrazione di una dose da carico di ibandronato per dolore metastatico osseo severo

28 28 Considerazioni sulla sicurezza renale di ibandronato Monitoraggio della funzionalità renale è a discrezione del Medico Può essere utilizzato in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) - Ibandronato endovena 2 mg infuso nellarco di 1 ora ogni 3-4 settimane, o compresse 50 mg 1 volta la settimana Nessuna restrizione alluso con farmaci nefrotossici European Bondronat SmPC. F Hoffman-La Roche Ltd

29 29 Cameron D. Semin Oncol :79-82 Migliorare la flessibilità del trattamento Riduzione del numero di visite ospedaliere Ottimale per i pazienti che non seguono una terapia antitumorale iniettiva Nessuna occupazione di apparati per infusione, eliminando gli inconvenienti negli appuntamenti Il tempo di infusione diventa irrilevante Il medico può decidere la formulazione più idonea a seconda della tipologia di paziente e delle terapie concomitanti

30 30 Uno studio di farmacoeconomia in UK ha dimostrato che il trattamento con ibandronato orale si è dimostrato vantaggioso in termini di riduzione dei costi in confronto al trattamento con i bifosfonati iniettabili attualmente in commercio (pamidronato e acido zoledronico) Il risparmio è ottenuto per il non utilizzo di risorse economiche e di personale richiesti per i trattamenti iniettabili De Cock E et al. Support Care Cancer (2005, published on line 4 May 2005) Bifosfonati orali: un vantaggio economico.

31 31 Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Although intravenous bisphosphonates have established efficacy in patients with bone metastases, the intravenous route is cumbersome, especially for long-term use that requires administration in hospital or home nurse visits. Bisphosphonates such as pamidronate and zoledronic acid have the potential to cause renal toxicity, especially when they are administered too quickly and/or at an excessive dose. Regular serum creatinine monitoring is required before each infusion. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest

32 32 Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Oral bisphosphonates such as clodronate are more convenient than intravenous treatment, yet the efficacy of such oral bisphosphonates is often considered inferior to intravenous agents. In addition, oral clodronate can be associated with gastrointestinal adverse effects and compliance issues due to the large tablets and complex dosing regimens. The ideal palliative bisphosphonate therapy should therefore combine oral convenience and intravenous efficacy with maximum safety. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest

33 33 Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer The results demonstrate that once-daily oral ibandronate was well tolerated for up to 4 years. The incidence of treatment-related adverse events was low and similar in patients receiving oral ibandronate for 2 years or 4 years, with no evidence of cumulative toxicity in the group receiving it for the longer period. Although indirect comparisons between trials should be interpreted with caution, these results suggest that oral ibandronate 50 mg/day may have a better long-term gastrointestinal safety profile than oral clodronate Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest

34 34 Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer Renal toxicity can occur with zoledronic acid, potentially jeopardising therapeutic benefits. As expected with oral bisphosphonates, oral ibandronate was not associated with any adverse renal effects, and serum creatinine levels remained stable over the 4 years of treatment. Similar results were observed for the intravenous formulation of ibandronate, suggesting that renal toxicity is not a class effect of bisphosphonates. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest

35 35 Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer As well as being well tolerated in the long term, it is important that oral bisphosphonate use should not compromise efficacy in patients with bone metastases. Historically, oral bisphosphonates have been considered less efficacious than intravenous therapy. However, in phase III trials both oral and intravenous ibandronate prevented skeletal events and relieved bone pain significantly for up to 2 years. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest

36 36 Safety of Oral Ibandronate in the Treatment of Bone Metastases From Breast Cancer In conclusion, oral ibandronate is well tolerated with few gastrointestinal adverse effects when taken for up to 4 years. This, along with its efficacy and convenient once-daily dosing, should help to improve compliance in the long- term palliative care of breast cancer patients. Sue-Anne McLachlan et al. Clin Drug Invest


Scaricare ppt "1 Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Advanced Breast Cancer Bone metastasis: From bench to bedside Highlights in the Management."

Presentazioni simili


Annunci Google