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Marta Gubbiotti S.C. Oncoematologia con autotrapianto A.O. S. Maria, Terni Università degli Studi di Perugia Orvieto 20 - 22 novembre 2009 Esperienza clinica.

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1 Marta Gubbiotti S.C. Oncoematologia con autotrapianto A.O. S. Maria, Terni Università degli Studi di Perugia Orvieto novembre 2009 Esperienza clinica con agenti stimolanti leritropoiesi nel Mieloma Multiplo

2 Problema frequente in pazienti affetti da MM che ricevono CHT Influenza negativamente la prognosi ANEMIA NEL MM

3 THE EUROPEAN CANCER ANEMIA SURVEY (ECAS) Birgegard g Eur J Haem 2006 N= 1578/ / /472567/665 72,9 77,9 57,4 85,3

4 IMPATTO DELLANEMIA Anemia Ridotta abilità lavorativa Depressione Alterata vita sociale Fatigue Disfunzione sessuale Scarsa concentrazione Ridotta capacità fisica

5 IMPATTO PROGNOTICO DELLANEMIA Anemia Ipossia tessutale CHT/RT resistenza Instabilità genetica deficit apoptotico angiogenesi Proliferazione delle cellule tumorali SCARSA PROGNOSI Höckel M, Vaupel P.Semin Oncol 2001; 28 (Suppl 8): 36–41.

6 ANEMIA &TRATTAMENTO Trasfusione GRC rHUEPO

7 SVANTAGGI DELLA TRASFUSIONE trattamento di emergenza dellanemia acuta somministrata in anemia severa sintomatica (Hb 8–9 g/dl) effetti immediati, ma transitori 1 le cellule trasfuse hanno una sopravvivenza più breve associata a gravi eventi avversi 2, 3 (sovraccarico di ferro, immunosoppressione, emolisi, infezioni) difficoltà nel recuperare adeguate scorte di sangue 4, 5 poco conveniente sia per il paziente che per il personale sanitario 1. Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9 2. Williamson et al. BMJ 1999; 319: 16–19 3. Jensen et al. Blood 2003; 101: 91–6 4. Brittenham et al. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2001: 422–32 5. Goodnough. Curr Opin Hematol 2001; 8: 405–10

8 VANTAGGI DELLUSO DELLEPO Uso per il trattamento dellanemia lieve- moderata 1, 2 Rapido aumento dell Hb 3 Miglioramento della qualità di vita e della prognosi È ben tollerata riduzione del fabbisogno trasfusionale 1. Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30 2. Rizzo et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4083– Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9

9 FATTORI DI CRESCITA EMOPOIETICI 1989: Approvazione FDA di rHuEPO per anemia da IRC Anni 90: Numerosi studi, in genere piccoli, nei pazienti neoplastici anemici 1993: approvazione delle rHuEPO per anemia in pazienti affetti da cancro

10 ERITROPOIETINA FIG 1 A: schematizzazione della seguenza amminoacidica: in rosso sono indicati i gruppi glucidici B: modello di struttura tridimenzionale di eritropoietina

11 REGOLAZIONE DELLA PRODUZIONE DI EPO Lappin TR et al, Stem Cells 2002 Sbilanciamento sbilanciamento Livelli normali di O2 Stimolo: ipossia Rene: rilascio eritropoietina Eritropoietina stimola il MO Aumento del n° degli eritrociti Aumento dei livelli di O2

12 rHuPO 3 differenti eritropoietine sono state approvate EPOETINA ALFA UI/sc /settimana EPOETINA BETA UI/ sc/settimana DARBOPOETINA α 150 µg /settimana o 500 µg ogni 3 settimane

13 Efficacia dellepo in MM Pz anni affetti da MM in trattamento da almeno 6 mesi e che ricevono trasfusioni HB< 11 gr/dl Disegno dello studio e trattamento fase doppio cieco Epo 150 UI /Kg x 3/ settimana per 12 settimane Placebo x 12 settimane Dammacco et al: BJH 2001 EPO 150 UI/kg x 4 settimane EPO stesso dosaggio x 4 settimane

14 Pz con epo HB di 1-2 gr/dl rispetto al basale Pz con placebo HB 0-1 gr/dl Nella II fase dello studio : Pz che continuano epo mantengono HB di 1-2 gr/dl rispetto al basale Pz con placebo che aggiungono EPO ottengono HB di gr/dl rispetto al basale Dammacco et al: BJH 2001

15 Caravita et al: alte dosi di epoetina alfa per il trattamento dellanemia severa in pazienti con MM 20 pazienti con MM Hb media basale = 8.4 g/dl Trattamento: fase di induzione: 5-8 dosi con epo alfa 40K 2 volte /settimana fase di mantenimento: epo alfa 40K 1 volta /settimana Epoetina alfa è efficace nellincrementare rapidamente i livelli di Hb Aumento medio Hb in 4 settimane: g/dl Caravita et al In J Hematol 2009

16 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of recombinant Human Erythropoietin, Epoetin Beta, in Hematologic Malignancies Pz affetti da LNH, LLC e MM HB < 10 gr/dl Disegno dello studio : pazienti randomizzati a ricevere Ostemborg et at JCO 2002 Placebo sc 3 volte a settimana x 16 settimane Epoetina beta 150 UI/kg 3 volte a settimana x 16 settimane

17 Curve di Kaplan-Meir della sopravvivenza libera da trasfusione: differenza statisticamente significativa P =.0012 Percentuale di risposte cumulative : differenza statisticamente significativa P <.0001

18 Cazzola et: efficacia dellepo IU/settimana e IU x3/ settimana in pazienti con anemia e riduzione della produzione di epo endogena Cazzola BJH 2003

19 L incremento di HB > 2 gr /dl nel tempo è sovrapponibile nei due gruppi di trattamento Il valore di HB raggiunto in 4 settimane dal trattamento è sovrapponibile nei due gruppi Cazzola BJH 2003

20 Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study Hedeneus et al BRJ 2003

21 Percentuale Kaplan – Meier pazienti che ottengono un incremento di 2 gr/dl di HB rispetto al basale

22 EPO E QoL StudioPazientiTipo di studio Impatto sulla QoL Dammacco et al Studio randomizzato Placebo-controllo Si Littelewood et al Studio randomizzato Placebo-controllo Si Osterborg et al Studio randomizzato Placebo-controllo si Strumenti per valutare la QoL: FACT- An (functional assessment of cancer therapy ) LASA (Linear analogue scales)

23 EPO E QUALITA DI VITA Gabrilove et al 2001 Lasa score * Differenze statisticamente significative (P <.002) da baale alla valutazione finale ; differenze statisticamente significative (P <.002) dalle categirie precedenti

24 EPO E QUALITA DI VITA Gabrilove et al 2001 FACT-An score * Differenze statisticamente significative (P <.002) da baale ; differenze statisticamente significative (P <.002) dal gruppo di categirie precedenti

25 MIGLIORAMENTO DELLA RISPOSTA CON FERRO IV Percentuale di risposta dellHB > nel gruppo in trattamento con ESA + ferro IV Hedenus et al 2007

26 ipertensione arteriosa rash cutaneo dolore nel sito diniezione Fatigue TROMBOSI VENOSA PROFONDA EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO CON ESA

27 ANALISI UNIVARIATA: VARIABILI RISULTATE SIGNIFICATIVAMENTE ASSOCIATE AD AUMENTATO RISCHIO TROMBOTICO MM è trombogeno Immobilizzazione CVC Trattamento (talidomide o lenalidomide) Comorbidità (diabete mellito, pregresso infarto del miocardio,malattia vascolare periferica, collagenopatie etc) 1.Hillen HF. Ann Oncol 2000;11(Suppl 3):273– Niesvizky et al. ASCO 2006:(Abstract 7506) 1. Hillen HF. Ann Oncol 2000;11(Suppl 3):273– Niesvizky et al. ASCO 2006:(Abstract 7506) 2. Hussein MA. Thromb Haemost 2006;95:924– Zangari M et al. Blood 2002;100:1168–1171

28 Il rischio di trombosi aumenta in relazione ai valori di Hb Dicato Oncologist 2008

29 METANALISI DI COCHRANE 2006

30 COSA FARE PER RIDURRE LNCIDENZA DI TROMBOSI ? Profilassi con ASA o Eparina a BPM in pazienti ad alto rischio trombotico Sospendere il trattamento con ESA con valori di HB pari a 12 gr/dl Dicato Oncologist 2008

31 CONCLUSIONI Epo è un trattamento efficace per pz affetti da anemia Epo è in grado di incrementare rapidamente i valori di Hb in pt con MM e di mantenerli nel tempo Impatta la QoL Efficacia sovrapponibile tra epo somministrata 1 volta/settimana vs epo somministrata 3 volte/settimana Interrompere il trattamento con valori di Hb pari a 12 gr/dl per ridurre il rischio di TVP

32 GRAZIE PER LATTENZIONE


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