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Romano Danesi Divisione di Farmacologia e Chemioterapia Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa PROBLEMATICHE EMERGENTI NELLE TERAPIE TARGETED.

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Presentazione sul tema: "Romano Danesi Divisione di Farmacologia e Chemioterapia Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa PROBLEMATICHE EMERGENTI NELLE TERAPIE TARGETED."— Transcript della presentazione:

1 Romano Danesi Divisione di Farmacologia e Chemioterapia Dipartimento di Medicina Interna Università di Pisa PROBLEMATICHE EMERGENTI NELLE TERAPIE TARGETED Ruolo della farmacogenetica nella terapia dei tumori Binomio molecolare, diagnostico e terapeutico: stato dellarte e prospettive future

2 Genetic polymorphisms, PK and PD of drugs Yamayoshi Y et al. Int J Clin Oncol 2005

3 Sistemi enzimatici con polimorfismi genetici clinicamente rilevanti Petros WP, Evans WE. Trends Pharmacol Sci, 29: 457, 2004

4 Esempio di sindrome farmacogenetica da carenza DPD Paziente omozigote IVS14+1G>A Una paziente di 48 anni con tumore della mammella in post- menopausa viene trattata con chemioterapia adiuvante CMF (ciclofosfamide, metotressato e 5-fluorouracile) dopo una reseazione completa a margini negativi di una neoplasia di stadio pT2, pN0, M0, G2. Dopo un ciclo di terapia la paziente sviluppa unaplasia midollare acuta. Durante la fase di neutropenia febbrile viene trattata con antibiotici ad ampio spettro e G-CSF. Nonostante il trattamento intensivo cui è sottoposta, la paziente sviluppa una polmonite rapidamente progressiva e resistente al trattamento con insufficienza cardiocircolatoria. La paziente decede 12 giorni dopo la somministrazione del primo ciclo di CMF per insufficienza multi-organica.

5 CYP2D6 e risposta a tamoxifene Jin Y, Desta Z, Stearns V, et al. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment J Natl Cancer Inst 97: 30-9, 2005 Pazienti affette da tumore della mammella in trattamento adiuvante con tamoxifene hanno manifestazioni di hot flashes che vengono ridotte dallassunzione di antidepressivi SSRI. Gli SSRI possono inibire il CYP2D6 responsabile del metabolismo del tamoxifene al metabolita attivo endoxifene. Questo fenomeno è più evidente se SSRI viene assunto da una paziente poor metabolizer (7-10% della popolazione caucasica) a causa di varianti genetiche di CYP2D6 a bassa attività. In queste pazienti il rischio di recidiva tumorale è molto maggiore e la sopravvivenza libera da malattia è di 4 anni rispetto a 11 anni. Per le pazienti con varianti a bassa attività di CYP2D6, sarebbe indicato il trattamento con inibitori di aromatasi.

6 Metabolismo del tamoxifene CYP2D6-dipendente Jin Y et al. J Natl Cancer Inst 97: 30-9, 2005

7 Farmaci inibitori di CYP2D6 e varianti genetiche in grado di modificare la risposta a tamoxifene Farmaci inibitori Paroxetina > fluoxetina > sertralina > fluvoxamina = venlafaxina > clomipramina > amitriptilina Cimetidina Flufenazina Aloperidolo, perfenazina, tioridazina Varianti di CYP2D6 ad attività enzimatica ridotta o nulla CYP2D6*3A (2549A>del); CYP2D6*4A (100C>T; 974C>A; 984A>G; 997C>G; 1661G>C; 1846G>A-difetto di splicing; 4180G>C); CYP2D6*6A (1707T>del); CYP2D6*7 (2935A>C); CYP2D6*8 (1661G>C; 1758G>T-stop codon; 2850C>T; 4180G>C); CYP2D6*11 (883G>C-difetto di splicing; 1661G>C; 2850C>T; 4180G>C); CYP2D6*13 (ibrido CYP2D7/CYP2D6- esone 1 CYP2D7, esoni 2-9 CYP2D6); CYP2D6*15 (138insT)

8 Novel targets for anticancer drugs (targetomics) Oncogenes (bcr-abl, src, raf) Growth factor receptors (EGFR and VEGFR) Cyclin-dependent kinases (CDKs) Aurora kinases Mitogen-activated kinase kinase 1/2 (MEK 1/2) Protein prenylation Proteasome Histone deacetylase Mammalian target of rapamycin (mTOR)

9 Structure of EGFR and activity of gefitinib/erlotinib Raben D et al. Clin Cancer Res 2005 gefitinib/erlotinib

10 EGFR mutations and response to gefitinib Lynch T et al. N Engl J Med 2004

11 EGFR mutations and response to gefitinib

12 Lynch T et al. N Engl J Med 2004 EGFR mutations and response to gefitinib

13 Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005 EGFR mutations and resistance to gefitinib

14 Resistance to EGFR-TKI inhibitors in Thr790Met mutants Kobayashi S et al. N Engl J Med 2005

15 Resistance to EGFR-TKI inhibitors in Thr790Met mutants

16 Shinomura Y et al. J Gastroenterol 2005; 40, 775 Mutazione gain-of-function di JM/KIT che conferisce sensibilità a imatinib

17 Mutazioni esoniche di c-Kit Mechtersheimer G et al. Virchows Arch 2004, 444, 108

18 Mutazioni primarie di c-KIT in GIST sensibili a imatinib Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185 Esone 11

19 Mutazioni di KIT e PDGFRA che conferiscono resistenza a imatinib Shinomura Y et al. J Gastroenterol 2005, 40, 775

20 Mutazioni secondarie di c-KIT in GIST resistenti a imatinib Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005,11, 4185 Esoni 13, 14, 17

21 Incidenza di mutazioni in relazione alla durata del trattamento con imatinib Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185

22 Interaction of imatinib and the KIT kinase – Tyr670 and Tyr 823 are sites of mutation in imatinib-resistant GIST Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185

23 Burchert A et al, Leukemia 2005, 9, 1774 Compensatory activation of Akt and p70S6K contributes to survival and imatinib resistance development

24 Antonescu CR et al. Clin Cancer Res 2005, 11, 4185 Confronto dei meccanismi di resistenza a imatinib in CML e GIST

25 Burchert A et al, Leukemia 2005, 9, 1774 RAD001 inhibits imatinib-induced activation of Akt/mTOR- signaling and antagonizes resistance development

26 What to do not to look to the wrong direction?

27 Prospective, randomized, pharmacogenetic trials Establish a correlation between genetic variation, tumor sensitivity AND host toxicity Validate the sensitivity and specificity of the genetic variation to be applied to the selection of patients

28 Clinical trial design: enrichment strategy Perform PGx test prior to randomization and exclude test- patients; power study to identify efficacy in test+ All patientsAll PGx tested Test + Test - Drug X Excluded Comparator Papaluca-Amati M. EMEA 2004 R Superior efficacy?

29 Conclusions The transfer of basic science concepts to cancer treatment greatly improved the collaboration between basic researchers and clinicians The relevance of genetic polymorphisms of drug targets, enzymes of drug metabolism and drug transporters in clinical decision making remains, with few exceptions (i.e., DPYD, UGT1A1, EGFR, c-KIT), a matter of debate untill full validation within clinical trials is obtained The selection of patients with highest probability of responding to treatment is mandatory to afford the cost of novel, highly expensive target-specific anticancer drugs


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