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IMMUNORADIOTERAPIA NEI LINFOMI CEREBRALI Maria Grazia Morandi UOC Oncologia Medica P.O. San Camillo de Lellis Rieti.

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1 IMMUNORADIOTERAPIA NEI LINFOMI CEREBRALI Maria Grazia Morandi UOC Oncologia Medica P.O. San Camillo de Lellis Rieti

2 Linfomi Cerebrali Presentazione Secondari a LNH sistemici ( + frequenti ) Primitivi (stadio I E) Occhio Linfomatosi intravascolare

3 Rari 0.5 – 1.2 delle neoplasie del SNC < 1 % LNH extranodali Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Epidemiologia

4 Differenze Epidemiologiche Anatomopatologiche Cliniche Terapeutiche Linfomi Cerebrali Immunocompetenti / Immunocompromessi

5 Picco di incidenza: anni Rapporto : = 1.5 : 1 Localizzazione sopratentoriale Localizzazioni multiple: 30 % Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Caratteristiche Cliniche

6 Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Localizzazioni negli Immunocompetenti Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005

7 Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Caratteristiche Istologiche LNH diffusi a grandi cell B ( 90 % dei casi ) Immunofenotipo e Genotipo uguale ai LNH sistemici

8 Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Evoluzione Clinica Crescita rapida Comportamento biologico (aggressivi) Prognosi (infausta)

9 Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Overall Survival a tre anni LNH sistemici: 50 % LNH cerebrali: 30 % Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities, Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

10 Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Sopravvivenza Solo Terapia di supporto: < 3 mesi Chirurgia: 3 – 5 mesi (Scadente qualità di vita) Radioterapia + Steroidi: 12 – 18 mesi (Elevato tasso di RL) CT RT panencefalica (WBRT) : a 2 anni : % Sem. di Ematologia Oncologica, anno 2, n° 3, 2005

11 Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Nuove Strategie Terapeutiche Nuovi farmaci ( Temozolamide, Topotecan) CT alte dosi + Trapianto cellule staminali periferiche ( APBSCT) Interruzione BBB ( prima di farmaci ed Ab) Ab monoclonali: Coniugati / non Coniugati

12 Risultati interessanti nel trattamento dei LNH sistemici con Ab monoclonali (Rituximab) Il 90 % dei PCNSL esprimono CD 20 Studi clinici su Rituximab e L. Cerebrali Linfomi Primitivi CNS ( PCNSL) Ab Monoclonali

13 Il CD 20 Presente sulle cell B neoplastiche e normali Espresso densamente ed omogeneamente Non è presente sulle cell. Stam., pre-B, Plasmacellule o su altri tessuti non ematopoietici Il legame con lAb non determina linternalizzazione Non circola libero nel sangue Radioimmunotherapy for Non Hodgkins Lymphoma, Clinical Medical Res.,Vol 3, n° 3:

14 Anticorpi Monoclonali Alta affinità per cellule target Non interazioni con anticonvulsivanti, CT Barriera Emato Encefalica (BBB) Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities, Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005 Limiti Vantaggi

15 Rituximab Caratteristiche Ab chimerico anti CD 20, PM 145 D Scarsa penetrazione BBB [ Liquor ] : 0.1 % di quella ematica

16 Rituximab Somministrazione: intratecale / intraventricolare (+ / -) Associazione con CT Associazione con Rituximab e.v.

17 Temozolamide come agente singolo usato nei Linfomi CNS nel trattamento di salvataggio RC: 17 – 20 % Monoclonal antibody therapy for central nervous system lymphomas: an emerging treatment paradigm. Expert Opinion Pharmacotherapy 2005, 6(7):

18 New Chemotherapeutic agents and monoclonal antibodies Sdudy (Reference) Regimen No. of Pz. Disease statusResponse rate Fisher et al, 2004 (6)IV Topotecan (1.5 mg/m 2 /d, d1 d5)16Recurr. PCNSL: n=6 Refrat. PCNSL: n=10 CR in 4 pz PR in 2 pz 1y PFS: 13% 1y OS: 44% Reni et al, 2004 (7)Oral Temozolamide (150 mg/m 2 / d, d1 d5)23Recurr. PCNSL: n=20 Refrat. PCNSL: n=3 CR: 5 PZ OR: 26 PZ 1y OS: 38 % Schulz et al, 2004 (8)Intrathecal / intraventricular Rituximab (10-40 mg) + IV Rituximab (350 mg/m 2 ): n=2 6PCNSL: n= 4 Syst. NHL+CNS=2 -Clearance of meningeal Involvement - No resp. of brain involvement Wang et al., 2004 (9)IV Rituximab (350 mg/m 2 )+ oral Temozolamide (150 mg/m 2 / d, d1 d5) 7Recurr. PCNSL: n=3 PCNSL: n= 1 Recurr. NHL in CNS: n=3 CR: 5 PR: 2 Med. resp. Dur: 6m Enting et al, 2004 (10)IV Rituximab (750 mg/m 2 )+ oral Temozolamide (150 mg/m 2 / d, d1 d5) 15Recurr. or Refrat. PCNSL OR: 53 % Median OS: 14 m New Treatment Approches in Primary Central Nervous System Lymphoma Hematology / Oncology Clinics of North Ameriaca, 2005:

19 Radioimmunoterapia (RIT) Caratteristiche Modalità di trattamento che utilizza la combinazione dellAb monoclonale più Radioisotopo

20 Radioisotopi Caratteristiche 90 Y / 131 I Entrambi β emittenti (solo lo 131 I anche ) Tossicità diretta cross-fire effect Tox sistemica accettabile Tox midollare Differiscono per: – reperibilità – costo – emivita – raggio dazione – protezionistica

21 Nuovi Ab monoclonali Radiomarcati 90 Y IBRITUMOMAB TIUXETAN ( Zevalin R ) 131 I TOSITUMOMAB ( Bexxar R )

22 Ab monoclonali radiomarcati Schedula di somministrazione Fase cold Ab anti CD 20 naked Fase hot Ab anti CD 20 * (biodistribuzione Uptake tissutale) 7 – 14 gg Fase cold Ab anti CD 20 naked Fase hot Ab anti CD 20 * (trattamento)

23 Radioimmunoterapia nei LNH 90 Y IBRITUMOMAB: Due studi clinici multicentrici (197 pz.) con LNH follicolare a cell B ricaduti o refrattari al trattamento (anche con Rituximab) R.Globali dal 74 % all 83 % 131 I TOSITUMOMAB: Risposte globali dal 57 % all 86 % Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

24 131I-Tositumomab Therapy as Initial Treatment for Follicular Lymphoma Mark S. Kaminski, M.D. et al. Methods : Seventy-six patients with stage III or IV follicular lymphoma received as initial therapy a single course of treatment with 131I-tositumomab therapy. Results : Ninety-five percent of the patients had any response, and 75 percent had a complete response … After a median follow-up of 5.1 years, the actuarial 5-year progression-free survival for all patients was 59 percent…. Volume 352: February 3, 2005Numbe 5

25 Radioimmunoterapia nei PCNSL Luso degli Ab radiomarcati viene proposto come terapia di consolidamento,dopo CT a dosi intermedio-alte (Carbo / CTX) con lobiettivo di ridurre le frequenti ricadute che si verificano anche in soggetti che hanno avuto una RC. Tyson RM et al. Leuk Lymphoma, 2003 Apr, 44 (4):

26 Nuovi Ab Monoclonali (1) EPRATUZUMAB Ab murino umanizzato anti CD 22 CD 22 espresso nel % delle cellule B dei Linfomi Densità variabile da cellula a cellula Scarsamente efficace da solo (come Rituximab) nel CNS linfomi Blandi effetti collaterali (astenia) Potrebbe essere associato a CT (Temozolamide), ma anche con Radioisotopi ( 186 °Re, 90 Y ) Risultati interessanti ma preliminari Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

27 Nuovi Ab Monoclonali (2) ALEMTUZUMAB Ab umanizzato anti CD 52 Espressione variabile su cellule B – T Potrebbe rimuovere le cellule T che supportano la viabilità delle cellule B nei CNS Indicazione LLC Necessari ulteriori studi per precisare lindice terapeutico nei linfomi CNS Management of Central Nervous System Lymphomas Using Monoclonal Antibodies: Challenges and Opportunities Clinical Cancer Research, Vol 11, Oct. 1, 2005

28 Nuovi Ab Monoclonali (3) NATALIZUMAB Ab umanizzato anti sub unità dellIntegrina in parte espressa sui Linfociti della zona mantellare Le Integrine mediano il traffico dei Linfociti e Monociti dal sistema circolatorio al cervello Potrebbero bloccare il passaggio dei linfociti B dal sangue al CNS Studi estremamente preliminari

29 Conclusioni (1) Il trattamento dei PCNLS è diverso da quello dei LNH sistemici Gli Ab monoclonali (Rituximab) hanno permesso miglioramenti nel trattamento delle forme sistemiche (Immunoterapia) ma non nelle forme cerebrali Unadeguata modulazione della somministrazione (intratecale/intraventricolare) associata a farmaci di ultima generazione potrebbe essere promettente (Immunochemioterapia)

30 Conclusioni (2) Lassociazione di Ab monoclonali con radioisotopi (Radioimmunoterapia) ha portato dei risultati interessanti nelle forme sistemiche con una tossicità limitata. Ancora troppo preliminare parlarne nei linfomi cerebrali. In relazione al piccolo numero di pz. con tale patologia è auspicabile la formazione di un gruppo multidisciplinare, multicentrico, internazionale per meglio comprendere i diversi aspetti della patologia dalla biologia alla terapia

31 "Non esiste vento favorevole per il marinaio che non sa dove andare" (Seneca)


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