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LA TERAPIA MOLECOLARE IN ONCOLOGIA Dott.ssa Roberta Pace UO Oncologia Medica Rieti 29/11/2006.

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1 LA TERAPIA MOLECOLARE IN ONCOLOGIA Dott.ssa Roberta Pace UO Oncologia Medica Rieti 29/11/2006

2 I bersagli di questa terapia: microambienteneoplasia

3 Ab mo che riconoscono la famiglia del recettore EGF modificano la struttura del recettore inibendo la propagazione del segnale. Inibitori delle tirosin chinasi piccole molecole che interagiscono con il dominio chinasico del recettore. Trastuzumab-Cetuximab- Pertuzumab Gefitinib-Erlotinib-Lapatinib-Imatinib

4 Anticorpi monoclonali diretti contro il VEGF che è il fattore chiave della angiogenesi tumorale. Multitarget agents molecole che agiscono contro più bersagli coinvolti nei meccanismi patogenetici della trasformazione neoplastica. Bevacizumab. Sorafenib, Sunitinib

5 Trastuzumab Ab diretto contro Her 2: azione antiproliferativa degradazione ed internalizzazione Her2 ADCC Her 2 nel 20-30% dei tumori mammari valore predittivo su: sopravvivenza, recidiva chemio-ormonosensibilità

6 T nel ca mammario Her2+ OS,TTP e RO T+CT >CT(1)(2). Antracicline classiche+T: tossicità cardiaca epirubicina o antracicline liposomiali +T(3)(4) tossicità cardiaca ( 1)NEJM 2001;344: (2)JCO 2005,23: (3) SemOnc2001;28,32-40,EJC2004b;2:132Abs262 8°Milan Breast Cancer 6/2006

7 Trastuzumab nel ca mammario Pz. HER 2+ ER+ T può superare la resistenza al Tam(1) T +i inibitori della aromatasi studi di fase 3 in corso. ( 1)Breast Cancer ResTreat 2002;76:S68 Abs 233

8 Trastuzumab in adiuvante 1 Razionale: I tumori HER 2 + >rischio di recidiva e metastasi HER 2 è un evento precoce nello sviluppo del tumore Trastuzumab funziona nella malattia metastatica Il profilo di tossicità è favorevole

9 Trastuzumab in adiuvante 2 4 studi T+CT: NSABP31,Intergroup N9831,BCIRG 006ed HERA trial. Il RR di recidiva di malattia 50% T+CT vs CT. Primi 2 studi T+CT OS 33% negli altri due trend positivo Eventi cardiaci con T % Oncologist 2006;11suppl1:4-12

10 Trastuzumab In ADIUVANTE Durata ottimale T 1 anno Concomitanza alla CT o sequenziale. IN NEOADIUVANTE: RO+RC p T+ taxani Fattibilità dellassociazione. Studi di fase III in corso

11 Pertuzumab Ab mo : blocca la dimerizzazione HER 2 collaborazione con gli altri recettori. Blocca il segnale intracellulare crescita ( apoptosi cellulare). Neoplasie non HER 2+: ruolo Nessuna tossicità cardiaca

12 Pertuzumab 1 Trastuzumab e pertuzumab hanno come target diverse regioni extracellulari : stesso obiettivo terapeutico mediante meccanismi differenti. Effetto sinergico in vitro. Studi di fase 2 in corso k ovaio, k prostata e k mammella.

13 Cetuximab 1 Ab monoclonale diretto contro EGFR attivazione e processi a valle. Internalizzazione e degradazione del recettore: down-regulation del sistema recettoriale. Due studi ca colon metastatico(1,2): C+CPT 11dopo CPT11 : approvazione FDA 2004 RR del 22%, C in monoterapia RR 10%, OS uguale. Studi in corso in I linea nella malattia metastatica (1)Am Soc Clin Onc 22:2003,567 NEJM351 (2)2004:337-45

14 Cetuximab 2 Ca testa collo avanzato C+RT: OS RR vs CT (1). Nel NSCLC: studi di fase II CT( platino)+C RO OS. In corso studi di fase III. (1)Prom Am SocClin Oncol 22( suppl 15)2004,5507,Oncology2006 Apr;20(5 Suppl 2):15-25 Relazione tra livello di espressione di EGFR, lintensità del rash cutaneo e RO?????

15 Bevacizumab Ab mo anti-VEGF Azione citostatica da CT. Regressione della rete vascolare neoplastica. Riduce la pressione intratumorale, Efficacia e tollerabilità k colon, k mammella, pancreas, testa collo, rene e NSCLC,.

16 Bevacizumab nel ca del colon retto Hurwiz (1): OS,TTP e RO B+IFL versus CT (1). 2 fase III ASCO 2006 B+FOLFIRI attività e tossicità equivalente a IFL (2,3). B+LOHP : OS TTP e le RO CT. (1)NEJM 350: ,2004,(2)Proc ASCO 2006,abs 3544,(3) Proc ASCO 2006,abs3579

17 Gefitinib Inibitore TK l che blocca lautofosforilazione EGFR EGFR non correla con la risposta alla terapia. > dose no > attività. Fase II RR 10%i CB 40% (1,2) nel NSCLC. Fase III G+CT vs CT no vantaggio OS e TTP(3,4). Nessun vantaggio in OS in monoterapia o mantenimento ( 1) )JCO 2003;21(12): ;(2)JAmMedAs2003,290(16) )JCO 2004;22(5):777-84,(4) JCO 2004;22(5):

18 Erlotinib 1 TKI del recettore dellEGF. Gli studi di fase II nel NSCLC e in altre neoplasie hanno dimostrato: Risposte cliniche (SD) Correlazione tra rash cutaneo, risposta e OS. Nessuna correlazione tra EGFR OS o rash.

19 Erlotinib 2 Studi di fase III nel NSCLC: BR21(1): E vs placebo OS, PFS e QoL, TRIBUTE+TALENT(2,3) sono 2 studi randomizzati: E+CT vs CT:no vantaggio in OS,PFS e RO. In corso nel NSCLC : TORCH : CT E vs E CT SATURN/TITAN :4 CT con CDDP E vs placebo. A progressione E vs CT di II linea. Politarget therapy (1)EJM 353: (2)Pro ASCO :617abs 7011(3) Pro ASCO :617 abs 7010

20 TKI e chemioterapia Ipotesi sul fallimento della associazione tra chemioterapia e TKI : Mancata identificazione di pz target Effetto antagonista della CT, se somministrata in concomitanza Attivazione di una via alternativa di trasmissione del segnale.

21 Lapatinib Inibisce le TK associate a Erb 1 e 2 con blocco della fosforilazione. Studi di fase I Fattibilità, efficacia nel ca mammario. Studi di fase II :L è attivo nelle pz refrattarie al trasuzumab sia da solo che associato a chemioterapia. Studi ca rene. Studi di fase III in corso I e II linea ca mammario L+CT+/- trastuzumab ed L+OT

22 Inibitori delle TK multitarget Attività contro multiple TK. Vantaggi: < farmaci assunti dal pz < rischio di interazione con altri farmaci >compliance del pz. Più studiati Sorafenib e Sunitinib

23 Sorafenib TKI + un inibitore del segnale di trasduzione. Suoi target VEGFR PDGFR Kit FLT3 p38 e Raf. Attività citostatica. Studi in corso S o S+CT su ca renale, ca prostata,testa e del collo e melanoma S+gefitinib in pz con NSCLC.

24 Sunitinib (SU11248) TKI, suoi target VEGFR PDGFR Kit FLT3 e RET attività antiangiogenetica ed antitumorale diretta. Nel GIST, fase III(1) pz resistenti a imatinib: S vs placebo TTP e OS. Studi in corso in I linea RCC fase III S vs IFN PFS nel braccio S. Studi in corso su varie neoplasie +/- CT Sem.Onc. 33,4:407-20

25 Conclusioni Identificazione del target stesso sulla neoplasia. Utilizzo di agenti o regimi terapeutici diretti contro multiple molecole coinvolte nella trasformazione neoplastica o con multipli meccanismi di azione. Identificazione di pz target Riconoscimento di markers predittivi di risposta. Valutazione in altri setting (I linea, adiuvante, +/RT…) e miglior definizione di strategie terapeutiche multidisciplinari


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