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Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal.

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1 Luigi Dogliotti - Università Di Torino - Oncologia Medica, AOU S. Luigi Orbassano (TO) Diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract Roma, aprile 2008

2 TUMORI CARCINOIDI: ANALISI DI 8305 CASI Sopravvivenza a 5 aa (%) per sede e stadio di malattia Modlin, 1997 Sede del tumore Stomaco Ileo Colon Appendice Retto Colecisti Pancreas Altri siti del tratto digestivo Polmone Ovaio Tutte le sedi (media±SE) Localizzato 64,3 64,9 70,7 94,0 81,0 83,0 – 85,0 95,0 79,7±4,3 Met. Reg. 39,9 65,5 44,4 84,6 46,7 0,0 3,3 70,1 – 50,6±9,9 Met. Dist. 10,0 35,9 20,5 33,7 18,3 – 26,2 25,0 13,7 13,3 21,8±3,0

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4 CRITERI DELLA CLASSIFICAZIONE OMS Schema classificativo uniforme per tutte le sedi Schema classificativo uniforme per tutte le sedi 1) Tumori endocrini ben differenziati 2) Carcinomi endocrini ben differenziati (a basso grado di malignità) 3) Carcinomi endocrini scarsamente differenziati (ad alto grado di malignità) 4) Neoplasie miste esocrine-endocrine

5 CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI TRA FORME BEN E SCARSAMENTE DIFFERENZIATE Struttura organoide Citologia tipica Attività proliferativa scarsa (Ki67 <2%) p53 non espressa Struttura solida Citologia atipica Attività proliferativa marcata (Ki67 >2%) p53 spesso espressa Marcatori endocrini Cromogranina A++ (+/-) Sinaptofisina++ NSE++ Cromogranina A - Sinaptofisina ++ NSE ++ Tumore endocrino ben differenziato A comportamento benigno A prognosi indefinita Carcinoma endocrino ben differenziato (basso grado) Carcinoma endocrino scarsamente differenziato (alto grado)

6 MARCATORI BIOUMORALI ASPECIFICI Cromogranina A NSE PP MARCATORI BIOUMORALI SPECIFICI Insulina (peptide C) 5-HIAA Gastrina VIP Glucagone Somatostatina

7 Il dosaggio della Cromogranina A plasmatica è raccomandato per: diagnosi differenziale (soprattutto per i tumori diagnosi differenziale (soprattutto per i tumori non secernenti) non secernenti) follow-up dopo chirurgia follow-up dopo chirurgia monitoraggio durante terapia medica monitoraggio durante terapia medica

8 Il dosaggio della Cromogranina A plasmatica è raccomandato per: diagnosi differenziale (soprattutto per i tumori non secernenti) follow-up dopo chirurgia follow-up dopo chirurgia monitoraggio durante terapia medica. monitoraggio durante terapia medica.

9 Il dosaggio della Cromogranina A plasmatica è raccomandato per: diagnosi differenziale (soprattutto per i diagnosi differenziale (soprattutto per i tumori non secernenti) follow-up dopo chirurgia follow-up dopo chirurgia monitoraggio durante terapia medica. monitoraggio durante terapia medica.

10 CROMaNET : Studio Osservazionale per la valutazione della Cromogranina A circolante come marker per la diagnosi ed il follow-up dei tumori neuroendocrini (NET)

11 CROMaNET CROMaNET Comitato Scientifico: Dogliotti L., Oncologia Medica, Università di Torino, Orbassano De Braud F., Oncologia Medica, IEO, Milano Delle Fave G., Gastroenterologia, Università Cattolica, Roma Tomassetti P., Gastroenterologia, Università di Bologna Degli Uberti E., Endocrinologia, Università di Ferrara Gion M., Centro Regionale per I marcatori tumorali, Ospedale di Venezia

12 OBIETTIVI DELLO STUDIO FASE I (diagnosi) FASE II (follow-up) FASE II (follow-up) Obiettivo primario dello studio è quello di validare il significato clinico del dosaggio della Cromogranina A circolante, nella diagnosi e nel follow-up dei pazienti affetti da NETs.

13 FASE I (diagnosi): FASE I (diagnosi): Correlazione tra i livelli ematici di CgA e: · Sede di malattia · Volume della massa neoplastica (tumor bulk) · Presenza/assenza di metastasi · Attività proliferativa del tumore (Ki67) · Presenza/assenza di sindrome specifica · Presenza/assenza di recettori della somatostatina (octreoscan) (octreoscan) ·Altri markers tumore-specifici.

14 FASE II (follow up) Correlazione tra i livelli ematici di CgA e la ripresa di malattia (anticipazione diagnostica) Correlazione tra i livelli ematici di CgA e la ripresa di malattia (anticipazione diagnostica) Correlazione tra i livelli ematici di CgA e la risposta al trattamento Correlazione tra i livelli ematici di CgA e la risposta al trattamento Correlazione tra i livelli ematici di CgA e di markers tumore-specifici per quanto riguarda la ripresa di malattia e la risposta al trattamento Correlazione tra i livelli ematici di CgA e di markers tumore-specifici per quanto riguarda la ripresa di malattia e la risposta al trattamento

15 DISTRIBUZIONE DEI CENTRI ADERENTI ONCOLOGIA ONCOLOGIA ENDOCRINOLOGIA ENDOCRINOLOGIA MEDICINA GENERALE MEDICINA GENERALE CHIRURGIA CHIRURGIA GASTROENTEROLOGIA GASTROENTEROLOGIA

16 CromAnet Da Aprile 2003 a Ottobre 2004 sono stati arruolati 278 pazienti in 40 centri italiani 261 pazienti valutabili (7 pazienti dropped out e mancano 10 campioni basali per CgA)

17 Pazienti arruolati per tipo di tumore primitivo TIPO di TUMORE SEDE del TUMORE PRIMITIVO N% Tumore neuroendocrino GEP % Intestino % Pancreas7333.5% Stomaco2611.9% Fegato41.8% Esofago31.3% Unknown104.5% Total of pts at basal evaluation N=261

18 CromAnet Pazienti arruolati per gruppo di registrazione * Pazienti che non appartengono a nessuna delle categorie precedenti New diagnosis 58% Relapse 18% Stable disease 23% Other* 1% Totale pazienti arruolati N=278

19 CromAnet Tumori endocrini digestivi: associazione a sindrome Totale pazienti con tumore neuroendocrino del tratto gastroenteropancreatico N=218

20 CromAnet Tumori endocrini digestivi: classificazione (WHO 2000) Totale pazienti con tumore neuroendocrino del tratto gastroenteropancreatico N=218

21 Comparison between two methods in the determination of circulating chromogranin A in neuroendocrine tumors (NETs): results of a prospective multicenter observational study Int J Biol Markers. 20(3):156-68, Comparison between two methods in the determination of circulating chromogranin A in neuroendocrine tumors (NETs): results of a prospective multicenter observational study. A. Leon, M. Torta, R. Dittadi, E. degli Uberti, M.R. Ambrosio, G. Delle Fave, F. De Braud, P. Tomassetti, M. Gion, G. Delle Fave, F. De Braud, P. Tomassetti, M. Gion, L. Dogliotti.

22 Endocrine Related Cancer: 14, , 2007 Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: a italian multicenter study M.C. Zatelli, M. Torta, A. Leon, M.R. Ambrosio, M. Gion, P. Tomassetti, F. De Braud, G. Delle Fave, L. Dogliotti and E. degli Uberti. and E. degli Uberti.

23 NET: therapeutic options Interventional Radiology TACE (Trans-Arterial-Chemo-Embolization) TAE (Trans-Arterial-Embolization) RF (Radiofrequency) SIRT (Selective Internal Radiation Therapy) HIFU (High Intensive Focused Ultrasound) Nuclear Medicine PRRT (PeptideReceptorRadioTherapy) 111 I, 90 Y, 177 Lu Medical therapies Somatostatin Analogs (Octreotide, Lanreotide, SOM230) Interferon-alpha2b Chemotherapy New Drugs mTOR-Inhibitors (Everolimus, Temsirolimus) Antiangiogenesis (Bevacizumab, Endostatin) Multitargeted Inhibitors (Sunitinib, Sorafenib, PTK) EGFR-Inhibitors (Gefitinib) Stereotactic radiotherapy Hypertermia Surgery Resection (primary, metastases) OLT (Orthotopic Liver Transplantation)

24 NET: new therapeutic options SIRT (Selective Internal Radiation Therapy) HIFU (High Intensive Focused Ultrasound) 177 Lu SOM230 mTOR-Inhibitors (Everolimus, Temsirolimus) Antiangiogenesis (Bevacizumab, Endostatin) Multitargeted Inhibitors (Sunitinib, Sorafenib, PTK) EGFR-Inhibitors (Gefitinib) OLT (Orthotopic Liver Transplantation)

25 NET SOM 230 (Pasireotide) Phase II - 45 pts with symptoms uncontrolled by octreotide LAR SymptomsPR 9 pts e CR 2 pts (11/45) OR9 SD at 6 months Abdominal pain 30% Nausea27% Weight loss22% Fatigue 22% Glucose AE24% Most discontinuation because of GI AE SOM µg sc bid every 3 days Kvols et al., ASCO 2006, abs 33867

26 SOM 230 (PASIREOTIDE) A Phase III, multicenter, randomized, blinded efficacy and safety study of pasireotide LAR vs octreotide LAR in patients with metastatic carcinoid tumors whose disease-related symptoms are inadequately controlled by somatostatin analogues Clinical Trial Protocol CSOM230C2303 ongoing

27 Chemioterapia nei tumori neuroendocrini avanzati: studi di fase II AutoreSchemaRisposte obiettive Kulke MH, Cancer 2004 Gemcitabine 1000mg/mq settimanale 0/18 Ansell M, Am J Clin Oncol 2004 Topotecan 1.5 mg/mq/die ogni 21 gg 0/22 Kulke MH, Cancer Invest 2004 Docetaxel 75 mg/mq ogni 21 gg 0/21 Bajetta E, Cancer Chemother Pharmacol 2007 Capecitabine 2000 mg/mq/die + Oxaliplatin 130 mg/mq ogni 21 gg 3/13 (poorly diff. NET) 8/27 (well diff. NET)

28 Chemioterapia in combinazione con la bioterapia in pazienti selezionati Esiste un razionale? Somatostatina: consolidata nei NET ben differenziati 5FU: attivo e poco tossico in tumori a lenta crescita S o m a t o s t a t i n a a p o p t o s i meccanismo recettoriale 5-FU apoptosi danno al DNA Somatostatina controllo diarrea da 5-FU

29 5-FU + -IFN NEL TRATTAMENTO DEI NET Autori Schedula Risposte Carcinoidi Altri NET Carcinoidi Altri NET Andreyev5FU 200 mg/m 2 /die IC + et al IFN 3 MIU x 3/week 7/15 (47%) 3/9 (33%) et al IFN 3 MIU x 3/week 7/15 (47%) 3/9 (33%) Hughes et5FU 750 mg/m 2 x 5 die + al IFN 3 MIU x 3/settim 0/15 -- Papamichael 5FU 400 mg/m 2 + Leucovorin et al mg/m 2 x 2 die + -IFN 6 MIU x 3/settim 2/11 (18%) --

30 Infusione protratta di 5fluorouracile in associazione ad octreotide a lento rilascio in pazienti con neoplasia neuroendocrina avanzata non a piccole cellule - Studio clinico di fase II - Disegno a 2 stadi Coordinatore: Luigi Dogliotti Co-investigatori: Oscar Bertetto Libero Ciuffreda Mauro Papotti Rete Oncologica Piemontese

31 Obiettivo primario: --attività dello schema Obiettivi secondari: --tempo a progressione (TTP) -- controllo dei sintomi correlati alla iperproduzione ormonale --effetto del trattamento sullespressione dei marcatori tumorali specifici e aspecifici --tollerabilità del trattamento -- sopravvivenza 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: OBIETTIVI

32 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: SCHEDULA 5FU 200 mg/m 2 /die, in infusione continua endovenosa fino ad un massimo di 9 mesi OCTREOTIDE LAR 20* mg i.m., ogni 28 giorni, fino a progressione *eventualmente 30 mg

33 PazientiN° 29 Età mediana (range)59 anni (26-80) Sesso Uomini15 (52.0%) Donne14 (48.0%) ECOG 011 (37.9%) 117 (58.6%) 21 (3.5%) 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: caratteristiche pazienti

34 Sede del tumore primitivo Pancreas13 (44.8%) Sconosciuta7 (24.2%) Piccolo intestino7 (24.2%) Appendice1 (3.4%) Colon1 (3.4%) N° Sedi di metastasi < 2 sedi13 (44.8%) > = 2 sedi16 (55.2%) 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: caratteristiche pazienti

35 Sintomi al basale Diarrea 6 (20.6%) Flushing 4 (13.8%) Altro 10 (34.5%) Ipoglicemia 2 (6.9%) Sindrome da carcinoide 4 (13.8%) Mediana %KI67 (range) 5.0 (1 - 10) Livelli di Cromogranina A circolante Normali 2 (7%) Elevati 27 (93%) 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: caratteristiche pazienti

36 3 mesi6 mesi Stabilizzazione12 (46.2%)10 (47.6%) Risposta parziale 8 (30.8%)6 (28.6%) Risposta completa 4 (15.4%)5 (23.8%) Progressione2 (7.6%)- Non valutabile38 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: RISPOSTE BIOCHIMICHE

37 Risposte cliniche (RECIST) Stabilizzazione20 (69.0%) Risposta parziale 7 (24.1%) Risposta completa - Progressione2 (6.9%) 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: RISPOSTE CLINICHE (Criteri Recist)

38 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: ATTIVITA 2 PAZIENTI CON STABILIZZAZIONE DI MALATTIA E 1 PAZIENTE IN REMISSIONE PARZIALE SONO STATI SOTTOPOSTI AD INTERVENTO CHIRUGICO (DI CUI 1 RADICALE) !!!!

39 5FU IN INFUSIONE CONTINUA + OCTREOTIDE LAR: TOSSICITA Maggior grado di tossicità WHO (29 pts) 1 23 Anemia -- 2 (6.9%) -- Trombocitopenia 1 (3.4%) Neutropenia 2 (6.9%) 2 (6.9%)-- Astenia 9 (31%) 2 (6.9%)-- Nausea-vomito 7 (24.2%) 1 (3.4%) -- Diarrea 16 (55.1%) 2 (6.9%) 1 (3.4%) Sindrome mani-piedi 4 (13.8%) 4 (13.8%) 2 (6.9%) Mucosite 4 (13.8%) 2 (6.9%) 1 (3.4%) Colelitiasi 1 (3.4%) -- --

40 Bassa crescita cellulare Co-espressione di recettori di fattori di crescita e ligandi cellulari Secrezione di molecole biologicamente attive che interagiscono attraverso vie autocrine e paracrine supportando la crescita tumorale Elevata vascolarizzazione TUMORI NEUROENDOCRINI E TARGET THERAPY

41 Molecular targets in neuroendocrine cells PDGFRa bFGF PDGFRß IGF-1 C-kit TGFa EGFR VEGF HIF-Ia HIF-2a CA9 CD34 Met SCF mTOR aFGF

42 TARGET THERAPY E NEOPLASIE NEUROENDOCRINE TARGETFARMACOVia di somm. Recettori con attività tirosina chinasi (VEGFR2, PDGFRß, KIT, RAF) SUNITINIB SORAFENIB orale Tirosina chinasi dellEGFR GEFITINIBorale mTOR EVEROLIMUS (RAD001) TEMSIROLIMUS orale PDGFR-a, -b; KIT; Bcr-Abl IMATINIBorale VEGF BEVACIZUMABendovena

43 Improved progression free survival, and rapid, sustained decrease in tumor perfusion among patients with advanced carcinoid treated with bevacizumab James C. Yao, ASCO 2005 Trial design Stable dose of octreotide x 2 months Random assignment Bevacizumab (+ octreotide) PEG Interferon (+ octreotide) 18 weeks Bevacizumab + PEG Interferon (+ octreotide)

44 Progression free survival in patients treated with Bevacizumab or PEG Interferon Yao J. et al., ASCO 2005

45 Progression free survival at week 18 Yao J. et al., ASCO 2005

46 Best Confirmed Radiologic Response to Therapy (RECIST) PRSDPD Pancreatic NET (n=17)4 (24%)12 (70%)1 (6%) Carcinoid (n=12)0 (0%)11 (92%)1 (8%) Overall (Carcinoid + Pancreatic NET; n=29)4 (14%)23 (79%)2 (7%) Phase II study of temozolamide and bevacizumab in patients with advanced neuroendocrine tumors. Kulke M.H., JCO, ASCO 2006

47 A phase II study to evaluate the efficacy of SU11248 in patients with unresectable neuroendocrine tumors. Kulke HM, Eur J Cancer Suppl. 2005;3:204(Abstract 718)

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50 Conclusions Sunitinib mesilate (SU11248) has modest single agent activity in patients with advanced non resectable neuroendocrine tumours Toxicity of Sunitinib mesilate is manageable and rarely resulted in tratment discontinuation The high incidence of stable desease in this study may be in part attributable to treatment effect, but should be interpreted with caution given the natural history of this desease Further study to explore the efficacy of Sunatinib mesilate in patients with neuroendocrine tumour are warranted Kulke HM, Eur J Cancer Suppl. 2005;3:204(Abstract 718)

51 ASCO, 2007

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59 Nutrients mTOR S6K1 4E-BP1 eIF-4E Protein Synthesis Cyclin D1 HIF-1 Glut1 LAT1 Cell growth Angiogenesis Nutrient uptake mTOR activation supports cancer cell growth

60 RAPAMYCIN (Sirolimus, Rapamune®) CCI-779 (Temsirolimus) AP23573 RAD-001 (Everolimus, Certican®) mTOR inhibitors Easter island (Rapa Nui) soil Streptomyces hygroscopicus

61 Phase II study of Temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinoma Duran et al., Br J Cancer progressive pts Efficacy PR5.6% (95% CI %) TTP6 months 1-y OS71.5% Toxicity all grades Fatigue 78% Hyperglycaemia 69% Rash/desquamation 64%

62 Temsirolimus effectively inhibited the phosphorylation of S6 (P=0.02). Higher baseline levels of pmTOR (P=0.01) predicted for a better response. Increases in pAKT (P=0.041) and decreases in pmTOR (P=0.048) after treatment were associated with an increased TTP Phase II study of Temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinoma Duran et al., Br J Cancer 2006

63 mTOR- inhibitor + IGFR-inhibitor sst-analog IGF VEGF IGFR / VEGFR PI3K PKDI TSC1 PTEN TSC2 p53 mTOR RAD001 Translation p70S6K AKT OReilly et al., Cancer Res 2006

64 Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR Metastatic WD NET Single-arm Cohort 1 30 pts (RAD 5 mg/day) Cohort 2 30 pts (RAD 10 mg/day) Octreotide LAR 30 mg I.M. q 4 w Yao et al., ASCO 2007

65 Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR Baseline PD 65% Baseline SD 27% Most pre-treated Pancreatic29 (48%) Midgut16 (27%) Liver mets95% Yao et al., ASCO 2007

66 Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR G3-4 non-hematological toxicity 5 mg10 mg Mucositis6%9% Fatigue15%6% Diarrhea9%13% Skin rash6%3% Pneumonitis03% Yao et al., ASCO 2007

67 Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR G3-4 hematological toxicity 5 mg10 mg Thrombocytopenia3%6% Anemia3%3% Leukopenia3%6% Hyperglicemia3%13% Hypoglicemia6%0 Hypertrigliceridemia06% Hypophosphatemia6%16% Hypokaliemia3%3% Elevated AST3%3% Elevated ALT06% Hyperbilirubinemia03% Yao et al., ASCO 2007

68 Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR Efficacy by dose level Overall5 mg10 mg n=60n=30n=30 PR12 (20%)4 (13%)8 (27%) SD43 (72%)22 (73%)21 (70%) PD5 (8%)4 (13%)1 (3%) PFS59 w50 w 62 w Yao et al., ASCO 2007

69 Phase II study of RAD001 plus Octreotide LAR PFS in pts with PD at study entry = 50 w (95% CI 34-66) PFS in pts with SD at study entry = 73 w (95% CI 65-80) MOS not reached 2-year survival rate 78% Yao et al., ASCO 2007

70 RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors RADIANT RADIANT-1: Phase 2 open label study of RAD001 in advanced pancreatic neuroendocrine tumors after failure of chemotherapy (2239) RADIANT-2: Phase 3 double-blind placebo-controlled study of RAD001 in pts receiving Octreotide LAR for advanced carcinoid tumors (2325) RADIANT-3: Phase 3 double-blind placebo-controlled study of RAD001 in advanced pancreatic tumors (2324) Angiogenesis biomarkers: bFGF, VEGF, PLGF, sVEGFR1,and sVEGFR2. mTOR biomarkers: pAKT, pS6, PTEN expression, Ki 67,and PI3K mutation.

71 Bevacizumab in associazione ad Octreotide a lento rilascio e Capecitabina in pazienti con neoplasia neuroendocrina ben differenziata e in fase avanzata. Acronimo XELBEVOCT Studio clinico nazionale di fase II Coordinatore: Prof. Luigi Dogliotti Co-investigatori:Prof. Alfredo Berruti Dr.ssa Maria Pia Brizzi

72 SCHEDULA DI TRATTAMENTO OCTREOTIDE LAR, mg i.m. ogni 4 settimane CAPECITABINA, 2000 mg/die BEVACIZUMAB, 5 mg/Kg ogni 2 settimane

73 Chemioterapia metronomica e target therapy: razionale Carcinomi neuroendocrini altamente vascolarizzati indicazione allutilizzo di farmaci antiangiogenetici Chemioterapia metronomica Inibizione continua nel tempo di angiogenesi e vasculogenesi Ridotta tossicità rispetto alla massima dose tollerata (MTD) Risposta al trattamento anche in neoplasie farmaco resistenti Potenziale associazione prolungata con terapie target Bevacizumab attività pre-clinica e clinica antitumorale in tumori a lenta crescita (carcinoma colo-rettale)

74 OBIETTIVO PRIMARIO Testare lattività antitumorale in termini di risposte obiettive (Criteri Recist) del bevacizumab in combinazione con analoghi della somatostatina e capecitabina somministrata secondo modalità metronomica. OBIETTIVI SECONDARI Valutare la tossicità e il profilo di tollerabilità della associazione. Valutare la durata della risposta, il tempo a progressione, il tempo a fallimento del trattamento e la sopravvivenza.

75 Campione previsto: 36 pazienti Centri partecipanti: 5 centri Inizio arruolamento: Dicembre 2006 Studio XELBEVOCT


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