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Prevalenza dellinfezione:2 miliardi (1/3 della Prevalenza dellinfezione:2 miliardi (1/3 della popolazione mondiale) Nuovi casi per anno:8 milioni Nuovi.

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1 Prevalenza dellinfezione:2 miliardi (1/3 della Prevalenza dellinfezione:2 miliardi (1/3 della popolazione mondiale) Nuovi casi per anno:8 milioni Nuovi casi per anno:8 milioni Incidenza per anno:60,6/ Incidenza per anno:60,6/ Morti per anno:2 milioni (esclusi HIV) Morti per anno:2 milioni (esclusi HIV) Morti evitabili:~ 30% Morti evitabili:~ 30% Tubercolosi LE RAGIONI DI UNATTENZIONE GLOBALE WHO 2001

2 Excess US Morbidity, JAMA 1994; 272:536 Conditions Deficient infrastructure HIV epidemic Immigration Institutional transmission MDR TB

3

4 Institute of Medicine The result of neglecting TB Tuberculosis cases increased from Outbreaks of multidrug resistant (i.e., often incurable) tuberculosis This resurgence of tuberculosis cost more than $1 billion in NYC alone

5 Institute of Medicine If aggressive efforts to control and eliminate TB are not maintained : TB rates will begin to rise again Multidrug resistant tuberculosis will increase

6 Institute of Medicine General Conclusions (1) 1. Elimination of TB is the goal 2. Maintain control while adapting to declining incidence 3. Speed decline through increased treatment of latent infection

7 Institute of Medicine General Conclusions (2) 4. Develop tools needed for ultimate elimination: diagnostic for latent infection new drugs, vaccine 5. Increase US engagement in global efforts 6. Mobilize support and measure progress

8 Linfezione latente da Mycobacterium tuberculosis complex è uninfezione sub-clinica da bacilli tubercolari senza segni clinici, batteriologici o radiologici o sintomi di malattia manifesta. Tipicamente:soggetto con test tuberculinico positivo ed una radiografia del torace normale. Può essere un contatto noto di un precedente caso di tubercolosi. WHO 2001 TubercolosiDEFINIZIONI

9 Si definisce Tubercolosi uno stato di malattia manifesto dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico. WHO 2001 TubercolosiDEFINIZIONI

10 Principali cause di morte da agenti infettivi

11 Stime di incidenza nel futuro

12 Oltre No dati Casi per CASI DI TBC (NOTIFICHE 2000) FIGURA 1

13 CASI DI TBC MULTI-RESISTENTE FIGURA 2 %

14 CASI DI TBC NEI PAESI DELLEX UNIONE SOVIETICA FIGURA 3 Belarus Moldavia Ucraina Russia

15 CASI DI TBC IN IMMIGRATI (2000) % di casi di origine straniera 5-19 < > 40 No dati

16 ANNI Tassi per abitanti RANGE5,0-9,910,0-14,915,0-19,9> 20,0 DISTRETTOCasi TBC CARPI74 MIRANDOLA137 MODENA184 SASSUOLO67 PAVULLO30 VIGNOLA39 CASTELFRANCO25 PROVINCIA556 DISTRIBUZIONE PER DISTRETTO

17 SUDDIVISIONE PER CLASSI DI ETÀ Due sono le classi di età in cui è più diffusa la tubercolosi: 1.Anziani italiani con età uguale o maggiore a 65 anni 2.Adulti stranieri con età compresa tra i 25 e i 59 anni di età Meno significativa la presenza della malattia nelle classi più giovaniMeno significativa la presenza della malattia nelle classi più giovani

18 LA LOCALIZZAZIONE DELLA TBC La Tubercolosi si localizza in oltre il 70% dei casi nel polmone (forma classica). Altre localizzazioni: principali sono quelle linfonodali e pleuriche. Le rimanenti forme superano di poco il 10% dei casi.

19 I FATTORI DI RISCHIO DELLA TBC I principali fattori di rischio sono rappresentati da: 1.Immigrazione 2.Presenza di altre patologie 3.Precedente tubercolosi 4.Contatto con ammalato di tbc 5.Infezione da Hiv

20 AMMALATI ITALIANI E STRANIERI 412 CASI 144 CASI

21 IMMIGRAZIONE STRANIERI: DATI STORICI

22 o più Nessun dato Tassi per Anno 2000 INCIDENZA NELLE AREE DI EMIGRAZIONE CENTRAMERICA: 500 SUD AMERICA: 500 NORD AFRICA: CENTRAFRICA: EUROPA EST: ASIA: TOTALE RESIDENTI STRANIERI: (ANNO 2001)

23 PRINCIPALI NAZIONALITA DEI CASI DI TBC STRANIERI Marocco52 Pakistan19 Somalia9 Filippine8 Ghana7 Cina6 Nigeria5 Romania4 Costa d'Avorio3 Etiopia3 Macedonia2 Malawi2 Thailandia2 Senegal2 Altri (1)20 TOTALE144

24 RESIDENTI STRANIERI : ADULTI E MINORENNI MINORENNI ANNO 2001: (25%) FREQUENZA SCOLASTICA ANNO 2001: (6%) 1.009

25 RESIDENTI STRANIERI: DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE DISTRETTONAZIONEN° AREA/ N° TOTALE CARPIPAKISTAN835 / MIRANDOLACINA851 / MODENA GHANA - FILIPPINE 1.312/ /1.203 SASSUOLOMAROCCO1.829 / PAVULLOMAROCCO682 / VIGNOLAALBANIA558 / CASTELFRANCOTURCHIA 197 / 907

26 DISTRIBUZIONE DISTRETTUALE : ITALIANI E STRANIERI DISTRETTOITASTR CARPI70%30% MIRANDOLA82%18% MODENA & CASTELFR 69%31% SASSUOLO75%25% PAVULLO90%10% VIGNOLA69%31% PROVINCIA74%26%

27 ANNO MEDIA TASSO ITALIANI5,528,8410,6512,9510,4311,868,089,80 TASSO STRANIERI138,6272,22106,67114,68102,01101,75106,91106,10 TASSO COMPOSTO8,0410,2713,1415,9613,5815,4912,7212,70 TASSI DI INCIDENZA : ITALIANI E STRANIERI

28 ESITI: CONFRONTO TRA ITALIANI E STRANIERI NAZIONALITA'FAVOREVOLISFAVOREVOLIDECESSITOTALE ITALIANI STRANIERI EMILIA ROMAGNA

29 IL PROFILO DEL MALATO DI TBC: ITALIANI E STRANIERI PROFILO ITALIANO Maschio 54% Anziano 67% Modena 32% Polmone 77% Neoplasie/Hiv Guarigione 75% Decesso 19% STRANIERO Maschio 60% Giovane/adulto 95% Modena 53% Polmone 68% Precedente/Contatto TB Guarigione 67% Trasferito 32% PROBLEMATICHE Difficoltà diagnostica Patologie collaterali Terapia (interaz. farmaci) Lingua Abitazione Clandestinità Terapia (Follow up)

30 M. tuberculosis complex Cole et al. Nature 1998; 393:

31 Clifton E.B. Trends in Microbiology 2001, 9: M. Tuberculosis Complex -M. tuberculosis hominis -M. bovis -M. africanum -M. canetti -M. microti M. Tuberculosis Complex -M. tuberculosis hominis -M. bovis -M. africanum -M. canetti -M. microti M. tuberculosis complex Caratteristiche: -Acido-resistenza -Lenta crescita -Ricchezza in lipidi della parete batterica -Trasmissione interumana Caratteristiche: -Acido-resistenza -Lenta crescita -Ricchezza in lipidi della parete batterica -Trasmissione interumana

32 INFEZIONE CON M. TUBERCULOSIS MALATTIA MORTEGUARIGIONE SPONTANEA RIATTIVAZIONE NESSUN SINTOMO (O SINTOMI MINIMI CON RISOLUZIONE SPONTANEA) LATENZA (CONTROLLO IMMUNE DI MTB) DISTRUZIONE DI MTB (MACROFAGI) REINFEZIONE ESOGENA TRASMISSIONE DEL CONTAGIO

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34 L'infezione si sviluppa nel 40-90% dei soggettiL'infezione si sviluppa nel 40-90% dei soggetti esposti anche ad un contatto isolato esposti anche ad un contatto isolato Entro 2 anni dal contatto, linfezione può causare malattia manifesta nel % dei soggetti infettati. Rimane latente nel %, grazie alla capacità del sistema immune di limitare la crescita di MTB.Entro 2 anni dal contatto, linfezione può causare malattia manifesta nel % dei soggetti infettati. Rimane latente nel %, grazie alla capacità del sistema immune di limitare la crescita di MTB. Dopo i primi 2 anni dal contatto, linfezione latente si può riattivare causando malattia manifesta nello % dei soggetti infettati per annoDopo i primi 2 anni dal contatto, linfezione latente si può riattivare causando malattia manifesta nello % dei soggetti infettati per anno Tubercolosi INFEZIONE E MALATTIA INFEZIONE E MALATTIA

35 Tubercolosi Relazione ospite agente Sierotipi, invasine.. M. tuberculosis Classici: alcool, droga, contatto, chirurgia dello stomaco, diabete, steroidi e terapia immunosoppressive, silicosi, immigrazione, HIV, neoplasie Genotipo: HLA-DR2 ed altri, RAMP1, deficit recettoriali IFN- ed IL-12, polimorfismi recettoriali vit. D Ospite Ambiente Luogo e durata dellesposizione: ventilazione, spazio, affollamento Fattori sociali favorenti (criminalità, malnutrizione, povertà) Sistema sanitario debole

36 Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Prima infezione Complesso primario Focolaio parenchimale e linfadenite satellite Focolaio parenchimale e linfadenite satellite Polmonite banale con PMN e macrofagi Polmonite banale con PMN e macrofagi

37 Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Immunità acquisita I.Orme & A.Cooper. Immunol. Today 1999; 20: Risposta di tipo Th1 Passaggi fondamentali: - presentazione degli antigeni ai linfociti T da parte dei macrofagi linfociti T da parte dei macrofagi - produzione di IL-12 e polariz- zazione dei linfociti in Th1 zazione dei linfociti in Th1 -produzione di IFN- da parte dei linfociti ed attivazione del killing dei linfociti ed attivazione del killing dei macrofagi e della formazione del macrofagi e della formazione del granuloma. granuloma. Risposta di tipo Th1 Passaggi fondamentali: - presentazione degli antigeni ai linfociti T da parte dei macrofagi linfociti T da parte dei macrofagi - produzione di IL-12 e polariz- zazione dei linfociti in Th1 zazione dei linfociti in Th1 -produzione di IFN- da parte dei linfociti ed attivazione del killing dei linfociti ed attivazione del killing dei macrofagi e della formazione del macrofagi e della formazione del granuloma. granuloma.

38 Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Risposta Th1 Quadro miliariforme Granuloma Linfociti Cellule di Langerhans e macrofagi attivati Cellule di Langerhans e macrofagi attivati

39 Tubercolosi Immunopatologia ed Anatomia Patologica Risposta inefficace Flogosi polmonare con perdita della struttura del granuloma e fenomeni necrotici di tipo caseoso. Flogosi polmonare con perdita della struttura del granuloma e fenomeni necrotici di tipo caseoso. Formazione di caverne nel polmone per la fuoriuscita del caseum attraverso un bronco di drenaggio. Formazione di caverne nel polmone per la fuoriuscita del caseum attraverso un bronco di drenaggio.

40 Intradermoreazione tubercolinica Iniezione intradermica di 5UI di PPD (purified protein derivate). Una reazione di ipersensibilità ritardata, la lettura dopo ore, misurando il diametro trasverso maggiore. Positiva se > 10 mm, negli immunodepressi > 5mm Iniezione intradermica di 5UI di PPD (purified protein derivate). Una reazione di ipersensibilità ritardata, la lettura dopo ore, misurando il diametro trasverso maggiore. Positiva se > 10 mm, negli immunodepressi > 5mm Documenta lavvenuta infezione da M. tuberculosis, non neces- sariamente la malattia.

41 NON ESISTE UN METODO EFFICACE DI IDENTIFICAZIONE DELLINFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE Il metodo attuale (test cutaneo tubercolinico) ha: bassa specificità: cross-reattività del PPD con BCG e micobatteri ambientali;bassa specificità: cross-reattività del PPD con BCG e micobatteri ambientali; bassa sensibilità: 75-90% nella malattia attiva; non nota nellinfezione latente;bassa sensibilità: 75-90% nella malattia attiva; non nota nellinfezione latente; necessita di visita di ritorno;necessita di visita di ritorno; variabilità inter-operatore (inoculazione e lettura);variabilità inter-operatore (inoculazione e lettura); bassa standardizzazione dei reagenti;bassa standardizzazione dei reagenti; inoculo doloroso e possibili effetti collaterali.inoculo doloroso e possibili effetti collaterali.

42 T CELL-BASED APPROACHES ELISPOT (Enzyme-linked immunospot)ELISPOT (Enzyme-linked immunospot) –Sandwich-capture ELISA for T cells –Detects IFN-gamma release in the immediate vicinity of the T cells from which it is secreted: read-out is individual T cellsread-out is individual T cells The most sensitive assay for antigen-specific T cellsThe most sensitive assay for antigen-specific T cells –6-18h incubation with ESAT-6 & CFP10 QuantiFERON ® -TBQuantiFERON ® -TB –Whole blood rapid IFN-gamma ELISA –Measures IFN-gamma released into the supernatant (diluted whole blood) during a 24h stimulation by PPD

43 QFT vs. TST in vitroin vitro multiple antigensmultiple antigens no boostingno boosting 1 patient visit1 patient visit minimal inter-reader variabilityminimal inter-reader variability results in 1 dayresults in 1 day stimulate w/i 12 hrsstimulate w/i 12 hrs in vivoin vivo single antigensingle antigen boostingboosting 2 patient visits2 patient visits inter-reader variabilityinter-reader variability results in daysresults in days read in hrsread in hrs

44 TubercolosiDiagnosi Esame diretto dei materiali patologici Colorazione di Ziehl-Neelsen Bacilli rossi su fondo blu Colorazione di Ziehl-Neelsen Bacilli rossi su fondo blu Metodica semplice, veloce, poco costosa, poco sensibile. Importante per il grado di contagiosità del caso. Metodica semplice, veloce, poco costosa, poco sensibile. Importante per il grado di contagiosità del caso. La ricerca va eseguita su almeno 3 campioni in tre giorni diversi.

45 TubercolosiDiagnosi Tecniche di amplificazione genica Basate sullamplificazione di sequenze specifiche del M. tuberculosis. Teoricamente basterebbe 1 bacillo per avere un esame positivo. Metodica rapida, di un certo costo (1 prova = 50000£), buona sensibilità. Basate sullamplificazione di sequenze specifiche del M. tuberculosis. Teoricamente basterebbe 1 bacillo per avere un esame positivo. Metodica rapida, di un certo costo (1 prova = 50000£), buona sensibilità.

46 TubercolosiDiagnosi Ricerca su coltura Eseguita classicamente su terreni solidi, è ancora il gold-standard per la diagnosi. Tempi di crescita: -terreni solidi: giorni -Terreni liquidi: BACTEC radiometrico: 20 giorni MGIT (fluorimetrico): 10 giorni Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempi Importante il controllo di qualità interno ed esterno. Test più sensibile e poco costoso. Limite: il tempo Eseguita classicamente su terreni solidi, è ancora il gold-standard per la diagnosi. Tempi di crescita: -terreni solidi: giorni -Terreni liquidi: BACTEC radiometrico: 20 giorni MGIT (fluorimetrico): 10 giorni Gli antibiogrammi richiedono gli stessi tempi Importante il controllo di qualità interno ed esterno. Test più sensibile e poco costoso. Limite: il tempo

47 Tubercolosi Sintomatologia Tubercolosi Sintomatologia Il paziente tossisce frequentemente, il suo espettorato è spesso ed a volte contiene sangue. Il suo respiro è come un flauto. La sua pelle è fredda, ma i piedi sono caldi. Suda molto ed il suo cuore è agitato. Quando la malattia è avanti, soffre di diarrea Biblioteca di Assurbanipal 668 a.C. Ai sintomi generali possono associarsi sintomi localizzati come dolore, tumefazione delle linfoghiandole e dei tessuti, fistole cutanee. La sintomatologia può essere insidiosa ed essere limitata alla tosse.

48 Tubercolosi Classificazione Tubercolosi Classificazione Tubercolosi primaria: Complesso primario polmonare Tubercolosi post-primaria: Polmonare Extrapolmonare: pleurica linfonodale meningite urogenitale ect. Disseminata Tubercolosi primaria: Complesso primario polmonare Tubercolosi post-primaria: Polmonare Extrapolmonare: pleurica linfonodale meningite urogenitale ect. Disseminata

49 Paziente di etnia albanese, di età 34 anni, in Italia da 6 anni. Lavora come muratore (regolare permesso di soggiorno e contratto di lavoro) Forte fumatore: 40 sigarette al giorno da 10 anni Anamnesi familiare e patologica remota negativa Giunge in ospedale per: -Febbricola -Astenia -Anoressia e calo ponderale -Comparsa di espettorato emoftoico Tubercolosi polmonare da circa 6 mesi

50 Tubercolosi polmonare Esame obiettivo del torace: - Apici ipoespandibili - FVT aumentato nelle regioni interscapolari - Ipofonesi percussoria biapicale - Rumori umidi e soffi anforici Rx torace: Vasti addensamenti ai campi polmonari superiori e medi Multiple lesioni cavitarie Esame obiettivo del torace: - Apici ipoespandibili - FVT aumentato nelle regioni interscapolari - Ipofonesi percussoria biapicale - Rumori umidi e soffi anforici Rx torace: Vasti addensamenti ai campi polmonari superiori e medi Multiple lesioni cavitarie ESAME DIRETTO DELLO ESPETTORATO: BK+

51 Tubercolosi extrapolmonare Scrofola (linfadenite cervicale con fistola cutanea) Scrofola (linfadenite cervicale con fistola cutanea) Empiema necessitatis da mediastinite tubercolare Sintomi del paziente: calo ponderale, profonda aste- nia, febbricola da diverse set- timane, comparsa di tumefazioni non dolenti in tre mesi circa Empiema necessitatis da mediastinite tubercolare Sintomi del paziente: calo ponderale, profonda aste- nia, febbricola da diverse set- timane, comparsa di tumefazioni non dolenti in tre mesi circa

52 Tubercolosi disseminata

53 Utilizzare sempre regimi con più farmaci Utilizzare sempre regimi con più farmaci Mai aggiungere un singolo farmaco ad un regime che ha fallito Mai aggiungere un singolo farmaco ad un regime che ha fallito La durata della terapia dipende dal farmaco utilizzato La durata della terapia dipende dal farmaco utilizzato Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono la base della moderna terapia breve Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono la base della moderna terapia breve E necessaria laderenza alla terapia E necessaria laderenza alla terapia Trattamento della tubercolosi PRINCIPI GENERALI

54 Vaccinazione con BCG Vaccino con germe vivo attenuato ottenuto dal M. bovis coltivato per 273 volte su patata biliata. Calmette e Guerin ci lavorarono dal 1908 al 1923, tutti i ceppi oggi esistenti derivano dal loro ceppo originario. Non efficace sulla popolazione generale. Riduce dell80% il rischio di forme gravi (ma non di ammalare) e di morte nei bambini < 5 anni. Effetti collaterali: sindrome simil-influenzale e linfoadenopatia satellite (rari) BCGite (micobatteriosi disseminata) in immunodepressi gravi

55 Anche nel paziente immunocompetente, la multiresistenza trasforma una malattia curabile in una condizione pericolosa per la vita. "Today in the developing world, multidrug- resistant TB is usually a death sentence." (M.Iseman). La TB da M. tuberculosis (MTB) resistente a rifampicina ed isoniazide con o senza altre resistenze associate (TB da germi multiresistenti o TB MDR) è una malattia gravata da una notevole incidenza di fallimenti terapeutici, recidive e decessi, rispetto alle forme di TB causate da germi sensibili. TB multiresistente (MDR TB)

56 Interesse scientifico per la TB MDR

57 Multiresistenza Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che presentano resistenza almeno allisoniazide (INH) ed alla rifampicina (RIF). La contemporanea presenza di resistenza ai due farmaci principali nel trattamento della TB, rappresenta il fattore che influenza, in maniera significativa, la gestione e la prognosi del caso clinico

58 Multiresistenza Il riscontro di una multiresistenza primaria è un evento del tutto infrequente (1%), nel soggetto immunocompetente. La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono rilevati in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MRD secondaria.

59 Cause di insorgenza della multiresistenza Perché il fenomeno della multiresistenza possa avere estrinsecazione clinica è necessario che si aggiunga la pressione selettiva da parte di una terapia inadeguata.

60 Requisiti di un farmaco anti-TB Precoce attività battericida Attività sterilizzante Capacità di prevenire lemergenza di resistenze ai farmaci daccompagnamento

61 Fattori clinici correlati alla MDR Compliance terapeutica La terapia medica dovrebbe associarsi ad una sorta di educazione del paziente riguardo la malattia ed i rischi connessi a comportamenti arbitrari. I risultati ottenuti con la DOT confermano limportanza di questo aspetto nella prevenzione della MDR.

62 Fattori clinici correlati alla MDR Congruità terapeutica I correnti schemi terapeutici sono in grado di garantire una cure rate superiore al 95%. Lerrore medico più comune risulta essere laggiunta di un singolo farmaco ad uno schema che abbia comportato un fallimento o in caso di recidiva

63 Fattori clinici correlati alla MDR Mancato riconoscimento di un paziente non compliante Insufficiente educazione del paziente Errata prescrizione terapeutica Linsorgenza della TB MDR è comunque il risultato di una cattiva gestione del caso clinico


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