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37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità Bologna 8-11 giugno 2011 Seminario Una strategia comune per la gestione del paziente con malattie immuno-mediate.

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1 37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità Bologna 8-11 giugno 2011 Seminario Una strategia comune per la gestione del paziente con malattie immuno-mediate Le terapie biologiche: un valore per il paziente Prof.ssa Patrizia Debetto Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia, Università degli Studi di Padova

2 Le malattie infiammatorie immuno-mediate comprendono un gruppo di condizioni patologiche altamente disabilitanti, apparentemente non correlate, che mancano di una definita eziologia, ma che condividono stessi cammini infiammatori come esito di una disregolazione della normale risposta immunitaria Rahman P et al. (2010) J Rheumatol Suppl. 85:11-26 Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) Alla base della disregolazione immunitaria vi è una INAPPROPRIATA ATTIVAZIONE di citochine pro-infiammatorie (IL-12, IL-6, TNF- ) le cui azioni portano a conseguenze patologiche

3 Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83: Toussirot E et al. (2007) Drug Discov 1:39-47 Lo sviluppo e lautomantenimento del processo infiammatorio risulta da: Eccessiva produzione di citochine pro-infiammatorie da parte di linfociti Th1 attivati Patofisiologia delle IMID Patofisiologia delle IMID IL-4 IL-5 IL-9 IL-10 IL-13 Anti-inflammatory or protective functions Pro-inflammatory functions IL-1, IL-6, IL-12, TNF- Disregolazione dei processi controllati dai linfociti B Produzione inappropriata di autoAb Perdita della tolleranza Attivazione dei linfociti T Sintesi di citochine CD4 + -T lymphocyte Il fenotipo della malattia è determinato dalla natura della risposta immunitaria

4 Principali IMID Principali IMID ARTRITI Artrite reumatoide Artrite psoriasica Sindrome SAPHO (Sinovite- Acne-Pustolosi-Iperostosi- Osteite) Spondilite anchilosante Artrite reattiva Artrite cronica giovanile Malattia di Still delladulto CONNETTIVITI Lupus eritematoso sistemico Sclerodermia Sindrome di Sjögren Polimiosite/Dermatomiosite Connettivite mista Sindrome da Ac antifosfolipidi VASCULITI Granulomatosi di Wegener PMR (polimialgia reumatica)/ACG (arterite a cellule giganti o arterite temporale) Arterite di Takayasu (sindrome dellarco aortico) Malattia di Kawasaki (sindrome mucocutanea dei linfonodi) Poliarterite nodosa Vasculite crioglobulinemica Malattia di Behçet (silk road disease) Policondrite ricorrente Vasculite orticarioide Reticolo-istiocitosi multicentrica Eritema nodoso ALTRE Dermatologiche Psoriasi Pioderma gangrenoso Pemfigo Gastroenterologiche Malattia di Crohn Colite ulcerosa (?) Morbo celiaco Morbo di Whipple Epatite cronica autoimmune Endocrinologiche Tiroidite cronica autoimmune Malattia di Graves Diverse Amiloidosi Sarcoidosi Miastenia grave Sclerosi multipla

5 Comorbidità nei pazienti con IMID Comorbidità nei pazienti con IMID El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10 Frequentemente più IMID coesistono nello stesso paziente Comorbidità sono spesso presenti nei pazienti con IMID I pazienti con IMID sono a rischio particolarmente elevato per infezioni, malattia cardiovascolare, malattia renale e tumori maligni (linfomi) Cause più comuni di eccessiva mortalità nei pazienti con artrite reumatoide (AR): malattia cardiovascolare; tumori (linfomi, cancro del polmone e cancro della pelle) Laumentata (2-3 volte) incidenza di linfomi (soprattutto non-Hodgkin) si correla a durata, gravità e persistente fase di attività della malattia Similmente ad altre malattie infiammatorie, lAR sembra aumentare il rischio di infezioni batteriche, tubercolari, fungine e virali (più comuni nella malattia più attiva e grave)

6 FANS/COXIB CORTICOSTEROIDI DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) azatioprina; leflunomide; metotrexato; ciclosporina A; clorochina e idrossiclorochina; D-penicillamina; sali doro; sulfasalazina Farmaci nella terapia delle IMID Farmaci nella terapia delle IMID Prima del 1998 Terapie con farmaci chimici Dopo il 1998 BIOTECNOLOGICI 2° generaz. Biotecnologici Targeted biologic therapies (BRMs, Biological Response Modifiers)

7 Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di chimica farmaceutica Dimensioni medio-piccole ( Da) Farmaci chimici versus Farmaci biotecnologici Farmaci chimici versus Farmaci biotecnologici Massa molare 454 Da 0 aminoacidi Massa molare Da ~ 1300 aminoacidi Rituximab Farmaci biotecnologici (definizione dellEMA): medicinali costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali) Dimensioni molto grandi (5-260 kDa) Strutturalmente simili a proteine autologhe Selettivamente mirati a specifici componenti molecolari considerati centrali nella patogenesi e nella progressione della malattia Proteine terapeutiche umane ricombinanti Proteine di fusione Anticorpi monoclonali

8 Le proteine di fusione Le proteine di fusione Rappresentano la combinazione di due diverse componenti: il dominio extracellulare di un recettore di superficie e la regione Fc (parte della regione costante) di una IgG1 umana creazione della forma solubile del recettore Etanercept Enbrel Extracellular domains of human p75 TNF- soluble receptor (TNFR2/p75), responsible for binding the tumor necrosis factor (TNF- ) Fc region (CH2 and CH3) of human IgG1 Il recettore fornisce la specificità dinterazione con il suo bersaglio molecolare, mentre la struttura dellIg umana impartisce stabilità contro la degradazione proteolitica (interazione, anche se non molto efficiente, con il recettore neonatale di salvataggio delle IgG FcRn) emivita plasmatica

9 Tecniche avanzate di ingegneria genetica (tecnologia degli ibridomi, tecniche di innesto, topi transgenici, phage display technique) hanno permesso la generazione di vari tipi di MAb La nomenclatura dei MAb riflette il tipo di MAb Gli anticorpi monoclonali (MAb) e la loro nomenclatura landesbioscience.com 25% murine protein MAb chimerici = ximab (es. infliximab, rituximab) 5-10% murine protein MAb umanizzati = zumab (es. certolizumab, natalizumab) no murine protein MAb umani = mumab (es. adalimumab, ustekinumab) 100% murine protein MAb murini = omab/onab (es. muromonab)

10 Struttura e funzioni di un MAb IgG Struttura e funzioni di un MAb IgG Hansel TT et al. (2010) Nat Revi Drug Disc 9: Carbohydrate effector functions C1Q binding site CDC; lysis of target cell Fc R binding site FcRn binding site transport across membranes; salvage pathway Fab region Unique for each Ab Determines ligand specificity Fc region Identical for each Ab isotype Biological activity Pharmacokinetic properties Light chain Heavy chain Fc R receptor on effector cells ADCC; lysis or phagocytosis of target cell (cellule natural killer, monociti, macrofagi, polimorfonucleati) CDRs, complementarity-determining regions Fc Rs, Fc receptors for IgG FcRns, neonatal Fc receptors for IgG CDC, Complement-dependent cytotoxicity ADCC, Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

11 Massima capacità di attivare efficacemente le funzioni effettrici immunitarie (CDC, citotossicità complemento-dipendente; ADCC, citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata) Nello sviluppo di MAb terapeutici sono favorite le IgG (IgG1) Nello sviluppo di MAb terapeutici sono favorite le IgG (IgG1) Lunga emivita biologica (circa 21 giorni): IgG salvage pathway Lobo et al. (2004) J. Pharm. Sci. 93: IgG salvage pathway 1. Ingresso delle IgG nelle cellule endoteliali per pinocitosi e loro legame al recettore di salvataggio Fc neonatale per IgG (FcRn) al pH acido degli endosomi 2.Trasporto alla membrana cellulare delle IgG legate a FcRn e loro rilascio al pH neutro del fluido interstiziale 3.Le IgG non legate a FcRn sono catabolizzate da proteasi nei lisosomi pH 6.0 pH 7.4 Endothelial cell Il salvage pathway è saturabile ed è tanto più efficiente quanto maggiore è la frazione umana del MAb Emivita: MAb murini (pochi giorni) < MAb chimerici < MAb umanizzati MAb umani (alcune settimane)

12 DERMATOLOGIA Psoriasi a placche GASTROENTEROLOGIA Morbo di Crohn Colite ulcerosa Principali IMID per le quali sono approvate le terapie biologiche ARTRITI Artrite reumatoide Artrite psoriasica Artrite idiopatica cronica giovanile Spondilite anchilosante REUMATOLOGIA ALTRO Sclerosi multipla Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS)

13 INNSpecialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Etanercept Proteina di fusione umana tra 2 domini extracellulari del recettore solubile p75 del TNF- e FcIgG1 Enbrel, Wyeth Lederle TNF- (forma solubile) TNF- Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante severa attiva in adulti Psoriasi a placche moderata-severa in adulti Artrite idiopatica cronica giovanile attiva in bambini/adolescenti (4-17 anni di età) Adalimumab IgG1 umana (Phage display technology) Humira, Abbott TNF- (forma solubile e forma di membrana) Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva Malattia di Crohn attiva grave Infliximab IgG1chimerica Remicade, Schering Plough TNF- (forma solubile e forma di membrana) Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva in adulti Psoriasi a placche moderata-severa in adulti Malattia di Crohn grave attiva, anche fistolizzante attiva, in pazienti adulti e pediatrici (6-17 anni di età) Colite ulcerosa attiva moderata-severa Agenti anti-TNF- disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1) Agenti anti-TNF- disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1) INN, International Non-proprietary Name; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.

14 INNSpecialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Golimumab IgG1 umana Simponi ®, Centocor B.V. AIC 30/8/2010 TNF- (forma solubile e forma di membrana) Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva in adulti Certolizumab pegol Frammento Fab di IgG umanizzata, coniugato con glicole polietilenico (PEG) 1 Cimzia ®, UCB Pharma AIC 15/10/2010 TNF- (forma solubile e forma di membrana) Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Agenti anti-TNF- disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2) Agenti anti-TNF- disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2) 1 Già approvato da FDA anche per malattia di Crohn; in studio clinico per la psoriasi. INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione allImmissione in Commercio; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.

15 INN Specialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Anakinra Forma ricombinante umana di antagonista endogeno della IL-1 Kineret, Biovitrum AB Recettore della IL-1Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Abatacept Proteina di fusione umana tra dominio extracellulare di CTLA- 4 e FcIgG1 Orencia TM, Bristol-MyersSquibb 1 CTLA-4 sui linfociti T recentemente attivati Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti Artrite idiopatica cronica giovanile 2 Rituximab IgG1 chimerica MabThera ®, Roche 3 CD20 sulle cellule BPer infusione endovenosa AR attiva grave in adulti Tocilizumab IgG1 umanizzata RoActemra ®, Roche AIC 19/3/2010 Recettore della IL-6 Per infusione endovenosa AR attiva moderata-grave in adulti 1 CTLA-4, Cytotoxic T-Lymphocyte associated Antigen-4: proteina trans-membrana espressa solo sulla superficie dei linfociti T CD4 + e CD8 + recentemente attivati. Abatacept inibisce selettivamente la co- stimolazione dei linfociti T, bloccando linterazione (mediata dal cammino CD28-CD80/86) tra le cellule che presentano lAg e le cellule T. 2 Parere positivo di EMA del 20/05/2010; sembra essere efficace anche nella psoriasi. 3 CD20 è espressa solo da pre-cellule B e cellule B, ma non da cellule stem e plasmacellule. INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione allImmissione in Commercio; AR, artrite reumatoide Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1) Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1)

16 INN Specialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Ustekinumab IgG1 umana Stelara ®, Janssen-Cilag AIC 3/2/2010 Subunità p40 comune a IL- 12 e IL-23 Per iniezione sottocutanea Psoriasi a placche moderata-severa in adulti Canakinumab IgG1 umana Ilaris ®, Novartis (farmaco orfano) IL-1 Per iniezione sottocutanea Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS 1 ) in adulti, adolescenti e bambini (dai 4 anni di età) Rilonacept 2 Proteina di fusione umana tra i domini extracellulari del recettore della IL-1 e FcIgG1 Arcalyst ®, Regeneron (farmaco orfano) 23/10/2009 IL-1 Per iniezione sottocutanea Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS 1 ) 1 CAPS, criopirinopatie gruppo di malattie autoinfiammatorie, rare ma potenzialmente fatali, associate a una mutazione genetica della proteina criopirina rilasciata dalle cellule del sistema immunitario e coinvolta nei meccanismi dellinfiammazione e della distruzione dei tessuti infiammati. Le CAPS sono caratterizzate da una produzione eccessiva di IL 1β. 2 Autorizzato da EMA il 23/10/2009, ma non ancora in commercio in Italia. INN, International Non-proprietary Name. Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2) Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2)

17 INN Specialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Interferoni beta Interferone beta-1a Interferone beta-1b Avonex, Biogen Idec Rebif, Serono Betaferon, Bayer Extavia, Novartis Europharm Per iniezione intramuscolare o sottocutanea Sclerosi multipla recidivante Per iniezione sottocutanea In pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di sclerosi multipla clinicamente definita; sclerosi multipla recidivante-remittente; sclerosi multipla secondaria progressiva con malattia in fase attiva Natalizumab 1 IgG4 umanizzata Tysabri ®, Biogen Dompè Integrina 4β1 (VLA-4) Per infusione endovenosa Sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività (in monoterapia) in pazienti: con elevata attività della malattia nonostante terapia con interferone-beta; con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida 1 Il primo MAb IgG4 contro la subunità 4β del complesso di adesione integrina VLA-4 (Very Late Antigen- 4) espresso su linfociti attivati, monociti ed altri leucociti. Impedisce l'adesione e la migrazione linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione. INN, International Non-proprietary Name. Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (3) Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (3)

18 La terapia precoce sembra essere fondamentale per ottimizzare i risultati a lungo termine Le terapie di combinazione sono in genere ben tollerate e sono più efficaci della monoterapia Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM sono altamente efficaci Più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla base della malattia Insorgenza dellazione molto più rapida (giorni-settimane) Miglioramento dei sintomi e dei segni di malattia (rallentamento/arresto della progressione del danno strutturale, preservando la capacità funzionale e migliorando la qualità della vita) di pazienti affetti da varie IMID Notevole efficacia nel ridurre in modo significativo lattività di malattia Efficacia terapeutica delle terapie biologiche Efficacia terapeutica delle terapie biologiche I BRM (Biological Response Modifiers) sono impiegati In combinazione con altre terapie convenzionali (DMARD tradizionali, in particolare metotrexato): in pazienti con risposta inadeguata a tali terapie In monoterapia: in pazienti per i quali le terapie convenzionali sono controindicate o che hanno mostrato intolleranza verso di esse Lloyd S et al. (2010) doi: /rheumatology/keq169

19 La sicurezza dei Biological Response Modifiers A causa della loro struttura/origine, sono intrinsecamente immunogenici Come dimostrato dal loro ampio uso clinico, quasi tutti inducono la formazione di Ab (autoAb e Ab anti-farmaco) nei pazienti Giezen TJ et al. (2010) Drug Saf. 33:865-78; Brennan FR et al. (2010) mAbs 2(3): Nuovi strumenti terapeutici Maggiore efficacia Maggiore selettività (diretti ad un distinto bersaglio molecolare) Minore tossicità (processati come le proteine endogene) Nuove tossicità Primariamente dovute a esagerata farmacologia (correlate a inibizione o stimolazione di attività di molecole bersaglio su cellule/tessuti bersaglio) Altre non correlabili con il meccanismo dazione Interferiscono con la normale risposta immunitaria ai patogeni e con il normale controllo della crescita tumorale Squilibrio del sistema delle citochine, immunosoppressione Azioni cui è legata lefficacia terapeutica, ma che sostengono anche il potenziale di aumentare la frequenza di sviluppo di infezioni e neoplasie linfoproliferative (linfomi Hodgkin e non Hodgkin)

20 Reazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Effetti avversi da squilibrio del sistema immunitario o delle citochine Effetti avversi da immunoattivazione: fenomeni/malattie autoimmuni; reazioni di ipersensibilità Effetti avversi da immunosoppressione: infezioni, riattivazione di tubercolosi latente; malattie linfoproliferative (linfomi) Principali effetti avversi dei Biological Response Modifiers Principali effetti avversi dei Biological Response Modifiers El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10 Infezioni e neoplasie possono svilupparsi molto tempo dopo linizio o dopo la sospensione del trattamento Rischi maggiori: trattamenti concomitanti con agenti immuno- soppressori (glucocorticoidi, metotrexato, azatioprina); la malattia di per se (es. AR) Molte reazioni immunitarie richiedono anni per svilupparsi Molti eventi avversi mediati dal sistema immunitario sono rari (ad es. 1/10000 pazienti/anno) e potrebbero manifestarsi solo dopo un impiego esteso Insorgenza e incidenza difficili da predire

21 Reazioni da somministrazione: comuni con tutti Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore, gonfiore, eritema) Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al torace, ipo-/iper-tensione, dispnea) Da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e da rilascio di citochine infiammatorie Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte diminuendo la velocità dinfusione Reazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Reazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Effetti avversi non immunologici Aggravamento dellinsufficienza cardiaca congestizia da parte degli agenti anti-TNF- (infliximab, etanercept, adalimumab) Etanercept ha una precauzione ed infliximab ha una controindicazione circa luso in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia

22 Effetti avversi da immunoattivazione Effetti avversi da immunoattivazione In generale, limmunogenicità dei farmaci biotecnologici non costituisce la principale limitazione al loro uso clinico Specifici Ab (autoAb; Ab anti-farmaco) sono frequentemente rilevati nei sieri di pazienti trattati, ma palesi manifestazioni cliniche si verificano raramente e, solitamente, scompaiono alla sospensione del farmaco Tuttavia, tali Ab possono modificare la farmacocinetica (clearance, CL) e la farmacodinamica (efficacia/sicurezza clinica) del farmaco, causando serie complicanze

23 Sindromi LES-simili farmaco-indotte; vasculiti; malattia da siero Malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, neurite ottica) (riattivazione o new onset): più frequenti e gravi con gli agenti anti-TNF- (infliximab, etanercept, adalimumab) Epatiti autoimmuni; mielotossicità Uveiti e psoriasi (esacerbazione o new onset), in soggetti suscettibili: con gli agenti anti-TNF- (etanercept, adalimumab) Effetti paradossali, di classe farmacologica, in pazienti con AR o spondiloartriti; possono essere correlati allalterazione della risposta immunitaria causata dallinibizione del TNF- in soggetti suscettibili Descotes J and Gouraud A (2008) Expert Opin Drug Metab Toxicol. 4: Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14: Effetti avversi da immunoattivazione Produzione di auto-Ab Effetti avversi da immunoattivazione Produzione di auto-Ab Prevalenza di auto-Ab in pazienti con AR trattati con agenti anti-TNF- Infliximab: 68% dei pazienti trattati Etanercept: 11% dei pazienti trattati Adalimumab (soprattutto in monoterapia): 8-12% dei pazienti trattati

24 Modificazione di farmacocinetica e farmacodinamica o CL/emivita del farmaco (meccanismi di CL immuno-mediata) Modificazione di dose e potenza Perdita di efficacia del farmaco (leffetto più frequente: es. agenti anti- TNF- ), da: neutralizzazione dellattività biologica del farmaco (blocco del sito attivo); clearance del farmaco Risposta farmacologica esagerata dovuta a clearance Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14: Effetti avversi da immunoattivazione Produzione di Ab anti-farmaco (più comune: il problema maggiore) Effetti avversi da immunoattivazione Produzione di Ab anti-farmaco (più comune: il problema maggiore) La prevalenza di Ab anti-farmaco è altamente variabile (in parte, dipende dai metodi di rilevazione utilizzati) Reazioni allergiche locali (comuni, al sito diniezione, ma anche orticaria e anafilassi) e sistemiche (shock anafilattico raro); malattia da siero (molto rara); malattia da deposizione di immuno-complessi (rara)

25 Riattivazione 1 (di solito nei primi mesi della terapia) di tubercolosi e listeriosi: rischio maggiore con infliximab > adalimumab > etanercept 1 Il TNF- è essenziale per il controllo di infezioni intracellulari attraverso la stimolazione della funzione dei macrofagi. Nei soggetti con infezione tubercolare latente, gli agenti anti-TNF determinano la lisi (dissolvimento) del granuloma che tiene murato il Mycobacterium tuberculosis, con conseguente ripresa dellinfezione. Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (1) Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (1) Soprattutto con gli agenti anti-TNF- (in pazienti con AR) Lincrementato rischio di riattivazione di TBC latente e la maggiore suscettibilità a contrarre una infezione tubercolare ex-novo sono considerati essere una caratteristica di classe degli agenti anti-TNF- Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:105-6 Infezioni non gravi (frequenti) causate da comuni batteri o funghi, trattabili e risolvibili con antibiotici/antimicotici: alle alte vie respiratorie; bronchiti; cistiti; infezioni di cute e tessuti molli Infezioni gravi (che mettono a rischio la vita o che richiedono antibiotici per via e.v. o ospedalizzazione): polmonite; sepsi; infezioni opportunistiche invasive, soprattutto quelle causate da organismi intracellulari (TBC, istoplasmosi, aspergillosi, ecc.)

26 Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (2) Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (2) Rischio di infezione opportunistica virale del cervello (leucoencefalopatia progressiva multifocale, PML, causata dal polioma virus JC) in pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab (Tysabri ® ) in monoterapia o in combinazione con IFN Case reports di PML anche con rituximab (MabThera ® ) in pazienti con linfoma, lupus o AR e con infliximab (Remicade ) in pazienti con AR Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:105-6

27 Al momento, non vi sono chiare evidenze che luso degli agenti anti-TNF- si associ ad una maggiore incidenza di tumori solidi, ad eccezione dei tumori polmonari legati al fumo Con gli agenti anti TNF- Alcune evidenze (studi clinici controllati, studi di registro internazionali) hanno rilevato unaumentata incidenza di linfomi (soprattutto non- Hodgkin) in pazienti con AR o SA in terapia con agenti anti-TNF- Tuttavia, tale associazione non è stata ancora del tutto definita con ragionevole certezza e resta controversa Strangfeld A et al. (2009) JAMA 301: Askling J et al. (2009) Ann Rheum Dis 68: Salliot C et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:25-32 Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di neoplasie Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di neoplasie Per altri BRM (rituximab, anakinra, abatacept): nessuna associazione significativa con aumentata incidenza di neoplasie in pazienti con AR, ma i dati sono ancora scarsi e non conclusivi

28 Feldmann M (2002) Nature Review 2: Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4): Il TNF- è una citochina pleiotropica con funzioni pro-infiammatorie e immunoregolatrici (immunità innata e immunità acquisita) Sorveglianza immunitaria contro batteri intracellulari, alcune infezioni virali e cancro Viene prodotta da numerose cellule: monociti/macrofagi attivati in risposta a vari stimoli (in particolare microrganismi); cellule B e cellule natural killer attivate Il TNF- nelle IMID Il TNF- nelle IMID Il TNF- gioca un ruolo centrale in numerose IMID Il blocco del TNF- si è dimostrato un intervento terapeutico altamente efficace nel trattamento di molte IMID (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, malattia infiammatoria dellintestino, psoriasi, artrite psoriasica)

29 Gli agenti anti-TNF- Gli agenti anti-TNF- Etanercept - Enbrel (Wyeth Lederle) Certolizumab pegol - Cimzia ® (UCB Pharma) Single Fab fragment Infliximab - Remicade (Schering-Plough) Adalimumab - Humira ® (Abbott) Golimumab - Simponi ® (Schering- Plough) Sebbene tutti abbiano il TNF- come bersaglio, la struttura chimica, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (efficacia/sicurezza clinica) di questi farmaci sono diverse Farmacocinetica e penetrazione nei tessuti infiammati Interazioni farmaco-TNF-, specificità e valenza Struttura ed effetti della regione Fc Immunogenicità (induzione di Ab neutralizzanti anti-farmaco) Specificità di malattia (efficacia clinica); tossicità Lesatta rilevanza biologica e clinica di queste differenze non è del tutto chiara, ma una sua migliore comprensione potrebbe permettere lottimizzazione della scelta del farmaco allinterno della classe degli agenti anti-TNF- per un dato paziente

30 Toussirot E et al. (2007) Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 1: Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4): Ab neutralizzanti anti- farmaco in pazienti con AR 14-68% 1-87% 0-18% 8% 16% Ligandi Inibitori sTNF- mTNF- Certolizumab pegol (Cimzia ) sTNF- mTNF- Infliximab (Remicade ) sTNF- mTNF- Adalimumab (Humira ) sTNF- (mTNF- ) TNF- Etanercept (Enbrel ) sTNF- mTNF- Golimumab (Simponi ) Struttura e massa molecolare (kDa) Frammento Fab PEGhilato di mAb umanizzato 95 mAb chimerico 150 mAb umano (phage display) 150 mAb umano (in topo transgenico) 150 Proteina di fusione 2 p75-Fc 150 Emivita plasmatica 14 giorni 8-10 giorni10-20 giorni14-20 giorni4-6 giorni Somministrazione Dose da carico 400 mg poi 200 mg s.c. ogni 2 settimane 3–5 mg/kg per infusione e.v. settimane 0, 2, 6; poi ogni 8 sett. 40 mg s.c. ogni 2 settimane 50 mg s.c. 1 volta al mese 25 mg s.c. 2 volte/settimana o 50 mg 1 volta/settimana Potenza neutralizzante per sTNF- +++ Legame a mTNF /- CDC ADCC ? (presunto +++) ++/- Proprietà degli agenti anti-TNF- Proprietà degli agenti anti-TNF-

31 Agenti anti-TNF- Alcune differenze nella farmacocinetica Agenti anti-TNF- Alcune differenze nella farmacocinetica Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162: Fattori dipendenti dal trattamento che influenzano il grado di immunogenicità immunogenicità con: dose, frequenza, durata Somministrazione per ev < im < sc (da formazione di aggregati/precipitati proteici al sito diniezione) Sauerborn M et al. (2009) Trends Pharmacol Sci 31:53-59 Infliximab è lunico agente somministrato per infusione e.v. Somministrazione meno conveniente; possibile rischio di infezioni Frequenza di somministrazione Etanercept (emivita 4-6 giorni): 1-2 volte a settimana Golimumab (emivita giorni): 1 volta al mese Penetrazione nei tessuti infiammati Certolizumab pegol > infliximab e adalimumab (significato clinico non stabilito)

32 Agenti anti-TNF- Alcune differenze nellinterazione con TNF- Agenti anti-TNF- Alcune differenze nellinterazione con TNF- Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162: Etanercept lega il TNF- solubile e la linfotossina- Tutti gli altri agenti legano sia il TNF- solubile sia quello legato alla membrana, ma non legano la linfotossina- EtanerceptCertolizumab Infliximab Adalimumab Golimumab Complessi polimerici con sTNF- ( kDa) Legame bivalente del TNF- e formazione di immunocomplessi con mAbs anti-TNF- Legame del TNF- e formazione di complessi monomerici s- or m-TNF- Etanercept e certolizumab pegol legano solo una molecola di TNF- (monovalenti) formazione di complessi monomerici Tutti gli altri agenti sono bivalenti formazione di complessi polimerici clearance (fagocitosi); immunogenicità; effetti Fc- mediati

33 Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15 Tutti, eccetto certolizumab pegol, contengono la regione FcIgG1 Interazione del farmaco con i recettori Fc sulle cellule effettrici e con il recettore FcRn sulle cellule endoteliali (salvage pathway) Citotossicità complemento-dipendente (CDC) Citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata (ADCC) Etanercept: CDC e ADCC (in vitro) < altri agenti; affinità per FcRn < altri agenti (?) emivita più breve (4-6 giorni) Agenti anti-TNF- Alcune differenze in struttura ed effetti Fc-mediati Agenti anti-TNF- Alcune differenze in struttura ed effetti Fc-mediati Certolizumab pegol, essendo un frammento Fab, manca della regione Fc e, quindi, non attiva CDC e ADCC Conseguenze della peghilazione: Stabilità e solubilità Emivita plasmatica; clearance ( ingombro sterico; proteolisi) Attività biologica (mascheramento di determinanti antigenici) Immunogenicità (mascheramento di determinanti antigenici) sviluppo di Ab neutralizzanti anti-farmaco frequenza di somministrazione 40-kDa PEG moiety Fab fragment of a humanized IgG1 Inoltre, certolizumab è legato covalentemente ad una molecola di glicole polietilenico (PEG; polimero idrosolubile, inerte)

34 Agenti anti-TNF- Alcune differenze in efficacia e sicurezza Agenti anti-TNF- Alcune differenze in efficacia e sicurezza Tutti dimostrano efficacia equivalente nella AR Il 30% dei pazienti non risponde, ma i pazienti che non rispondono ad un agente possono rispondere ad un altro Alessandri C et al. (2007) Ann N Y Acad Sci 1110: Harding FA et al. (2010) mAbs 2: Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162: Rischio di riattivazione della TBC: etanercept < altri agenti (capacità diverse di dissolvere i granulomi ?) Infliximab e adalimumab hanno efficacia > etanercept in psoriasi, malattia di Crohn e uveite Immunogenicità: prevalenza di Ab neutralizzanti anti-farmaco in pazienti con AR Infliximab: 14-40% clearance e efficacia necessità di dosaggio o frequenza di somministrazione rischio di reazioni avverse Adalimumab: in monoterapia, 5-17% clearance e efficacia Etanercept: < 2%; gli Ab anti-etanercept non sono neutralizzanti e non influenzano la risposta clinica al farmaco (Ab diretti alla regione cerniera?)

35 Farmacogenomica e risposta clinica alle terapie biologiche Farmacogenomica e risposta clinica alle terapie biologiche Tuttavia, un numero significativo (20-30%) di pazienti sospendono la terapia a causa di Intolleranza (gravi effetti avversi) Perdita di risposta dopo mesi di terapia (inefficacia secondaria; sviluppo di Ab anti-farmaco?) Assenza di risposta (inefficacia primaria) Moreland L et al. (2006) Nat Rev Drug Disc 5: ; Mease PJ (2011) Rheumatology 50:261–70; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162: La risposta alle terapie biologiche non sembra essere un effetto casuale Fattori genetici e ambientali possono determinare la risposta del paziente Importanza della farmacogenomica per determinare i biomarcatori genetici predittivi della risposta alle terapie biologiche (molto costose e con significativo potenziale di causare seria tossicità) terapie personalizzate Lintroduzione delle terapie biologiche costituisce un notevole avanzamento nel trattamento di molte IMID 60–70% dei pazienti trattati mostrano un miglioramento significativo 20–30% dei pazienti mostrano una positiva risposta clinica molto significativa per la remissione

36 Gene polimorfoRisposta clinica associata Promotore del gene per il TNF- Polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) alla posizione -308: sostituzione di guanina (G) per adenina (A) Genotipo GG: ottima risposta a etanercept e adalimumab, ma scarsa a infliximab Genotipo GA: ottima risposta a infliximab, ma scarsa a etanercept Genotipo AA (poco frequente): scarsa risposta agli agenti anti-TNF- 1,2 Combinazione dei diplotipi 308 GG nel promotore del TNF- e di 1087 GG nel gene per IL-10: migliore risposta a etanercept 3 Promotore del gene per il recettore p75 del TNF- Polimorfismo 196: scarsa risposta agli agenti anti TNF- 4 Recettore Toll-like e geni nella via di NF-kB Polimorfismo 9095 A/G (TRL) e C/G (CHUK): risposta a etanercept, ma scarsa risposta a infliximab 5 Geni nella via del p38- MAPK Polimorfismo G/T, 5255 C/T e sugli introni C/G e C/T del RPS6KAS: buona risposta a adalimumab e infliximab, ma non a etanercept 6 CD45 (tirosina fosfatasi delle cellule ematopoietiche; non su GR e piastrine) Associazione tra polimorfismo A/G e presenza di Ab anti-peptide ciclico citrullinato: buona risposta a etanercept, infliximab e adalimumab 7 1 Maxwell et al., 2008; 2 Cuchecovich et al., 2006; 3 Padyukov et al., 2003; 4 Fabris et al., 2002; 5 Potter et al., 2010; 6 Coulthard et al., 2010; 7 Cui et al., Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162: Polimorfismi genetici predittivi di risposta agli agenti anti-TNF- nellAR Polimorfismi genetici predittivi di risposta agli agenti anti-TNF- nellAR La prevalenza dei polimorfismi del TNF sembra variare ampiamente in base allorigine etnica dei pazienti

37 Limpatto delle terapie biologiche nel trattamento delle IMID Limpatto delle terapie biologiche nel trattamento delle IMID Tuttavia, un numero significativo di pazienti dimostrano scarsa risposta, non rispondono o sviluppano seri effetti avversi ai farmaci biotecnologici modificatori della risposta biologica (BRM) Necessità di definire i criteri di scelta e di regime terapeutico nelle diverse fasi di malattia Necessità di studi di farmacogenetica/farmacogenomica per determinare esattamente chi trattare, quando trattarlo e con quale farmaco Terapia personalizzata Le terapie biologiche hanno rivoluzionato il trattamento di molte IMID grazie alla loro efficacia, rapidità dinsorgenza dazione e tollerabilità In alcuni casi, le terapie biologiche rappresentano lunico approccio terapeutico disponibile, anche per pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali

38 Grazie per lattenzione!

39 Terapia farmacologica delle IMID Terapia farmacologica delle IMID La terapia farmacologica tradizionale si basa su varie combinazioni di farmaci sintomatici e di DMARD tradizionali Spesso, le terapie convenzionali con DMARD tradizionali hanno scarsa efficacia, sono scarsamente tollerate (devono essere interrotte a causa di effetti tossici a carico di midollo osseo, fegato, polmoni) o sono incapaci di mantenere la remissione a lungo termine Le finalità terapeutiche per le IMID sono identiche Ottenere un rapido controllo dellinfiammazione Prevenire il danno tissutale Migliorare la qualità della vita Se possibile, ottenere la remissione a lungo termine della malattia Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM (Biological Response Modifiers) sono più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla base della malattia ed in grado di ridurre la progressione di malattia Targeted biologic therapies

40 INFLIXIMABETANERCEPTADALIMUMABRITUXIMAB Artrite cronica giovanile Malattia di Still delladulto Psoriasi Artrite psoriasica Colite ulcerativa Sindrome SAPHO Sindrome di Sjogren Polimiosite/dermatomiosite Vasculite di Wegener Malattia di Behçet Malattia di Behçet (ocul) PMR/Arterite a cellule gigantiArterite a cellule gigantiPMR/AGC Arterite Takayasu Poliarterite nodosa Vasculite crioglobulinemica Malattia di Kawasaki Policondrite ricorrente Amiloidosi Sarcoidosi Altre IMID nelle quali alcune terapie biologiche si sono dimostrate utili (case reports) Altre IMID nelle quali alcune terapie biologiche si sono dimostrate utili (case reports) Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83:251-60

41 Comuni con tutti Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore, gonfiore, eritema) Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al torace, ipo-/iper-tensione, dispnea); da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e da rilascio di citochine infiammatorie Reazioni da somministrazione Reazioni da somministrazione 1 1 Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte diminuendo la velocità dinfusione

42 Altri farmaci biotecnologici in sperimentazione clinica per il trattamento delle IMID Altri farmaci biotecnologici in sperimentazione clinica per il trattamento delle IMID Reichert JM (2011) mAbs 3:76-99

43 Biologicals With a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) in the European Union Biologicals With a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) in the European Union (August 4, 2009) FDA alert for healthcare professionals Safety Review ( ) of Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi) Increased risk of lymphoma (Hodgkins and non-Hodgkin) and other cancers (melanoma and solid organ cancers) associated with the use of these drugs in children and adolescents. Identified the occurrence of leukemia (acute and chronic myeloid leukemia; chronic lymphocytic leukemia) and new-onset psoriasis in pediatric and adult patients treated with TNF blockers. Giezen TJ et al. (2008) JAMA 300:

44 BiomarcatoreRisposta clinica associata Auto-Abs Fattore reumatoide e anti-peptide ciclico citrullinato Se assenti, migliore risposta agli agenti anti-TNF-, indipendentemente dallattività di malattia 8 Espressione genica Livelli di mRNA Buona risposta a etanercept per i successivi 3 mesi di terapia associata a ridotta espressione di geni pro-infiammatori (per IL-1b, IL-8 e TNFAIP3) nelle cellule mononucleate del sangue periferico 72 h dopo la prima dose 9 Istopatologici Infiltrato sinoviale Presenza di aggregati linfocitici organizzati (piuttosto che di infiltrato diffuso) associata a migliore risposta a infliximab (valutata dopo 4 mesi) 10 Proteine sistemiche Proteina C-reattiva Proteina oligomerica della matrice cartilaginea (COMP) Minore risposta a infliximab (valutata dopo 4 mesi) se dopo 2 settimane di trattamento la proteina C-reattiva rimane elevata 11 Bassi livelli basali di COMP (< 10 U.I.) associati a migliore risposta a adalimumab 12 Ab anti-TNF- Neutralizzanti Lo sviluppo di Ab neutralizzanti si associa a mancata risposta a adalimumab 13 8 Potter et al., 2009; 9 Koczan et al., 2008; 10 Klaasen et al., 2009; 11 Buch et al., 2005; 12 Morozzi et al., 2007; 13 Bartelds et al., 2007 Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162: Alcuni biomarcatori non genetici di risposta agli agenti anti-TNF- nellAR Alcuni biomarcatori non genetici di risposta agli agenti anti-TNF- nellAR

45 La specifica ragione del fallimento della prima terapia ha implicazioni per il successo del successivo agente anti-TNF- Pazienti con AR con una risposta immunogenica contro un primo agente anti-TNF- (infliximab o adalimumab) hanno una migliore risposta clinica ad un successivo agente anti-TNF- (etanercept) rispetto a pazienti con AR senza Abs anti-farmaco La determinazione dellimmunogenicità può essere di aiuto nel decidere in quali pazienti il switching potrebbe essere di beneficio e potrebbe far parte di un regime di trattamento personalizzato Uso sequenziale degli agenti anti-TNF- Uso sequenziale degli agenti anti-TNF- Pazienti con artrite reumatoide (AR) che non hanno risposto ad un agente anti-TNF- (per intolleranza, inefficacia o perdita di efficacia) spesso rispondono ad un altro agente anti-TNF- La probabilità di risposta e lentità media della risposta sono minori rispetto al primo trattamento Lloyd S et al. (2010) doi: /rheumatology/keq169 Jamnitski A et al. The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept. Ann Rheum Dis 70(2):284-8, 2011

46 Rahman P et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:11–26 El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10 Eziopatogenesi delle IMID Eziopatogenesi delle IMID Fattori eziopatogenetici: geni di suscettibilità + fattori ambientali (fumo; dieta; farmaci; condizione sociale e geografica; stress; infezioni; flora batterica intestinale) Possono essere sistemiche o organo-specifiche Tendono a diventare croniche e ad auto-mantenentesi Possono causare danno dorgano, qualità di vita, morbidità e/o mortalità (morte prematura) Prevalenza in occidente: 5-7% della popolazione

47 Feldmann M (2002) Nat Rev 2: Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4): Ruoli patologici del TNF- Eccessiva produzione di TNF- a livello sia locale che sistemico nelle IMID Contributo diretto al danno tissutale Ruoli fisiologici del TNF- Apoptosi Attivazione cellulare (cellule T, cellule B, macrofagi) Induzione della sintesi di altre citochine pro- infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF) permeabilità endoteliale ed espressione di molecole di adesione produzione di enzimi che degradano i tessuti (da sinoviociti e condrociti) Reclutamento di cellule infiammatorie (neutrofili, eosinofili) Ruoli fisiologici e patologici del TNF- Ruoli fisiologici e patologici del TNF-

48 TACE Membrane-bound TNF- Soluble TNF- Macrophage or activated T-cell Extracellular Intracellular Feldmann M (2002) Nat Rev 2: Il TNF- è espresso in due forme biologicamente attive: Gli effetti del TNF- sono mediati da due distinti recettori, pressoché ubiquitari, che attivano distinti cammini di trasduzione del segnale effetti biologici distinti / p75 / p55 Target cell TNF- TNFR1/p55 (55 kDa): lega principalmente il TNF- solubile Apoptosi Forme e recettori del TNF- Forme e recettori del TNF- Legato alla membrana (26 kDa) Solubile (17 kDa), circolante nel plasma, prodotto per proteolisi (TACE, TNF- Converting Enzyme) della forma legata alla membrana TNFR2/p75 (75 kDa): lega principalmente il TNF- associato alla membrana Attivazione del cammino NF-kB Produzione di citochine e di inibitori dellapoptosi Entrambi legano il TNF- e la linfotossina (o TNF- )


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