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37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità.

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Presentazione sul tema: "37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità."— Transcript della presentazione:

1 37° Congresso Nazionale Gestire il Futuro in Sanità Bologna 8-11 giugno 2011
Seminario “Una strategia comune per la gestione del paziente con malattie immuno-mediate” Le terapie biologiche: un valore per il paziente Prof.ssa Patrizia Debetto Dipartimento di Farmacologia ed Anestesiologia, Università degli Studi di Padova

2 Alla base della disregolazione immunitaria vi è una
Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) Le malattie infiammatorie immuno-mediate comprendono un gruppo di condizioni patologiche altamente disabilitanti, apparentemente non correlate, che mancano di una definita eziologia, ma che condividono stessi cammini infiammatori come esito di una disregolazione della normale risposta immunitaria Alla base della disregolazione immunitaria vi è una INAPPROPRIATA ATTIVAZIONE di citochine pro-infiammatorie (IL-12, IL-6, TNF-) le cui azioni portano a conseguenze patologiche end-organ damage May result from immune responses against self antigens (autoimmunity) or microbial antigens (Crohn’s disease?) May be caused by T cells and antibodies Frequenti fattori scatenanti: infezioni, traumi, ecc. Rahman P et al. (2010) J Rheumatol Suppl. 85:11-26

3 Patofisiologia delle IMID
Lo sviluppo e l’automantenimento del processo infiammatorio risulta da:  Eccessiva produzione di citochine pro-infiammatorie da parte di linfociti Th1 attivati CD4+-T lymphocyte Anti-inflammatory or protective functions Pro-inflammatory functions  Disregolazione dei processi controllati dai linfociti B  Produzione inappropriata di autoAb  Perdita della tolleranza  Attivazione dei linfociti T  Sintesi di citochine IL-4 IL-5 IL-9 IL-10 IL-13 IL-1, IL-6, IL-12, TNF- Sebbene le citochine immunoregolatrici siano prodotte da molti diversi tipi di cellule, i linfociti T helper CD4-positivi sono gli orchestratori principali della risposta immunitaria. In base alle citochine che producono, si distinguono linfociti Th1 e linfociti Th2.  Il fenotipo della malattia è determinato dalla natura della risposta immunitaria Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83:251-60 Toussirot E et al. (2007) Drug Discov 1:39-47

4 ARTRITI VASCULITI ALTRE CONNETTIVITI
Principali IMID ARTRITI Artrite reumatoide Artrite psoriasica Sindrome SAPHO (Sinovite-Acne-Pustolosi-Iperostosi-Osteite) Spondilite anchilosante Artrite reattiva Artrite cronica giovanile Malattia di Still dell’adulto VASCULITI Granulomatosi di Wegener PMR (polimialgia reumatica)/ACG (arterite a cellule giganti o arterite temporale) Arterite di Takayasu (sindrome dell’arco aortico) Malattia di Kawasaki (sindrome mucocutanea dei linfonodi) Poliarterite nodosa Vasculite crioglobulinemica Malattia di Behçet (silk road disease) Policondrite ricorrente Vasculite orticarioide Reticolo-istiocitosi multicentrica Eritema nodoso ALTRE Dermatologiche Psoriasi Pioderma gangrenoso Pemfigo Gastroenterologiche Malattia di Crohn Colite ulcerosa (?) Morbo celiaco Morbo di Whipple Epatite cronica autoimmune Endocrinologiche Tiroidite cronica autoimmune Malattia di Graves Diverse Amiloidosi Sarcoidosi Miastenia grave Sclerosi multipla CONNETTIVITI Lupus eritematoso sistemico Sclerodermia Sindrome di Sjögren Polimiosite/Dermatomiosite Connettivite mista Sindrome da Ac antifosfolipidi

5 Comorbidità nei pazienti con IMID
Frequentemente più IMID coesistono nello stesso paziente Comorbidità sono spesso presenti nei pazienti con IMID I pazienti con IMID sono a rischio particolarmente elevato per infezioni, malattia cardiovascolare, malattia renale e tumori maligni (linfomi) Cause più comuni di eccessiva mortalità nei pazienti con artrite reumatoide (AR): malattia cardiovascolare; tumori (linfomi, cancro del polmone e cancro della pelle)  L’aumentata (2-3 volte) incidenza di linfomi (soprattutto non-Hodgkin) si correla a durata, gravità e persistente fase di attività della malattia Similmente ad altre malattie infiammatorie, l’AR sembra aumentare il rischio di infezioni batteriche, tubercolari, fungine e virali (più comuni nella malattia più attiva e grave) Una infezione opportunistica è una infezione causata da patogeni (batteri, virus, funghi o protozoi) in organismi caratterizzati da un sistema immunitario compromesso. Lymphoma is the most common cancer in IMID patients La relazione precisa tra molte di queste complicanze e la terapia biologica non è nota ed è probabile che molte di queste comorbidità siano associate con la malattia stessa Cancer (only a few specific malignancies: lymphoma, lung cancer, and skin cancer; lymphoma is not only increased in RA but also is related to the severity of the disease itself). Il trattamento concomitante con più biologici non è consigliato El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10

6 2° generaz. Biotecnologici
Farmaci nella terapia delle IMID Dopo il 1998 BIOTECNOLOGICI 2° generaz. Biotecnologici Targeted biologic therapies (BRMs, Biological Response Modifiers) Prima del 1998 DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) azatioprina; leflunomide; metotrexato; ciclosporina A; clorochina e idrossiclorochina; D-penicillamina; sali d’oro; sulfasalazina Terapie con farmaci chimici DMARDs categoria di farmaci non correlati tra loro ma che vengono usati nell’AR per rallentare la progressione della malattia. Il termine ora si applica anche a molte altre malattie definite come IMIDs. CORTICOSTEROIDI FANS/COXIB

7 Farmaci chimici versus Farmaci biotecnologici
Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di chimica farmaceutica  Dimensioni medio-piccole ( Da) Massa molare 454 Da 0 aminoacidi Massa molare Da ~ 1300 aminoacidi Rituximab Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA): medicinali costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali)  Dimensioni molto grandi (5-260 kDa)  Strutturalmente simili a proteine autologhe  Selettivamente mirati a specifici componenti molecolari considerati centrali nella patogenesi e nella progressione della malattia  Proteine terapeutiche umane ricombinanti  Proteine di fusione  Anticorpi monoclonali

8  creazione della forma solubile del recettore
Le proteine di fusione  Rappresentano la combinazione di due diverse componenti: il dominio extracellulare di un recettore di superficie e la regione Fc (parte della regione costante) di una IgG1 umana  creazione della forma solubile del recettore  Il recettore fornisce la specificità d’interazione con il suo bersaglio molecolare, mentre la struttura dell’Ig umana impartisce stabilità contro la degradazione proteolitica (interazione, anche se non molto efficiente, con il recettore neonatale di salvataggio delle IgG FcRn)  emivita plasmatica Etanercept Enbrel  Extracellular domains of human p75 TNF- soluble receptor (TNFR2/p75), responsible for binding the tumor necrosis factor (TNF-)  Fc region (CH2 and CH3) of human IgG1 Per solubilizzare ed aumentare l’emivita dei recettori di membrana per ligandi fisiologici, essi vengono fusi con la regione Fc (CH2, CH3) di una immunoglobulina (IgG1) umana

9 Gli anticorpi monoclonali (MAb) e la loro nomenclatura
Tecniche avanzate di ingegneria genetica (tecnologia degli ibridomi, tecniche di innesto, topi transgenici, phage display technique) hanno permesso la generazione di vari tipi di MAb La nomenclatura dei MAb riflette il tipo di MAb 100% murine protein  MAb murini = omab/onab (es. muromonab) 25% murine protein  MAb chimerici = ximab (es. infliximab, rituximab) Muromonab, Orthoclone OKT3 di Janssen Cilag, nel rigetto acuto di allotrapianto. 5-10% murine protein  MAb umanizzati = zumab (es. certolizumab, natalizumab) no murine protein  MAb umani = mumab (es. adalimumab, ustekinumab) landesbioscience.com

10 FcR receptor on effector cells
Struttura e funzioni di un MAb IgG Fab region  Unique for each Ab  Determines ligand specificity Light chain Heavy chain Fc region Identical for each Ab isotype Biological activity  Pharmacokinetic properties Carbohydrate  effector functions C1Q binding site  CDC; lysis of target cell FcRn binding site  transport across membranes; salvage pathway FcR binding site CDRs, complementarity-determining regions FcRs, Fc receptors for IgG FcRns, neonatal Fc receptors for IgG CDC, Complement-dependent cytotoxicity ADCC, Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity  ADCC; lysis or phagocytosis of target cell FcR receptor on effector cells (cellule natural killer, monociti, macrofagi, polimorfonucleati) Hansel TT et al. (2010) Nat Revi Drug Disc 9:325-38

11 Nello sviluppo di MAb terapeutici sono favorite le IgG (IgG1)
 Massima capacità di attivare efficacemente le funzioni effettrici immunitarie (CDC, citotossicità complemento-dipendente; ADCC, citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata)  Lunga emivita biologica (circa 21 giorni): IgG salvage pathway Lobo et al. (2004) J. Pharm. Sci. 93: IgG salvage pathway 1. Ingresso delle IgG nelle cellule endoteliali per pinocitosi e loro legame al recettore di salvataggio Fc neonatale per IgG (FcRn) al pH acido degli endosomi 2. Trasporto alla membrana cellulare delle IgG legate a FcRn e loro rilascio al pH neutro del fluido interstiziale 3. Le IgG non legate a FcRn sono catabolizzate da proteasi nei lisosomi pH 6.0 pH 7.4 Endothelial cell  Il salvage pathway è saturabile ed è tanto più efficiente quanto maggiore è la frazione umana del MAb Emivita: MAb murini (pochi giorni) < MAb chimerici < MAb umanizzati ≤ MAb umani (alcune settimane) Similmente alle IgG endogene, il trasporto dei MAb IgG attraverso le barriere cellulari (pinocitosi) e la loro emivita plasmatica sono controllati dall’interazione con il recettore di salvataggio Fc neonatale per IgG (FcRn). Specifico meccanismo in vivo di protezione dalla degradazione lisosomiale nelle cellule endoteliali per interazione con il recettore neonatale di salvataggio delle IgG FcRn, ubiquitario. Normalmente protegge le IgG contro il catabolismo (salvage pathway), contribuendo alla lunga emivita plasmatica (21 giorni) delle IgG umane endogene e esogene (MAb terapeutici IgG completi; proteine di fusione Fc) Il FcRn, correlato ad un complesso di istocompatibilità di classe 1, è espresso su tutti i tipi di cellule (eccetto linfociti B e T) riassumendo così il loro posto nella circolazione

12 Principali IMID per le quali sono approvate le terapie biologiche
ARTRITI Artrite reumatoide Artrite psoriasica Artrite idiopatica cronica giovanile Spondilite anchilosante REUMATOLOGIA DERMATOLOGIA Psoriasi a placche GASTROENTEROLOGIA Morbo di Crohn Colite ulcerosa Malattia di Still dell’adulto Le artriti idiopatiche giovanili costituiscono un insieme di patologie autoimmuni caratterizzate da artriti croniche che colpiscono l'infanzia e l'adolescenza, ovvero esordiscono prima del compimento del 16º anno di età. Non rappresentano una forma precoce dell'artrite reumatoide e non evolvono in essa, con l'eccezione delle rare forme poliarticolari fattore reumatoide positive. ALTRO Sclerosi multipla Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS)

13 Specialità medicinale
Agenti anti-TNF- disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1) INN Specialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Etanercept Proteina di fusione umana tra 2 domini extracellulari del recettore solubile p75 del TNF- e FcIgG1 Enbrel, Wyeth Lederle TNF- (forma solubile) TNF- Per iniezione sottocutanea  AR attiva moderata-grave in adulti  Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti  Spondilite anchilosante severa attiva in adulti  Psoriasi a placche moderata-severa in adulti  Artrite idiopatica cronica giovanile attiva in bambini/adolescenti (4-17 anni di età) Adalimumab IgG1 umana (Phage display technology) Humira, Abbott (forma solubile e forma di membrana)  AR attiva moderata-grave  Spondilite anchilosante grave attiva Malattia di Crohn attiva grave Infliximab IgG1chimerica Remicade, Schering Plough Per infusione endovenosa  Spondilite anchilosante grave attiva in adulti Malattia di Crohn grave attiva, anche fistolizzante attiva, in pazienti adulti e pediatrici (6-17 anni di età) Colite ulcerosa attiva moderata-severa AR attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un'inadeguata risposta o un'intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o piu' inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). INN, International Non-proprietary Name; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide.

14 Specialità medicinale
Agenti anti-TNF- disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2) INN Specialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Golimumab IgG1 umana Simponi®, Centocor B.V. AIC 30/8/2010 TNF- (forma solubile e forma di membrana) Per iniezione sottocutanea AR attiva moderata-grave in adulti Artrite psoriasica attiva e progressiva in adulti Spondilite anchilosante grave attiva in adulti Certolizumab pegol Frammento Fab di IgG umanizzata, coniugato con glicole polietilenico (PEG) 1Cimzia®, UCB Pharma AIC 15/10/2010  AR attiva moderata-grave in adulti 1Già approvato da FDA anche per malattia di Crohn; in studio clinico per la psoriasi. INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione all’Immissione in Commercio; TNF, fattore di necrosi tumorale; AR, artrite reumatoide. AR attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un'inadeguata risposta o un'intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o piu' inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

15 Specialità medicinale
Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (1) INN Specialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Anakinra Forma ricombinante umana di antagonista endogeno della IL-1 Kineret, Biovitrum AB Recettore della IL-1 Per iniezione sottocutanea  AR attiva moderata-grave in adulti Abatacept Proteina di fusione umana tra dominio extracellulare di CTLA-4 e FcIgG1 OrenciaTM, Bristol-MyersSquibb 1CTLA-4 sui linfociti T recentemente attivati Per infusione endovenosa  Artrite idiopatica cronica giovanile2 Rituximab IgG1 chimerica MabThera®, Roche 3CD20 sulle cellule B  AR attiva grave in adulti Tocilizumab IgG1 umanizzata RoActemra®, Roche AIC 19/3/2010 Recettore della IL-6 Anakinra, a fronte di una efficacia clinica nell’AR inferiore a quella degli agenti anti-TNF-, è invece molto efficace nella Malattia di Still, una rara forma di AR che può colpire bambini (systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis) e adulti (adult-onset Still's disease) Abatacept è il primo di una nuova classe di farmaci noti come “modulatori selettivi della costimolazione delle cellule T” Kalliolas GD and Liossis SN (2008) Expert Opin Investig Drugs : 1CTLA-4, Cytotoxic T-Lymphocyte associated Antigen-4: proteina trans-membrana espressa solo sulla superficie dei linfociti T CD4+ e CD8+ recentemente attivati. Abatacept inibisce selettivamente la co-stimolazione dei linfociti T, bloccando l’interazione (mediata dal cammino CD28-CD80/86) tra le cellule che presentano l’Ag e le cellule T. 2Parere positivo di EMA del 20/05/2010; sembra essere efficace anche nella psoriasi. 3CD20 è espressa solo da pre-cellule B e cellule B, ma non da cellule stem e plasmacellule. INN, International Non-proprietary Name; AIC, Autorizzazione all’Immissione in Commercio; AR, artrite reumatoide

16 Specialità medicinale
Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (2) INN Specialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Ustekinumab IgG1 umana Stelara®, Janssen-Cilag AIC 3/2/2010 Subunità p40 comune a IL-12 e IL-23 Per iniezione sottocutanea  Psoriasi a placche moderata-severa in adulti Canakinumab IgG1 umana Ilaris®, Novartis (farmaco orfano) IL-1  Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS1) in adulti, adolescenti e bambini (dai 4 anni di età) Rilonacept2 Proteina di fusione umana tra i domini extracellulari del recettore della IL-1 e FcIgG1 Arcalyst®, Regeneron (farmaco orfano) 23/10/2009 IL-1  Sindromi periodiche associate a criopirina (CAPS1) Ustekinumab in transgenic mouse. AR attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un'inadeguata risposta o un'intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o piu' inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). Omalizumab humanized IgG1 Xolair®, Novartis Farma IgE circolanti Asma allergica (pazienti adolescenti e adulti) Ilaris è indicato per il trattamento delle Sindromi Periodiche Associate a Criopirina (CAPS) in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con peso corporeo superiore a 15 kg, comprese: Sindrome di Muckle-Wells (MWS), malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID), sindrome cronica infantile neurologica, cutanea, articolare (CINCA), gravi forme di sindrome familiare auto infiammatoria da freddo (FCAS) orticaria familiare da freddo (FCU) che si manifestano con segni e sintomi oltre a rash cutaneo orticarioide indotto da freddo. 1CAPS, criopirinopatie gruppo di malattie autoinfiammatorie, rare ma potenzialmente fatali, associate a una mutazione genetica della proteina criopirina rilasciata dalle cellule del sistema immunitario e coinvolta nei meccanismi dell’infiammazione e della distruzione dei tessuti infiammati. Le CAPS sono caratterizzate da una produzione eccessiva di IL‑1β. 2Autorizzato da EMA il 23/10/2009, ma non ancora in commercio in Italia. INN, International Non-proprietary Name.

17 Specialità medicinale
Altri Biological Response Modifiers disponibili in Italia per il trattamento delle IMID (3) INN Specialità medicinale Antigene/ Bersaglio Usi clinici approvati Interferoni beta  Interferone beta-1a  Interferone beta-1b Avonex, Biogen Idec Rebif, Serono Betaferon, Bayer Extavia, Novartis Europharm Per iniezione intramuscolare o sottocutanea  Sclerosi multipla recidivante Per iniezione sottocutanea  In pazienti ad alto rischio per lo sviluppo di sclerosi multipla clinicamente definita; sclerosi multipla recidivante-remittente; sclerosi multipla secondaria progressiva con malattia in fase attiva Natalizumab1 IgG4 umanizzata Tysabri®, Biogen Dompè Integrina 4β1 (VLA-4) Per infusione endovenosa  Sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività (in monoterapia) in pazienti: con elevata attività della malattia nonostante terapia con interferone-beta; con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida AR attiva di grado severo in pazienti adulti che hanno mostrato un'inadeguata risposta o un'intolleranza ad altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, comprendenti uno o piu' inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF). Omalizumab humanized IgG1 Xolair®, Novartis Farma IgE circolanti Asma allergica (pazienti adolescenti e adulti) Ilaris è indicato per il trattamento delle Sindromi Periodiche Associate a Criopirina (CAPS) in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 4 anni di età con peso corporeo superiore a 15 kg, comprese: Sindrome di Muckle-Wells (MWS), malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID), sindrome cronica infantile neurologica, cutanea, articolare (CINCA), gravi forme di sindrome familiare auto infiammatoria da freddo (FCAS) orticaria familiare da freddo (FCU) che si manifestano con segni e sintomi oltre a rash cutaneo orticarioide indotto da freddo. 1Il primo MAb IgG4 contro la subunità 4β del complesso di adesione integrina VLA-4 (Very Late Antigen- 4) espresso su linfociti attivati, monociti ed altri leucociti. Impedisce l'adesione e la migrazione linfocitaria dal letto vascolare alla sede di infiammazione. INN, International Non-proprietary Name.

18 Efficacia terapeutica delle terapie biologiche
I BRM (Biological Response Modifiers) sono impiegati  In combinazione con altre terapie convenzionali (DMARD tradizionali, in particolare metotrexato): in pazienti con risposta inadeguata a tali terapie  In monoterapia: in pazienti per i quali le terapie convenzionali sono controindicate o che hanno mostrato intolleranza verso di esse Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM sono altamente efficaci  Più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla base della malattia  Insorgenza dell’azione molto più rapida (giorni-settimane)  Miglioramento dei sintomi e dei segni di malattia (rallentamento/arresto della progressione del danno strutturale, preservando la capacità funzionale e migliorando la qualità della vita) di pazienti affetti da varie IMID  Notevole efficacia nel ridurre in modo significativo l’attività di malattia Data from recent RCTs further demonstrate that use of biological agents, typically in combination withDMARDs, results in both statistically significant and clinically meaningful improvements in HR-QOL, and reversal of disease-associated decrements in productivity and limitations in participation in family, social and leisure activities in patients with active RA.  La terapia precoce sembra essere fondamentale per ottimizzare i risultati a lungo termine Le terapie di combinazione sono in genere ben tollerate e sono più efficaci della monoterapia Lloyd S et al. (2010) doi: /rheumatology/keq169

19 Nuovi strumenti terapeutici
La sicurezza dei Biological Response Modifiers Nuovi strumenti terapeutici  Maggiore efficacia  Maggiore selettività (diretti ad un distinto bersaglio molecolare)  Minore tossicità (processati come le proteine endogene) Nuove tossicità  Primariamente dovute a esagerata farmacologia (correlate a inibizione o stimolazione di attività di molecole bersaglio su cellule/tessuti bersaglio)  Altre non correlabili con il meccanismo d’azione  A causa della loro struttura/origine, sono intrinsecamente immunogenici  Come dimostrato dal loro ampio uso clinico, quasi tutti inducono la formazione di Ab (autoAb e Ab anti-farmaco) nei pazienti  Interferiscono con la normale risposta immunitaria ai patogeni e con il normale controllo della crescita tumorale  Squilibrio del sistema delle citochine, immunosoppressione  Azioni cui è legata l’efficacia terapeutica, ma che sostengono anche il potenziale di aumentare la frequenza di sviluppo di infezioni e neoplasie linfoproliferative (linfomi Hodgkin e non Hodgkin) I farmaci biotecnologici possono indurre una grande varietà di effetti avversi, anche gravi Necessità di identificare biomarcatori di efficacia e soprattutto di sicurezza di tipo clinico, strumentale e di laboratorio Giezen TJ et al. (2010) Drug Saf. 33:865-78; Brennan FR et al. (2010) mAbs 2(3):233-55

20 Principali effetti avversi dei Biological Response Modifiers
Reazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici Effetti avversi da squilibrio del sistema immunitario o delle citochine  Effetti avversi da immunoattivazione: fenomeni/malattie autoimmuni; reazioni di ipersensibilità  Effetti avversi da immunosoppressione: infezioni, riattivazione di tubercolosi latente; malattie linfoproliferative (linfomi)  Infezioni e neoplasie possono svilupparsi molto tempo dopo l’inizio o dopo la sospensione del trattamento  Rischi maggiori: trattamenti concomitanti con agenti immuno- soppressori (glucocorticoidi, metotrexato, azatioprina); la malattia di per se (es. AR) A causa dell'inibizione del TNFalfa, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato. Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l'ingestione; comunque, poichè le Ig umane sono escrete nel latte, le donne non devono allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l'ultimo trattamento  Molte reazioni immunitarie richiedono anni per svilupparsi  Molti eventi avversi mediati dal sistema immunitario sono rari (ad es. 1/10000 pazienti/anno) e potrebbero manifestarsi solo dopo un impiego esteso  Insorgenza e incidenza difficili da predire El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10

21 Reazioni da somministrazione Effetti avversi non immunologici
Reazioni da somministrazione: comuni con tutti  Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore, gonfiore, eritema)  Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al torace, ipo-/iper-tensione, dispnea)  Da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e da rilascio di citochine infiammatorie  Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte diminuendo la velocità d’infusione  Effetti avversi non immunologici  Aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia da parte degli agenti anti-TNF- (infliximab, etanercept, adalimumab)  Etanercept ha una precauzione ed infliximab ha una controindicazione circa l’uso in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia Offer RC (2006) Rheumatoid Arthritis 1:

22 Effetti avversi da immunoattivazione
 In generale, l’immunogenicità dei farmaci biotecnologici non costituisce la principale limitazione al loro uso clinico  Specifici Ab (autoAb; Ab anti-farmaco) sono frequentemente rilevati nei sieri di pazienti trattati, ma palesi manifestazioni cliniche si verificano raramente e, solitamente, scompaiono alla sospensione del farmaco  Tuttavia, tali Ab possono modificare la farmacocinetica (clearance, CL) e la farmacodinamica (efficacia/sicurezza clinica) del farmaco, causando serie complicanze

23 Effetti avversi da immunoattivazione Produzione di auto-Ab
Prevalenza di auto-Ab in pazienti con AR trattati con agenti anti-TNF- Infliximab: 68% dei pazienti trattati Etanercept: 11% dei pazienti trattati Adalimumab (soprattutto in monoterapia): 8-12% dei pazienti trattati Sindromi LES-simili farmaco-indotte; vasculiti; malattia da siero Malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, neurite ottica) (riattivazione o new onset): più frequenti e gravi con gli agenti anti-TNF- (infliximab, etanercept, adalimumab) Epatiti autoimmuni; mielotossicità Uveiti e psoriasi (esacerbazione o new onset), in soggetti suscettibili: con gli agenti anti-TNF- (etanercept, adalimumab) Effetti “paradossali”, di classe farmacologica, in pazienti con AR o spondiloartriti; possono essere correlati all’alterazione della risposta immunitaria causata dall’inibizione del TNF- in soggetti suscettibili (rilevati nel 10-20% dei pazienti con AR trattati con agenti anti-TNF-) Descotes J and Gouraud A (2008) Expert Opin Drug Metab Toxicol. 4: Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14:

24   o  CL/emivita del farmaco (meccanismi di CL immuno-mediata)
Effetti avversi da immunoattivazione Produzione di Ab anti-farmaco (più comune: il problema maggiore)  La prevalenza di Ab anti-farmaco è altamente variabile (in parte, dipende dai metodi di rilevazione utilizzati)  Reazioni allergiche locali (comuni, al sito d’iniezione, ma anche orticaria e anafilassi) e sistemiche (shock anafilattico raro); malattia da siero (molto rara); malattia da deposizione di immuno-complessi (rara) Modificazione di farmacocinetica e farmacodinamica   o  CL/emivita del farmaco (meccanismi di CL immuno-mediata)  Modificazione di dose e potenza  Perdita di efficacia del farmaco (l’effetto più frequente: es. agenti anti- TNF-), da: neutralizzazione dell’attività biologica del farmaco (blocco del sito attivo);  clearance del farmaco  Risposta farmacologica esagerata dovuta a  clearance Neutralizzazione crociata di proteine endogene/fattori endogeni L’assunzione concomitante di metotrexato riduce la formazione di Ab anti-infliximab Dosi più alte di infliximab sono meno immunogeniche Le risposte immunogeniche agli agenti anti-TNF può variare in differenti indicazioni di malattia Schellekens H. (2008) Biotechnol Annu Rev. 14:

25  Soprattutto con gli agenti anti-TNF- (in pazienti con AR)
Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (1)  Soprattutto con gli agenti anti-TNF- (in pazienti con AR)  Infezioni non gravi (frequenti) causate da comuni batteri o funghi, trattabili e risolvibili con antibiotici/antimicotici: alle alte vie respiratorie; bronchiti; cistiti; infezioni di cute e tessuti molli  Infezioni gravi (che mettono a rischio la vita o che richiedono antibiotici per via e.v. o ospedalizzazione): polmonite; sepsi; infezioni opportunistiche invasive, soprattutto quelle causate da organismi intracellulari (TBC, istoplasmosi, aspergillosi, ecc.)  Riattivazione1 (di solito nei primi mesi della terapia) di tubercolosi e listeriosi: rischio maggiore con infliximab > adalimumab > etanercept 1Il TNF- è essenziale per il controllo di infezioni intracellulari attraverso la stimolazione della funzione dei macrofagi. Nei soggetti con infezione tubercolare latente, gli agenti anti-TNF determinano la lisi (dissolvimento) del granuloma che tiene murato il Mycobacterium tuberculosis, con conseguente ripresa dell’infezione. il blocco delle funzioni del TNF-α will also counter these critical processes required for the immunosurveillance of pathologic microbial agents. Thus, it is not surprising that all anti-TNF-α agents have been associated with a variety of serious and "routine" opportunistic infections because they suppress the inflammatory response. Le infezioni, sostenute dalla depressione della risposta del sistema immunitario, cui è anche legata l’efficacia terapeutica, si sono dimostrate essere l’effetto collaterale più frequente. Si tratta nella maggior parte dei casi di infezioni non gravi, trattabili e risolvibili con antibiotici. La più temibile, tra le infezioni osservate, si è dimostrata essere quella tubercolare, in soggetti con tubercolosi latente, ma misconosciuta, prima della terapia con biologici.  L’incrementato rischio di riattivazione di TBC latente e la maggiore suscettibilità a contrarre una infezione tubercolare ex-novo sono considerati essere una caratteristica di classe degli agenti anti-TNF- Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:105-6

26 Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di infezioni (2)
 Rischio di infezione opportunistica virale del cervello (leucoencefalopatia progressiva multifocale, PML, causata dal polioma virus JC) in pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab (Tysabri®) in monoterapia o in combinazione con IFN Case reports di PML anche con rituximab (MabThera®) in pazienti con linfoma, lupus o AR e con infliximab (Remicade) in pazienti con AR il blocco delle funzioni del TNF-α will also counter these critical processes required for the immunosurveillance of pathologic microbial agents. Thus, it is not surprising that all anti-TNF-α agents have been associated with a variety of serious and "routine" opportunistic infections because they suppress the inflammatory response. Le infezioni, sostenute dalla depressione della risposta del sistema immunitario, cui è anche legata l’efficacia terapeutica, si sono dimostrate essere l’effetto collaterale più frequente. Si tratta nella maggior parte dei casi di infezioni non gravi, trattabili e risolvibili con antibiotici. La più temibile, tra le infezioni osservate, si è dimostrata essere quella tubercolare, in soggetti con tubercolosi latente, ma misconosciuta, prima della terapia con biologici. Allison M (2010) Nature Biotechnol 28:105-6

27 Effetti avversi da immunosoppressione Aumentato rischio di neoplasie
Con gli agenti anti TNF-  Alcune evidenze (studi clinici controllati, studi di registro internazionali) hanno rilevato un’aumentata incidenza di linfomi (soprattutto non- Hodgkin) in pazienti con AR o SA in terapia con agenti anti-TNF-  Tuttavia, tale associazione non è stata ancora del tutto definita con ragionevole certezza e resta controversa  Per altri BRM (rituximab, anakinra, abatacept): nessuna associazione significativa con aumentata incidenza di neoplasie in pazienti con AR, ma i dati sono ancora scarsi e non conclusivi  Al momento, non vi sono chiare evidenze che l’uso degli agenti anti-TNF- si associ ad una maggiore incidenza di tumori solidi, ad eccezione dei tumori polmonari legati al fumo Strangfeld A et al. (2009) JAMA 301:737-44 Askling J et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:648-53 Salliot C et al. (2009) Ann Rheum Dis 68:25-32

28 Il TNF- gioca un ruolo centrale in numerose IMID
Il TNF- nelle IMID Il TNF- gioca un ruolo centrale in numerose IMID  Il blocco del TNF- si è dimostrato un intervento terapeutico altamente efficace nel trattamento di molte IMID (artrite reumatoide, spondilite anchilosante, malattia infiammatoria dell’intestino, psoriasi, artrite psoriasica)  Il TNF- è una citochina pleiotropica con funzioni pro-infiammatorie e immunoregolatrici (immunità innata e immunità acquisita)  Sorveglianza immunitaria contro batteri intracellulari, alcune infezioni virali e cancro  Viene prodotta da numerose cellule: monociti/macrofagi attivati in risposta a vari stimoli (in particolare microrganismi); cellule B e cellule natural killer attivate TNF è un potente induttore della risposta infiammatoria, un regolatore chiave dell’immunità innata e gioca un ruolo importante nella regolazione delle risposte immunitarie dei Th1 contro batteri intracellulari e certe infezioni virali. La sua disregolazione può contribuire a numerose situazioni patologiche quali le IMIDs. Feldmann M (2002) Nature Review 2: Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39

29 Farmacocinetica e penetrazione nei tessuti infiammati
Gli agenti anti-TNF- Sebbene tutti abbiano il TNF- come bersaglio, la struttura chimica, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (efficacia/sicurezza clinica) di questi farmaci sono diverse Etanercept - Enbrel (Wyeth Lederle) Certolizumab pegol - Cimzia® (UCB Pharma) Single Fab fragment Infliximab - Remicade (Schering-Plough) Adalimumab - Humira® (Abbott) Golimumab - Simponi® (Schering-Plough) Farmacocinetica e penetrazione nei tessuti infiammati Interazioni farmaco-TNF-, specificità e valenza Struttura ed effetti della regione Fc Immunogenicità (induzione di Ab neutralizzanti anti-farmaco) Specificità di malattia (efficacia clinica); tossicità The marketed biologic agents have limitations with regard to affinity, stability, solubility and immunogenicity, all of which affect their route and frequency of administration across the range of IMIDs in whichTNF is implicated Certolizumab pegol: may contribute to the preferential distribution of the drug to inflamed tissues and potentially less expensive to manufacture than other anti-TNF-α agents  L’esatta rilevanza biologica e clinica di queste differenze non è del tutto chiara, ma una sua migliore comprensione potrebbe permettere l’ottimizzazione della scelta del farmaco all’interno della classe degli agenti anti-TNF- per un dato paziente

30 Struttura e massa molecolare (kDa)
Proprietà degli agenti anti-TNF- Ligandi Inibitori sTNF- mTNF- Certolizumab pegol (Cimzia) Infliximab (Remicade) Adalimumab (Humira) (mTNF-) TNF- Etanercept (Enbrel) Golimumab (Simponi) Struttura e massa molecolare (kDa) Frammento Fab PEGhilato di mAb umanizzato 95 mAb chimerico 150 mAb umano (phage display) (in topo transgenico) Proteina di fusione 2 p75-Fc Emivita plasmatica 14 giorni 8-10 giorni 10-20 giorni 14-20 giorni 4-6 giorni Somministrazione Dose da carico 400 mg poi 200 mg s.c. ogni 2 settimane 3–5 mg/kg per infusione e.v. settimane 0, 2, 6; poi ogni 8 sett. 40 mg s.c. 50 mg s.c. 1 volta al mese 25 mg s.c. 2 volte/settimana o 50 mg 1 volta/settimana Potenza neutralizzante per sTNF- +++ Etanercept: Transfection by electroporation of Chinese hamster ovary cells; Certolizumab: Transfection by electroporation of bacterial cells Golimumab is a highly stable human mAb with high affinity and capacity to neutralize human TNFa, attributes that have enabled less frequent dosing than the other currently available anti-TNFa agents Legame a mTNF- +++ +/- CDC ADCC - +++ ? (presunto +++) ++/- Ab neutralizzanti anti-farmaco in pazienti con AR 14-68% 1-87% 0-18% 8% 16% Toussirot E et al. (2007) Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov 1: 39-47 Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39

31 Agenti anti-TNF- Alcune differenze nella farmacocinetica
Infliximab è l’unico agente somministrato per infusione e.v.  Somministrazione meno conveniente; possibile  rischio di infezioni Frequenza di somministrazione  Etanercept (emivita 4-6 giorni): 1-2 volte a settimana  Golimumab (emivita giorni): 1 volta al mese Penetrazione nei tessuti infiammati  Certolizumab pegol > infliximab e adalimumab (significato clinico non stabilito) Fattori dipendenti dal trattamento che influenzano il grado di immunogenicità   immunogenicità con:  dose,  frequenza,  durata  Somministrazione per ev < im < sc (da formazione di aggregati/precipitati proteici al sito d’iniezione) Sauerborn M et al. (2009) Trends Pharmacol Sci 31:53-59 Etanercept is not efficacious in inflammatory bowel disease, Data from recent RCTs further demonstrate that use of biological agents, typically in combination withDMARDs, results in both statistically significant and clinically meaningful improvements in HR-QOL, and reversal of disease-associated decrements in productivity and limitations in participation in family, social and leisure activities in patients with active RA. Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

32 Etanercept lega il TNF- solubile e la linfotossina-
Agenti anti-TNF- Alcune differenze nell’interazione con TNF- Etanercept lega il TNF- solubile e la linfotossina- Tutti gli altri agenti legano sia il TNF- solubile sia quello legato alla membrana, ma non legano la linfotossina- Etanercept Certolizumab Infliximab Adalimumab Golimumab Complessi polimerici con sTNF- ( kDa) Legame bivalente del TNF- e formazione di immunocomplessi con mAbs anti-TNF- Legame del TNF- e formazione di complessi monomerici s- or m-TNF- Etanercept e certolizumab pegol legano solo una molecola di TNF- (monovalenti)  formazione di complessi monomerici Tutti gli altri agenti sono bivalenti  formazione di complessi polimerici   clearance (fagocitosi);  immunogenicità;  effetti Fc-mediati Etanercept is not efficacious in inflammatory bowel disease, Data from recent RCTs further demonstrate that use of biological agents, typically in combination withDMARDs, results in both statistically significant and clinically meaningful improvements in HR-QOL, and reversal of disease-associated decrements in productivity and limitations in participation in family, social and leisure activities in patients with active RA. Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

33 Tutti, eccetto certolizumab pegol, contengono la regione FcIgG1
Agenti anti-TNF- Alcune differenze in struttura ed effetti Fc-mediati Tutti, eccetto certolizumab pegol, contengono la regione FcIgG1  Interazione del farmaco con i recettori Fc sulle cellule effettrici e con il recettore FcRn sulle cellule endoteliali (salvage pathway)  Citotossicità complemento-dipendente (CDC)  Citotossicità Ab-dipendente cellulo-mediata (ADCC)  Etanercept: CDC e ADCC (in vitro) < altri agenti; affinità per FcRn < altri agenti (?)  emivita più breve (4-6 giorni) Certolizumab pegol, essendo un frammento Fab, manca della regione Fc e, quindi, non attiva CDC e ADCC Conseguenze della peghilazione:  Stabilità e solubilità  Emivita plasmatica;  clearance ( ingombro sterico;  proteolisi)  Attività biologica (mascheramento di determinanti antigenici)  Immunogenicità (mascheramento di determinanti antigenici)   sviluppo di Ab neutralizzanti anti-farmaco   frequenza di somministrazione 40-kDa PEG moiety Fab fragment of a humanized IgG1 Inoltre, certolizumab è legato covalentemente ad una molecola di glicole polietilenico (PEG; polimero idrosolubile, inerte) leucociti Taylor P.C. (2010) Curr Op Pharmacol 10:308–15

34 Agenti anti-TNF- Alcune differenze in efficacia e sicurezza
Tutti dimostrano efficacia equivalente nella AR  Il 30% dei pazienti non risponde, ma i pazienti che non rispondono ad un agente possono rispondere ad un altro Infliximab e adalimumab hanno efficacia > etanercept in psoriasi, malattia di Crohn e uveite Rischio di riattivazione della TBC: etanercept < altri agenti (capacità diverse di dissolvere i granulomi ?) Immunogenicità: prevalenza di Ab neutralizzanti anti-farmaco in pazienti con AR  Infliximab: 14-40%   clearance e  efficacia  necessità di  dosaggio o frequenza di somministrazione   rischio di reazioni avverse  Adalimumab: in monoterapia, 5-17%   clearance e  efficacia  Etanercept: < 2%; gli Ab anti-etanercept non sono neutralizzanti e non influenzano la risposta clinica al farmaco (Ab diretti alla regione cerniera?) probabilmente perché lega solo la forma solubile del TNF-, mentre è la forma legata alla membrana che è cruciale per l’induzione dell’apoptosi delle cellule T nella malattia di Crohn. Etanercept is not efficacious in inflammatory bowel disease, Data from recent RCTs further demonstrate that use of biological agents, typically in combination withDMARDs, results in both statistically significant and clinically meaningful improvements in HR-QOL, and reversal of disease-associated decrements in productivity and limitations in participation in family, social and leisure activities in patients with active RA. Alessandri C et al. (2007) Ann N Y Acad Sci 1110: Harding FA et al. (2010) mAbs 2:256-65 Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

35 Farmacogenomica e risposta clinica alle terapie biologiche
L’introduzione delle terapie biologiche costituisce un notevole avanzamento nel trattamento di molte IMID  60–70% dei pazienti trattati mostrano un miglioramento significativo  20–30% dei pazienti mostrano una positiva risposta clinica molto significativa per la remissione Tuttavia, un numero significativo (20-30%) di pazienti sospendono la terapia a causa di  Intolleranza (gravi effetti avversi)  Perdita di risposta dopo mesi di terapia (inefficacia secondaria; sviluppo di Ab anti-farmaco?)  Assenza di risposta (inefficacia primaria) La risposta alle terapie biologiche non sembra essere un effetto casuale  Fattori genetici e ambientali possono determinare la risposta del paziente  Importanza della farmacogenomica per determinare i biomarcatori genetici predittivi della risposta alle terapie biologiche (molto costose e con significativo potenziale di causare seria tossicità)  terapie personalizzate There are some data suggesting that perhaps up to 50% of patients are no longer taking anti-TNF therapies after 5 years There is thus a continuing need for new RA treatments Moreland L et al. (2006) Nat Rev Drug Disc 5: ; Mease PJ (2011) Rheumatology 50:261–70; Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

36 Polimorfismi genetici predittivi di risposta agli agenti anti-TNF- nell’AR
Gene polimorfo Risposta clinica associata Promotore del gene per il TNF- Polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) alla posizione -308: sostituzione di guanina (G) per adenina (A)  Genotipo GG: ottima risposta a etanercept e adalimumab, ma scarsa a infliximab  Genotipo GA: ottima risposta a infliximab, ma scarsa a etanercept  Genotipo AA (poco frequente): scarsa risposta agli agenti anti-TNF-1,2 Combinazione dei diplotipi 308 GG nel promotore del TNF- e di 1087 GG nel gene per IL-10: migliore risposta a etanercept3 Promotore del gene per il recettore p75 del TNF- Polimorfismo 196: scarsa risposta agli agenti anti TNF-4 Recettore Toll-like e geni nella via di NF-kB Polimorfismo 9095 A/G (TRL) e C/G (CHUK): risposta a etanercept, ma scarsa risposta a infliximab5 Geni nella via del p38-MAPK Polimorfismo G/T, 5255 C/T e sugli introni C/G e C/T del RPS6KAS: buona risposta a adalimumab e infliximab, ma non a etanercept6 CD45 (tirosina fosfatasi delle cellule ematopoietiche; non su GR e piastrine) Associazione tra polimorfismo A/G e presenza di Ab anti-peptide ciclico citrullinato: buona risposta a etanercept, infliximab e adalimumab7 Genomic Biomarkers 1Maxwell et al., 2008; 2Cuchecovich et al., 2006; 3Padyukov et al., 2003; 4Fabris et al., 2002; 5Potter et al., 2010; 6Coulthard et al., 2010; 7Cui et al., 2010.  La prevalenza dei polimorfismi del TNF sembra variare ampiamente in base all’origine etnica dei pazienti Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

37 L’impatto delle terapie biologiche nel trattamento delle IMID
Le terapie biologiche hanno rivoluzionato il trattamento di molte IMID grazie alla loro efficacia, rapidità d’insorgenza d’azione e tollerabilità In alcuni casi, le terapie biologiche rappresentano l’unico approccio terapeutico disponibile, anche per pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali  Tuttavia, un numero significativo di pazienti dimostrano scarsa risposta, non rispondono o sviluppano seri effetti avversi ai farmaci biotecnologici modificatori della risposta biologica (BRM)  Necessità di definire i criteri di scelta e di regime terapeutico nelle diverse fasi di malattia  Necessità di studi di farmacogenetica/farmacogenomica per determinare esattamente chi trattare, quando trattarlo e con quale farmaco   Terapia personalizzata

38 Grazie per l’attenzione!

39 Targeted biologic therapies
Terapia farmacologica delle IMID Le finalità terapeutiche per le IMID sono identiche  Ottenere un rapido controllo dell’infiammazione  Prevenire il danno tissutale  Migliorare la qualità della vita  Se possibile, ottenere la remissione a lungo termine della malattia La terapia farmacologica tradizionale si basa su varie combinazioni di farmaci sintomatici e di DMARD tradizionali  Spesso, le terapie convenzionali con DMARD tradizionali hanno scarsa efficacia, sono scarsamente tollerate (devono essere interrotte a causa di effetti tossici a carico di midollo osseo, fegato, polmoni) o sono incapaci di mantenere la remissione a lungo termine  Rispetto ai DMARD tradizionali, i BRM (Biological Response Modifiers) sono più specifici, in quanto selettivamente mirati ai meccanismi molecolari alla base della malattia ed in grado di ridurre la progressione di malattia Targeted biologic therapies Le recenti acquisizioni sui meccanismi fisiopatologici di base delle IMIDs e la disponibilità delle biotecnologie hanno permesso lo sviluppo di farmaci biotecnologici modificatori della risposta biologica (BRMs) A causa del suo ruolo centrale nelle IMIDs, la modulazione della funzione dei linfociti Th costituisce un importante bersaglio per gli interventi terapeutici

40 Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83:251-60
Altre IMID nelle quali alcune terapie biologiche si sono dimostrate utili (case reports) INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB RITUXIMAB Artrite cronica giovanile Malattia di Still dell’adulto Psoriasi Artrite psoriasica Colite ulcerativa Sindrome SAPHO Sindrome di Sjogren Polimiosite/dermatomiosite Vasculite di Wegener Malattia di Behçet Malattia di Behçet (ocul) PMR/Arterite a cellule giganti Arterite a cellule giganti PMR/AGC Arterite Takayasu Poliarterite nodosa Vasculite crioglobulinemica Malattia di Kawasaki Policondrite ricorrente Amiloidosi Sarcoidosi Kuek A et al. (2007) Postgrad Med J 83:251-60

41 Reazioni da somministrazione
Comuni con tutti  Reazioni infiammatorie al sito di iniezione: di solito non gravi (dolore, gonfiore, eritema)  Reazioni da infusione: acute e ritardate, anche gravi (febbre, dolore al torace, ipo-/iper-tensione, dispnea); da residua immunogenicità (via formazione di immunocomplessi) e da rilascio di citochine infiammatorie 1 1Più frequenti nelle prime fasi della terapia; possono essere ridotte diminuendo la velocità d’infusione Offer RC (2006) Rheumatoid Arthritis 1:

42 Altri farmaci biotecnologici in sperimentazione clinica per il trattamento delle IMID
Reichert JM (2011) mAbs 3:76-99

43 Biologicals With a Direct Healthcare Professional Communication (DHPC) in the European Union
Giezen TJ et al. (2008) JAMA 300: (August 4, 2009) FDA alert for healthcare professionals Safety Review ( ) of Tumor Necrosis Factor (TNF) Blockers (marketed as Remicade, Enbrel, Humira, Cimzia, and Simponi)  Increased risk of lymphoma (Hodgkin’s and non-Hodgkin) and other cancers (melanoma and solid organ cancers) associated with the use of these drugs in children and adolescents.  Identified the occurrence of leukemia (acute and chronic myeloid leukemia; chronic lymphocytic leukemia) and new-onset psoriasis in pediatric and adult patients treated with TNF blockers.

44 Risposta clinica associata
Alcuni biomarcatori non genetici di risposta agli agenti anti-TNF- nell’AR Biomarcatore Risposta clinica associata Auto-Abs Fattore reumatoide e anti-peptide ciclico citrullinato Se assenti, migliore risposta agli agenti anti-TNF-, indipendentemente dall’attività di malattia8 Espressione genica Livelli di mRNA Buona risposta a etanercept per i successivi 3 mesi di terapia associata a ridotta espressione di geni pro-infiammatori (per IL-1b, IL-8 e TNFAIP3) nelle cellule mononucleate del sangue periferico 72 h dopo la prima dose9 Istopatologici Infiltrato sinoviale Presenza di aggregati linfocitici organizzati (piuttosto che di infiltrato diffuso) associata a migliore risposta a infliximab (valutata dopo 4 mesi)10 Proteine sistemiche Proteina C-reattiva Proteina oligomerica della matrice cartilaginea (COMP) Minore risposta a infliximab (valutata dopo 4 mesi) se dopo 2 settimane di trattamento la proteina C-reattiva rimane elevata11 Bassi livelli basali di COMP (< 10 U.I.) associati a migliore risposta a adalimumab12 Ab anti-TNF- Neutralizzanti Lo sviluppo di Ab neutralizzanti si associa a mancata risposta a adalimumab13 8Potter et al., 2009; 9Koczan et al., 2008; 10Klaasen et al., 2009; 11Buch et al., 2005; 12Morozzi et al., 2007; 13Bartelds et al., 2007 Mewar D & Wilson AG (2011) Br J Pharmacol 162:785-91

45 Uso sequenziale degli agenti anti-TNF-
Pazienti con artrite reumatoide (AR) che non hanno risposto ad un agente anti-TNF- (per intolleranza, inefficacia o perdita di efficacia) spesso rispondono ad un altro agente anti-TNF-  La probabilità di risposta e l’entità media della risposta sono minori rispetto al primo trattamento Lloyd S et al. (2010) doi: /rheumatology/keq169 Jamnitski A et al. “The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept”. Ann Rheum Dis 70(2):284-8, 2011 La specifica ragione del fallimento della prima terapia ha implicazioni per il successo del successivo agente anti-TNF- Pazienti con AR con una risposta immunogenica contro un primo agente anti-TNF- (infliximab o adalimumab) hanno una migliore risposta clinica ad un successivo agente anti-TNF- (etanercept) rispetto a pazienti con AR senza Abs anti-farmaco La determinazione dell’immunogenicità può essere di aiuto nel decidere in quali pazienti il switching potrebbe essere di beneficio e potrebbe far parte di un regime di trattamento personalizzato

46 Eziopatogenesi delle IMID
Fattori eziopatogenetici: geni di suscettibilità + fattori ambientali (fumo; dieta; farmaci; condizione sociale e geografica; stress; infezioni; flora batterica intestinale)  Possono essere sistemiche o organo-specifiche Tendono a diventare croniche e ad auto-mantenentesi Possono causare danno d’organo,  qualità di vita,  morbidità e/o mortalità (morte prematura) Prevalenza in occidente: 5-7% della popolazione L’interruzione della regolazione dell’immunità innata e acquisita causata da fattori scatenanti ambientali in individui geneticamente predisposti può avviare una risposta immunitaria inappropriata o eccessiva (contro antigeni self, autoimmunità; o antigeni microbici, malattia di Crohn?) che può portare a distruzione di tessuti/organi end-organ damage May be caused by T cells and antibodies Frequenti fattori scatenanti: infezioni, traumi, ecc. Rahman P et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:11–26 El-Gabalawy H et al. (2010) J Rheumatol 37 Suppl 85:1-10

47 Ruoli fisiologici del TNF- Ruoli patologici del TNF-
Ruoli fisiologici e patologici del TNF- Ruoli fisiologici del TNF- Apoptosi Attivazione cellulare (cellule T, cellule B, macrofagi) Induzione della sintesi di altre citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF)  permeabilità endoteliale ed espressione di molecole di adesione  produzione di enzimi che degradano i tessuti (da sinoviociti e condrociti) Reclutamento di cellule infiammatorie (neutrofili, eosinofili) Ruoli patologici del TNF-  Eccessiva produzione di TNF- a livello sia locale che sistemico nelle IMID  Contributo diretto al danno tissutale Feldmann M (2002) Nat Rev 2: Shealy D et al. (2010) mAbs 2(4):428-39

48 Forme e recettori del TNF-
 Solubile (17 kDa), circolante nel plasma, prodotto per proteolisi (TACE, TNF- Converting Enzyme) della forma legata alla membrana Il TNF- è espresso in due forme biologicamente attive: TACE Membrane-bound TNF- Soluble TNF- Macrophage or activated T-cell Extracellular Intracellular  Legato alla membrana (26 kDa) Gli effetti del TNF- sono mediati da due distinti recettori, pressoché ubiquitari, che attivano distinti cammini di trasduzione del segnale  effetti biologici distinti / p75 / p55 Target cell TNF-  TNFR1/p55 (55 kDa): lega principalmente il TNF- solubile  Apoptosi  TNFR2/p75 (75 kDa): lega principalmente il TNF- associato alla membrana  Attivazione del cammino NF-kB Produzione di citochine e di inibitori dell’apoptosi  Entrambi legano il TNF- e la linfotossina  (o TNF-) Feldmann M (2002) Nat Rev 2:364-71


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