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CASO CLINICO Uomo di 27 anni, ricoverato durgenza per pleurodinia e dispnea Apirettico, tachicardico (110 bpm) con ritmo sinusale allECG. p.a. 110/75.

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2 CASO CLINICO Uomo di 27 anni, ricoverato durgenza per pleurodinia e dispnea Apirettico, tachicardico (110 bpm) con ritmo sinusale allECG. p.a. 110/75 Crepitii alla base polmonare dx Scintigrafia polmonare: alterazioni della ventilazione /perfusione base polmonare dx Diagnosi di embolia polmonare. Inizio terapia con eparina in infusione continua

3 CASO CLINICO (continua) Peso 90 Kg - BMI 30 Kg/m 2 - lieve edema periferico Creatinina 1.7 mg/dl; Hb 12.2 g/dl Na 142, K 4.7 mEq/l, Ca 7.9,P 4.5 mg/dl BUN, glicemia, uricemia, GOT, GPT = nella norma Colesterolo:360 mg/dl Trigliceridi:290 mg/dl Proteinemia5.6 g/dl LDH=570 U/l ANA, marcatori epatite B/C,Bence Jones, ANCA, C 3, C 4, Ratest = negativi o assenti

4 CASO CLINICO (continua) Fumatore (20 sigarette / die). Negli ultimi giorni comparsa di astenia e, da circa un mese, nicturia (1 volta) Il secondo giorno di ricovero: – Proteinuria 5 g/l (10 g/ die) Microematuria Cilindruria –Diagnosi di sindrome nefrosica –Ecodoppler+RMN vene renali: Trombosi parziale vene renali

5 CASO CLINICO (continua) Trattamento con boli di steroide alternati a ciclofosfamide e dicumarolici Dopo 1 anno:proteinuria1.6 g/die proteinemia 6.6 g/dl creatinina1.2 mg/dl clearance85 ml/min Eseguita agobiopsia renale :GN membranosa (II stadio)

6 COMPLICANZE DELLA SINDROME NEFROSICA Secondarie alla proteinuria: Ipercoagulabilità Iperlipidemia Infezioni Bilancio proteico negativo Carenza di ferro,rame,ipocalcemia Secondarie a fattori emodinamici: Iponatriemia Insufficienza renale acuta Insufficienza renale cronica

7 PREVALENZA DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA IN PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA NTotal% DopplerAndrassey et al (1980) ClinicaIlach (1982) Pohl (1984) Cameron (1988) Cameron (2000) % venosa20% arteriosa

8 Trombosi venose in corso di sindrome nefrosica: Vena profonda della gamba Vena cava inferiore Vena cava superiore vene mesenteriche Vene sovraepatiche Seno sagittale

9 PREVALENZA DI EMBOLIA POLMONARE NTotal% V/P ScintiOgg et al (1982) Llach et al (1982) Kuhlmann (1981) Andrassay (1980) TOTALE ClinicaOgg et al (1982) Cameron (1989) Llach (1982) Kuhlmann (1981) Cameron et al (1997) TOTAL

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12 FATTORI FISICI –Pazienti allettati –Ipovolemia/emoconcentrazione – viscosità ematica ( Ht + fibrinogeno + alterazioni della funzione endoteliale) (Rabelink et al, 1994) ALTERATI LIVELLI DI ZIMOGENI E PRO-FATTORI –Aumento di fattori procoagulanti –Nella popolazione normale fibrinogeno e fattore VII sono predittivi di malattie vascolari ALTERAZIONI DELLA FIBRINOLISI E PROTEINE REGOLATRICI –Fattori che inibiscono la fibrinolisi –Fattori che promuovono la trombosi ( AT III (Kauffman, 1978) ma,-macroglobulina (Boneau, 1981)

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14 PESO MOLECOLARE E LIVELLI PLASMATICI NELLA SINDROME NEFROSICA DI PROTEINE COINVOLTE NELLA COAGULAZIONE (da Cameron, 1998) Cofattori e zimogeni da von Willebrand Fattore V Fibrinogeno Fattore VII = Fattori XI, XII, II, X, IX = Proteine regolatrici, macroglobulina Plasminogeno = Protein S = AT III = Protein C =

15 IMMOBILITÀ IPOVOLEMIA EMOCONCENTRAZIONE AGGREGAZIONE PIASTRINICA TROMBOSI ARTERIOSA TROMBO EMBOLISMO VENOSO ANTITROMBINA III FIBRINOGENO PROTEINA C MACRO GLOBULINA von Willebrand ATEROGENESI

16 FATTORI DI RISCHIO E CLINICA DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI(RVT) ASSOCIATA A SINDROME NEFROSICA Fattori di rischio maggiorealbumina < 2.0 g/l AT-III RVT acuta:dolori al fianco renomegalia ematuria, piuria creatinina rottura del rene, ematoma retroperit. RVT bilaterale : infarto renale IRA oligurica RVT cronica (adulto):asintomatica creatinina embolia polmonare Fanconi edema asimmetrico XDP urine varicocele sx Ipertensione proteinuria sindrome cavale

17 TROMBOSI DELLE VENE RENALI. ASPETTI DIAGNOSTICI Sospettata su base clinica e confermata da imaging Ecografia + doppler –Visualizzazione del trombo –Dilatazione vena renale prossimale al trombo – dimensione del rene –Focolaio o alterazione parenchimale –Assenza di flusso renale –Assenza di flusso arterioso intraparenchimale telediastolico –Nessuna alterazione particolare RMN Angio - TC (Cavografia e Venogramma renale )

18 TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI DELLE VENE RENALI Prevenire lembolia polmonare Arrestare la propagazione del trombo Preservare la funzione renale

19 TRATTAMENTO DELLE COMPLICANZE TROMBOEMBOLICHE Terapia anticoagulante –Non indicata nella prevenzione della trombosi –Indicazioni attuali: a. nella trombosi della vena renale b. in presenza di altri eventi trombotici c. in presenza di altri fattori di rischio maggiori –Inizio trattamento con eparina, seguito immediatamente o dopo pochi giorni d anticoagulanti per os –Resistenza alleparina: casi di gravi deficit di AT-III. Includere anche anticoagulanti per os – INR –Continuare la terapia fino al termine dello stato di ipercoagulabilità

20 EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE Si legano e attivanti AT-III inattiva trombina, Fattori IXa e Xa 55 pazienti NS trattati per 6 mesi: non evidenza di trombosi, emorragia (Rostoker, 1995)

21 TERAPIA FIBRINOLITICA Esperienza limitata a casi clinici (Urokinasi,Strptokinasi). Non studi controllati Possibile uso di rTPA locale in caso di inefficacia della terapia anticoagulante (Lans, AJKD, 1988)

22 * *# * Fibrinogen ASR g/1.73 m 2 /day EFFETTI DELLA DIETA IPOPROTEICA SUL TURNOVER DEL FIBRINOGENO NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA (Giordano et al, AJP, 2001)

23 CONSEGUENZE METABOLICHE DELLA SINDROME NEFROSICA Ipercoagulabilità Iperlipidemia Infezioni Bilancio proteico negativo Insufficienza renale acuta Insufficienza renale cronica

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25 IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA Colesterolo totale VLDL IDL LDL Lp (a) Trigliceridi totali HDL variabile. Riduzione alcune frazioni HDL3 e HDL 2 Elevate apoproteine B,C ed E. Normali Apo AI e A II(HDL)

26 LDL Apo B100 TURNOVER IN NEPHROTIC SYNDROME FCR of LDL apo B100 [% hr] ASR of LDL apo B100 [mg/kg/day] Patients Controls

27 VLDL Apo B100 catabolism in nephrotic syndrome ( Sain van der Velder et al, KI, 1998)

28 FATTORI DI RISCHIO PER LATEROSCLEROSI (da Glass et al, Cell, 2001) Nella popolazione Presenti nella generale sindrome nefrosica Aumenti LDL e VLDL Riduzione HDL - Aumento lp (a) Ipertensione P Diabete mellito P Sesso maschile P Aumento dellomocisteina - Aumento fibrinogeno Sindrome metabolica P Resistenza insulinica P Obesità P Fumo Carenza di esercizio Dieta ricca di grassi Agenti infettivi P

29 CORONAROPATIE E SINDROME NEFROSICA (da Ordonez et al, KI, 1993) NS CONTROLLIRR Infarto miocardio Infarto + Angina Infarto + Angina + ECG Morti (CHD)

30 ABSOLUTE SYNTHESIS / SECRETION-RATE OF ALBUMIN, FIBRINOGEN AND VLDL Apo B100 IN PATIENTS WITH LOW-GRADE NEPHROTIC PROTEINURIA Controls Proteinuria ALBUMIN FIBRINOGEN VLDL-Apo B100 * * NS (From Zanetti et al, AJP, 2001)

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32 VLDL hanno proprietà aterogene e aumentano il rischio di eventi coronarici (Alanpovic et al, 1997) Lipoproteine ricche in trigliceridi possono contribuire alla progressione della malattia renale TRIGLICERIDI E RISCHIO ATEROSCLEROTICO IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA

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35 LIPID ABNORMALITIES IN NEPHROTIC SYNDROME Circulating lipids VLDL IDL LDL HDL HDL 3 HDL 2 Liver synthesis Liver secretion LCAT = Deposition in tissues Catabolism Oxidized LDL Atherosclerosis Urine clearance Removal by liver

36 STATINE E TRATTAMENTO DELLA IPERLIPEMIA IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA Studi Paz. Mesi Col LDL HDL TG % Lovastatina mg NS -22 Simvastatina 40 mg NS -25 Pravastatina 40 mg NS -19

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39 INFEZIONI Peritoniti, polmoniti,meningiti, più frequentemente in età pediatrica Pneumococco, Streptococco, Hemophilus, Klebsiella Fattori predittivi di peritonite nei bambini: Età, ipoalbuminemia Se albumina <1.5 g/dl RR 9.8 (Hingorani 2002)

40 Ogi et al (AJKD 1994):109 paz con NS per 9,5 mesi. Episodi infettivi (Sepsi, ARDS, Polmonite,Tubercolosi, UTI,Enterocolite) in 16 paz (19%) Prevalentemente infezioni da Gram - Rischio correlato con: durata della NS,albuminemia, immunoglobuline, creatininemia, terapia steroidea Se IgG < 600 mg/dl RR 6.74 Se Creat >2.0 mg/dl RR 5.31 Se steroidi/immunodepressori RR 10.96

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43 IGF-I AND IGF BINDING PROTEINS IN NEPHROTIC CHILDREN ( Hoffman et al, KI, 1997) IGF-1 IGFBP-1 IGFBP-2 Controls Nephrotic * *

44 METABOLISMO DELLE PROTEINE MUSCOLARI NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA (Garibotto et al, JASN, 2000) * DEGRADAZIONE SINTESI BILANCIO NETTO * * Controlli Sindrome nefrosica

45 EFFETTO DELLINFUSIONE DI ALBUMINA SULLA SUA CAPTAZIONE MUSCOLARE NEI PAZIENTI CON SINDROME NEFROSICA Base Infusione ALBUMINEMIA CAPTAZIONE MUSCOLARE DI ALBUMINA * *

46 EFFETTO DELLINFUSIONE DI ALBUMINA (120 min) SUL TURNOVER PROTEICO MUSCOLARE IN CORSO DI SINDROME NEFROSICA Base Infusione PROTEOLISI PROTEOSINTESI * *

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48 Molecular radius [Angstroms] Fractional clearance High protein diet Low protein diet

49 Proliferative Membraneous Membranoproliferative Williams et al, AJM, 1954) Glomerulonephritis r= 0.73 p= <0.0001

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