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Genetica medica consulenza genetica test genetici Dip. di Genetica Biologia e Biochimica Genetica medica oncologica ASO S. Giovanni.

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Presentazione sul tema: "Genetica medica consulenza genetica test genetici Dip. di Genetica Biologia e Biochimica Genetica medica oncologica ASO S. Giovanni."— Transcript della presentazione:

1 Genetica medica consulenza genetica test genetici Dip. di Genetica Biologia e Biochimica Genetica medica oncologica ASO S. Giovanni Battista - Torino IRCC - Candiolo

2 27 62 Sca Sca Sca Sca 29 2 Down 8 a sett

3 Quesito della coppia gravidanza in corso alla 8° settimana LEI : storia famigliare positiva per atassia spinocerebellare nel ramo paterno LUI : nipote nato con sindrome di Down rischio di ricorrenza per sindrome di Down rischio di sviluppo/ricorrenza della SCA cosa può fare la coppia perché nasca un figlio sano

4 Le malattie genetiche : Malattie causate in modo esclusivo o parziale da un difetto del patrimonio ereditario rispetto al rispetto al 2004

5 Le malattie genetiche : malattie cromosomiche difetto nel numero o struttura dei cromosomi malattie geniche difetto nella struttura o funzione di un gene (mutazioni del DNA nucleare e mitocondriale) malattie genomiche coinvolgimento di una serie di geni localizzati in una stessa regione genomica (riarrangiamento) malattie epigenetiche (difetti di imprinting) effetto di modificazioni chimiche e strutturali del DNA in grado di alterare lespressione di un gene o di un gruppo di geni malattie multifattoriali o complesse effetto dellinterazione tra geni e ambiente S. di Down: 1/ Trisomia 18: 1/7.700 Trisomia 13: 1/ S. di Klinefelter: 1/1000 S. di Turner: 1/5000 Talassemia: 1/ Ipercolesterolemia: 1/500 Rene policistico: 1/1000 Fibrosi cistica: 1/2500 Distrofia MD: 1/3500 Neurofibromatosi tipo 1: 1/ Poliposi del colon: 1/6000 S. di Di George: 1/5000 CMT1a: 1/5000 S. di Williams: 1/ Cardiopatie cong. 1/110 Labio-palatoschisi 1/1000 Difetti tubo neurale 1/1000

6 Consulenza genetica : Informa un paziente o un famigliare a rischio di un quadro patologico che può essere ereditario su :: conseguenze della malattia la probabilità di svilupparla e di trasmetterla i modi che consentono di prevenirla o di migliorarne il decorso Scopo: corretto utilizzo e interpretazione dei test genetici scelte consapevoli (sulla propria salute e riproduttive)

7 diagnosi informazione: - storia naturale - prognosi della malattia - modalità di trasmissione - stime di rischio test genetico (ricerca diretta delle mutazioni, analisi di linkage …) programma di sorveglianza trattamento profilattico invito a trasmettere le informazioni ricevute ai famigliari genetica medica biologia molecolare attività segretariale specialisti di settore chirurgie diagnostica per imma- gini e chimico-clinica psicologia epidemiologia statistica informatica registri Atto medico complesso che coinvolge diverse competenze specialistiche

8 diagnosi informazione: - storia naturale - prognosi della malattia - modalità di trasmissione - stime di rischio test genetico (ricerca diretta delle mutazioni, analisi di linkage …) programma di sorveglianza trattamento profilattico invito a trasmettere le informazioni ricevute ai famigliari Atto medico complesso che coinvolge diverse competenze specialistiche - porre una diagnosi - verificare la diagnosi - seguire il paziente nel tempo fino al chiarimento del quadro clinico - verificare lo stato di salute-malattia di altri membri della famiglia

9 diagnosi informazione: - storia naturale - prognosi della malattia - modalità di trasmissione - stime di rischio test genetico (ricerca diretta delle mutazioni, analisi di linkage …) programma di sorveglianza trattamento profilattico invito a trasmettere le informazioni ricevute ai famigliari Atto medico complesso che coinvolge diverse competenze specialistiche - adeguarsi al livello di informazione del paziente - verificare e superare i preconcetti - sollecitare le domande - far superare limpatto emotivo - spiegazioni verbali e relazione scritta - verificare la comprensione

10 diagnosi informazione: - storia naturale - prognosi della malattia - modalità di trasmissione - stime di rischio test genetico (ricerca diretta delle mutazioni, analisi di linkage …) programma di sorveglianza trattamento profilattico invito a trasmettere le informazioni ricevute ai famigliari Atto medico complesso che coinvolge diverse competenze specialistiche Trasformare un sospetto clinico o un rischio in certezza

11 Utilità della consulenza e testing genetico possibilità di attribuire allinformazione un valore positivo conoscere di per sè (valore soggettivo) modificare le manifestazioni del - diagnostica precoce : modifica la prognosi o la morbilità - misure profilattiche : intervento sui fattori di rischio chemoprevenzione profilassi chirurgica adeguare il trattamento diagnostica prenatale stime di rischio precise e personalizzate

12 Comunicazione dei rischi Modi diversi di comunicare lentità del rischio possono avere un impatto psicologico diverso Due esempi rischio A : rischio aggiuntivo di aborto a causa dellamniocentesi rischio B : rischio di tumore mammario avendo un familiare affetto rischio Arischio B percentuale : 0,5 % 16 % frazione :1 / 2001 / 6 rischio relativo (RR) :1,5 – 22

13 Rischio che un bambino nasca con malformazioni congenite 1 su (2-3%) Rischio che un bambino nasca con grave handicap fisico/mentale 1 su (1-2%) Rischio che una gravidanza esiti in aborto spontaneo 1 su 7 (15%) Rischio di morte perinatale (entro la 1 a sett. di vita) 1 su 100 (1%) Rischio che una coppia sia infertile 1 su 10 (10%) Comunicazione dei rischi……. nel contesto dei rischi della vita !

14 ASCOLTO : atteggiamento del consultando verso la conoscenza dei rischi genetici la possibilità di accertarli la possibilità di trasmetterli come gestirli Consulenza genetica : NON essere direttivi ma…. AIUTARE a prendere la decisione !!

15 Campione di tessuti tumorali e sangue pervenuti da altra struttura per analisi HNPCC Colloquio post test per consegna esito analisi WT per geni MLH1, MSH2, MSH6 Commento: Per fortuna il test è risultato negativo altrimenti non avrei più vissuto ….ma il mio oncologo ha tanto insistito e non ho avuto il coraggio di dirgli di no

16 Mutazione BRCA2 9725delT (3216ter) esone 25 Al colloquio pre-test per analisi gene BRCA2: Il mio medico di famiglia non voleva farmi limpegnativa e mi ha detto che tanto il test è inutile, se ho la mutazione non cè niente da fare e poi vivrei sempre nella paura….mia zia mi ha spiegato tutto e io voglio fare il test…e poi lui cosa ne sa se io ho paura !

17 La scarsa conoscenza del test (utilità e limiti) genera pregiudizi –sopra-valutazione (test in realtà poco utile) –sotto-valutazione (privare di possibilità preventive) Un atteggiamento paternalistico impedisce lelaborazione di scelte libere e consapevoli Il vissuto famigliare condiziona la percezione del rischio di malattia –consapevolezza o meno del rischio –scelta del test come atto liberatorio dal dubbio ….e le scelte sulla propria salute !

18 BRCA1 IVS8+2T>A III-1 Mastectomia profilattica III-2 Sorveglianza clinica NON accettare il rischio di ammalarsi..temere la sofferenza delle cure..NON confidare nella guarigione..NON avere fiducia nella diagnosi precoce Accettare il rischio di ammalarsi..e sottoporsi alle cure..confidare nella guarigione..confidare nella diagnosi precoce

19 APC 3202_3205delTCAA Diagnosi prenatale per poliposi adenomatosa famigliare inviata direttamente dal ginecologo al laboratorio. Coppia inviata in consulenza genetica durgenza per decisione se proseguire o meno la gravidanza Conflitto tra: -marito e suocera affetta pro-interruzione -moglie decisa a proseguire diagnosi di FAP a 27 aa ? Riferita wt in diagnosi preNat mai avuto referto scritto

20 Suocera: –scarsamente informata sulla propria malattia –colectomia parziale e periodiche polipectomie –malattia ignorata / rifiutata da anni Marito: –salutista, nessun malato in famiglia da generazioni ! Moglie: –informata a 27 anni dellopportunità di una colonscopia –colectomia durgenza + aneurisma aortico + ca. tiroide –accettazione serena della malattia, grata della fortuna del riscontro occasionale dellaneurisma aortico …… se devo abortire mia figlia allora non dovevo vivere neanchio Testate le due bimbe entrambe wt, gravidanza proseguita

21 Test Genetici Esami eseguiti sul DNA, sui cromosomi, sulle proteine o su qualsiasi altro prodotto genico allo scopo di individuare nel patrimonio genetico alterazioni predisponenti allo sviluppo di malattie. Tutti i risultati ottenuti dalle analisi genetiche sono da considerarsi strettamente confidenziali e sottoposti al vincolo del segreto professionale. Lutilizzo dei test genetici predittivi di malattie dovrebbe svolgersi solo nellambito della consulenza genetica.

22 ELSI Issues Privacy and confidentiality of genetic information. Fairness in the use of genetic information by insurers, employers, courts, schools, adoption agencies and the military, among others. Psychological impact, stigmatization, and discrimination due to an individuals genetic differences. Reproductive issues including : - adequate and informed consent - use of genetic information in reproductive decision making. Clinical issues including : - education of doctors and other health-service providers, people identified with genetic conditions, and the general public about capabilities, limitations, and social risks; - implementation of standards and quality control measures. Human Genome Program, U.S. Department of Energy, Genomics and Its Impact on Medicine and Society: A 2001 Primer, 2001

23 Uncertainties associated with gene tests for susceptibilities and complex conditions (e.g., heart disease, diabetes, and Alzheimers disease). Fairness in access to advanced genomic technologies. Conceptual and philosophical implications regarding - human responsibility, - free will vs genetic determinism, - concepts of health and disease. Health and environmental issues concerning genetically modified (GM) foods and microbes. Commercialization of products including : - property rights (patents, copyrights, and trade secrets) - accessibility of data and materials. Human Genome Program, U.S. Department of Energy, Genomics and Its Impact on Medicine and Society: A 2001 Primer, 2001 ELSI Issues

24 Diagnosi di malattia Identificazione dei portatori (eterozigoti sani di FC, talassemia ecc.) Presintomatici (pat. neurodegenerative ad insorgenza tardiva) Predittivi (tumori famigliari del colon e mammella) Medico-legali (accertamento - esclusione di paternità) Tipi di test genetici

25 consulenza genetica pre-test : verifica dellindicazione al test informazione circa i limiti e lutilità del test verifica della volontà del soggetto a conoscere raccolta del consenso informato consulenza genetica post-test : consegna del referto scritto dellanalisi genetica: - interpretazione del risultato dellanalisi - conseguenze mediche del risultato del test aiuto a calare nel proprio vissuto la nuova informazione valutare come offrire il test ad eventuali parenti a rischio Test Genetici

26 nelle malattie SINDROMICHE : sospetto clinico fondato vantaggi consistenti del test genetico rispetto alla diagnosi clinica diagnosi prenatale nelle malattie NON sindromiche : criteri di eleggibilità (tabellari) probabilità di mutazione superiore a un certo cut-off (10%, 25%) (rapporto costo-beneficio) INDICAZIONE Test Genetici ricerca di mutazioni germinali

27 per l affetto : conferma diagnostica (o esclusione) stima di rischio per altre manifestazioni trattamento più adeguato per i famigliari : identificazione dei portatori e non portatori UTILITA

28 INFORMATIVITA (sensibilità del test) % di mutazioni identificate rispetto alle attese eterogeneità genetica mutazioni in geni diversi comportano fenotipi simili spettro mutazionale hot spots, mutazioni specifiche, mutazioni indifferenti metodiche utilizzate sensibilità e informatività di ciascuna metodica Test Genetici ricerca di mutazioni germinali

29 REFERTAZIONE regioni analizzate del gene (esoni) tecniche di laboratorio utilizzate se NEGATIVO : sensibilità del test se POSITIVO : - codifica internazionale della mutazione - a livello del DNA e a livello proteico es. c.1207delA, p.F364fs>373X – c.1452G>A (p.W445X) – c.309T>C (p.C64R) - riferimento bibliografico della numerazione - interpretazione (mutazione, variante genetica, polimorfismo) - fenotipo atteso (malattia) natura del materiale biologico e data prelievo FIRMA (operatore, responsabile) Test Genetici

30 SCA : - che tipo di ereditarietà - qualè la probabilità di essere portatore per il padre e per la probanda - è possibile eseguire un test genetico ? A che scopo ? - a chi offrirlo

31 SCA : - che tipo di ereditarietà - qualè la probabilità di essere portatore per il padre e per la probanda - è possibile eseguire un test genetico ? A che scopo ? - a chi offrirlo Autosomica Dominante Ipotesi 1 Ipotesi 2 Portatore Non Portatore 1 / 2 1 / 2 prior p. 2 / 10 1 condit. p. ½ x 2/10= 2/20 ½ x 1=1/2 joint p. 1/10 1/2 1/10 + 1/2 1/2 + 1/10 post. p. = 1/6 (16.6%) = 5/6 (83.3%) Probanda: 1/6 x ½ = 1/12 (8.3%) Test ai membri affetti - conferma della diagnosi - esclusione certa dei non portatori - definizione del RR della probanda

32 Ripetizioni normali Ripetizioni patologiche Malattia (9 forme) Locus Frequenza tra le ADCA (Italia) Caratteristiche distintive SCA2 12q24.1CAG/ % movimenti saccadici lenti, neuropatia periferica SCA3 14q21CAG/ <1% nistagmo, retrazione delle palpebre, fascicolazioni amiotrofiche SCA6 19p13.1CAG/ 4-18(19)20-33<1% atassia episodica, decorso molto lento SCA7 3p21.1-p12CAG / >300<1% perdita della vista con neuropatia 6p23CAG/ % segni piramidali, neuropatia periferica SCA1 SCA10 22q13ATTCT/ assente attacchi epilettici occasionali SCA12 5q31CAG / assente tremori precoci, demenza tardiva SCA8 13q21CTG/ <1% DTR vivaci e diminuzione della sensibilità vibratoria SCA17 6q27CAG/ <1% deterioramento mentale

33 MalattiaLocus Caratteristiche distintive SCA4 16q22.1 neuropatia assonale sensitiva Yellow: loci with published markers 11p12 1 (Lincoln) insorgenza precoce, decorso lento SCA9 X (riservato) SCA13 19q131 (french) lieve ritardo mentale, bassa statura SCA14 19q13.4 mioclono assiale precoce SCA16 8q (japan) progressione lenta, rigidità, tremore 3pter (australian) atassia pura e progressione lenta SCA15 SCA20 N° di famiglie descritte 2 (U.K.) lieve, rimane la deambulazione SCA11 15q14 -q21 1p21-q21 1 (french) neuropatia sens., atrofia musc. SCA18 SCA21 SCA19 SCA22 SCA5 SCA : 13 loci noti riservato 7p21.3-p15.1 1q22 (riservato) 7q31-32 >5 (japan/scand.) 2 (japan/english) ? 1 (dutch) tremore della testa lieve atassia, segni piram., dist. cogn.

34 Check list nella consulenza genetica diagnosi clinica e strumentale della malattia tipo di ereditarietà ( noto o derivato dal pedigree ) rischio di trasmissione formale ( ev. corretto dalle osservazioni sul pedigree ) rischio di sviluppare la malattia ( penetranza ) possibilità di diagnosi genetica ( vs. clinica ) informatività del test genetico utilità del test genetico


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