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Cellula tumorale : perdita delle caratteristiche sociali della cellula normale controllo della proliferazione risposta e dipendenza dai segnali da altre.

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Presentazione sul tema: "Cellula tumorale : perdita delle caratteristiche sociali della cellula normale controllo della proliferazione risposta e dipendenza dai segnali da altre."— Transcript della presentazione:

1 Cellula tumorale : perdita delle caratteristiche sociali della cellula normale controllo della proliferazione risposta e dipendenza dai segnali da altre cellule, dallo stroma, da fattori circolanti differenziamento funzioni specifiche monitoraggio di danni e invecchiamento morte cellulare programmata

2 Identificati attraverso lo studio dei tumori ereditari Rb1 retinoblastoma NF 1 e 2 neurofibromatosi 1 e 2 APCpoliposi adenomatosa famigliare TSC I e II sclerosi tuberosa tipo 1 e 2 VHLsindrome di Von Hippel-Lindau CDKN2A (p16) melanoma famigliare MEN1 neoplasie endocrine multiple 2 SDH B-C-Dparagangliomi e feocromocitomi famigliari FHleiomiomatosi e tumori renali pTENsindrome di Cowden SMAD4poliposi giovanile del colon BRCA1 e 2ca. famigliare della mammella e dellovaio MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2ca. famigliare del colon Identificati attraverso lo studio dei tumori sporadici WT1 tumore di Wilms p53multi tumor suppressor gene cadEtumore gastrico diffuso MET RET KITca. renale papillifero, MEN2, GIST MYHpoliposi recessiva del colon Geni di suscettibilità al cancro

3 GENI ONCO - SOPPRESSORI Proto - ONCOGENI PROLIFERAZIONEAPOPTOSI CELLULARE SORVEGLIANZA dell INTEGRITA del GENOMA DIFFERENZIAMENTO GENI del RIPARO del DNA: care takers

4 Geni di predispozione AD …ma a livello cellulare : X Recessivi Parzialmente recessivi Dominanti XX mutazioni somatiche casualmente acquisite da una o più cellule Tumori spesso multipli e bilaterali Modello Rb espansione del comparto proliferitivo delle cripte intestinali XX mutazioni somatiche acquisite dalle cellule proliferanti Adenomi multipli Modello APC X stimolo proliferativo con IPERPLASIA delle cellule che esprimono loncogene Tumori spesso multipli e bilaterali Modello RET

5 Geni guardiani della corretta proliferazione cellulare Rischio del % Geni di organizzazione di un tessuto comunicazione tra stroma e cellule Rischio del % Geni di sorveglianza dellintegrità del genoma Rischio del % Geni di suscettibilità al cancro

6 neurotecheoma nevi Astrocitoma anaplastico multifocale Chirurgia polichemioterapia radioterapia analisi genetica TP53 e p16 (INK4) TP53 R273H INK4del (p16, p14, p15) glioblastoma multiforme a 15 aa 5 melanomi al capo a 12 aa

7 D9S974 D9S736 D9S958 hMp1αI1 Ex 2Ex 3 Ex 1α D9S942 D9S1748 Ex 1β D9S1604D9S1752 Ex 2Ex 1 D9S 975 9p tel. 9p cent. D9S Kb HHH 11 Kb p16 – CDKN2A p14 p15 – CDKN2B Locus INK4, 9p21 RRLOH NI LOH

8 p16p14 CDK4 Ciclina D

9 Servizi di consulenza genetica in campo oncologico forme di predisposizione geneticamente determinate allo sviluppo di tumori riconoscerle diagnosticarle mediante analisi genetiche studiare le manifestazioni cliniche gestire il rischio oncologico difetti genetici molto rari responsabili di circa il 5 % di tutti i casi di tumore

10 errata Informazione: errata corretta mancante Validazione dei dati anamnestici…..

11 Validazione dei dati anamnestici….. ….un problema legale, etico, organizzativo.

12 Predisposizioni SINDROMICHE caratteristiche fenotipiche, lesioni amartomatose benigne e pre-neoplastiche multiple diagnosi CLINICA neurofibromatosi 1 e 2 poliposi adenomatosa fam. (FAP) poliposi giovanile sindrome di Peutz-Jeghers sindrome di Cowden neoplasie endocrine multiple 1 e 2 sindrome di Von Hippel - Lindau sindrome di Carney sindrome di Denys-Drash, WAGR * riconoscerle * considerarle malattie ereditarie

13 Tumori in NF1 (PNST, gliomi, astrocitomi, feocromocitomi) forma di predisposizione ad espressività variabile

14 Neurofibromatosi neoplasie benigne ad origine dalle cellule di Schwann delle guaine dei nervi periferici Neurofibromatosi tipo I –1 su individui –gene NF1 in 17q11.2 (60 esoni) Neurofibromatosi tipo II –1 su individui –gene NF2 in 22q12.2 (16 esoni)

15 più di 6 macchie caffè-latte lentigginosi delle pieghe neurofibromi cutanei e delle radici dei nervi noduli di Lisch (amartomi delliride) neurofibromi plessiformi anomalie ossee e scoliosi glioma delle vie ottiche ipertensione e vasculopatia tumori (schwannomi maligni, neoplasie cerebrali, leucemia) difficoltà di apprendimento rare macchie rari schwannomi cutanei schwannomi dei nervi spinali o cranici schwannoma bilaterale della branca vestibolare del nervo acustico meningiomi ependimomi, astrocitomi opacità sub-capsulare posteriore del cristallino Neurofibromatosi : NF1 NF2

16 Neurofibromatosi tipo 1 criteri diagnostici NIH (1987) presenza di 2 o più dei seguenti : sei o più macchie caffè-latte (95%) > 5 mm in età pre-pubere, > 15 mm in età post-pubere due o più neurofibromi o uno plessiforme (20%) lentigginosi in regione ascellare o inguinale (90%) glioma ottico (tumore della via ottica) due o più noduli di Lisch (amartomi delliride) una tipica lesione ossea displasia dello sfenoide displasia o ispessimento della corticale delle ossa lunghe con o senza pseudo-artrosi un parente di primo grado con diagnosi di NF1

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21 Segni e sintomiEtà comparsa manifestazioni osseecongenite macchie caffè lattealla nascita o nei primi anni di vita neurofibromi plessiformi della faccia e collo : in altre sedi : primo anno di vita entro ladolescenza lentiggini3-5 anni glioma otticoprimi 6 anni di vita scoliosi displasticatra i 6 e i 10 anni MPNSTadolescenti e adulti neurofibromi cutanei e sottocutanei dopo la pubertà (aumentano in gravidanza) ipertensionequalsiasi età

22 Gene NF1 17q esoni – mRNA di 9022 basi – 2818 aa

23 NF1: neurofibromina GTPase activating protein

24 50% dei casi sono dovuti a nuove mutazioni Mutazioni del gene NF1 possono essere identificate in più del 95% dei casi Neurofibromatosi tipo 1 missense o in frame del/ins : 10%

25 Neurofibromatosi tipo 1 : PTT - estrazione dellRNA - retrotrascrizione dellmRNA di NF1 (poliT) - amplificazione di frammenti sovrapposti - traduzione in vitro (reticolociti di coniglio) - separazione dei frammenti proteici in gel di poliacrilamide - ricerca di frammenti più corti Frammento a Frammento b Frammento c Frammento dFrammento f Frammento e AAAAAAAAAA TTTTTTTTTT cDNA STOP

26 Tumori in NF2 (schwannomi, meningiomi, astrocitomi, gliomi, ependimomi)

27 Neurofibromatosi tipo 2 Sintomi di esordio sordità monolaterale (35%) debolezza focale (12%) ronzio, acufeni (10%) sordità bilaterale (9%) difetto dellequilibrio (8%) apoplessia (8%) perdita di sensibilità focale (6%) cecità (1%) diagnosi per famigliarità (11%) Forma grave < 25 anni presenza di meningiomi e schwannomi in altre sedi Forma lieve > 25 anni schwannoma bilaterale del nervo acustico Forma intermedia altri fenotipi

28 Neurofibromatosi tipo 2 gene NF2 in 22q esoni (+ 1 splicing alternativo) proteine di 595 e 590 aa 50% dei casi sono dovuti a nuove mutazioni 25-30% dei nuovi casi sono mosaici somatici mutazioni del gene NF2 vengono identificate nel 65% dei casi circa - 10% : delezioni parziali o complete del gene - 10% : mutazioni missenso o delezioni in frame - 80% : mutazioni troncanti (non senso, frameshift, splicing)

29 NF2: merlina coordinamento dei segnali tra fattori di crescita e adesione cellulare

30 familial clustering diagnosi PROBABILISTICA neoplasie RARE - sindrome di Li-Fraumeni - ca. midollare della tiroide ecc. - retinoblastoma - tumore gastrico diffuso - sindrome di Purtillo-Duncan neoplasie FREQUENTI - ca. famigliare mammella - ovaio - HNPCC - melanoma famigliare probabilità pre-test alta probabilità pre-test da definire per ogni caso Predisposizioni NON sindromiche

31 TP53 IVS C>G (delezione in frame: aa )

32 Sindrome di Li - Fraumeni 1 caso di sarcoma < 45 anni 1 parente di 1° grado con un cancro < 45 anni 1 parente di 2° grado con un cancro < 45 anni o un sarcoma a qualsiasi età Li-Fraumeni like: nuclei famigliari senza sarcomi Li-Fraumeni variant: tre tumori primitivi nello stesso soggetto (I°< 45 aa) npl. <12 aa o npl. Li-F <45aa + parente con npl. Li-F any age + parente any cancer < 60aa Li-Fraumeni incompleta: 2 criteri su 3

33 Fattori predittivi di mutazione TP53 rabdomiosarcoma embrionale < 4 anni sarcomi < 20 anni carcinoma della mammella < age 40 presenza di :npl cerebrali (bambini o giovani adulti) ca. giovanile cortico-surrene assenza di :leucemie e linfomi come primi tumori Prevalenza:1: ??? Ereditarietà:autosomica dominante Penetranza:del 20% nellinfanzia, del 50% a 40 aa, del 90% a 60 aa Sindrome di Li - Fraumeni

34 25%carcinoma della mammella : età media 36,2 anni 22%sarcomi 11% osteosarcomi : età media 16 aa 11% sa. tessuti molli :RMSE5-6 aa IFM25 aa LMS45 aa 14% tumori cerebrali : infanzia, aa 74%:astrocitomi e glioblastomi 15%:medulloblastomi e PNET 9%: papillomi dei plessi corioidei 2%:ependimomi, schwannomi 4,2%LLA e HD 4%ca. gastrico, ca polmonare46 aa 3,6%ca. corteccia surrenalica< 16 aa 2,5%ca. colon 1.3%ca. prostata e ca. pancreas % ca. vescica, epatoca., Wilms, epatoblast % ca. nasofaringe e laringe, melanoma, tum. germinali, neuroblastoma

35 15 %sviluppo di 2° tumore (latenza: 1-27 anni) RA 57 % (64 % se 1° tum. STS) RR 83 se 1° tumore < 19 aa RR 9.7 se 1° tumore aa RR 1.5 se 1° tumore < 45 aa 4 %sviluppo di un 3° tumore RA 38 % 2 %sviluppo di un 4° tumore tra i casi di 2° tumore : il 66 % dei pazienti irradiati (35-70 Gy) sviluppano un tumore solido nel campo di RT Sindrome di Li - Fraumeni

36 SDH-B W47X

37 Controllo della sintesi e degradazione di HIF1

38 RET: Cys618Ser

39 familial clustering diagnosi PROBABILISTICA neoplasie RARE - sindrome di Li-Fraumeni - ca. midollare della tiroide ecc. - retinoblastoma - tumore gastrico diffuso - sindrome di Purtillo-Duncan neoplasie FREQUENTI - ca. famigliare mammella - ovaio - HNPCC - melanoma famigliare probabilità pre-test alta probabilità pre-test da definire per ogni caso Predisposizioni NON sindromiche

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42 Diagnosi di predisposizione allo sviluppo di tumori Tumore sporadico frequenza attesa nella popolazione generale Tumori Famigliari aggregazione casuale comuni fattori di rischio varianti genetiche a bassa penetranza Tumori Ereditari predisposizioni geneticamente determinate ad alta penetranza predisposizioni sindromiche

43 TUMORI FAMIGLIARI TUMORI EREDITARI utilità pratica : sorveglianza clinica ottimale Criteri per la definizione dei programmi di prevenzione: Aggregazioni famigliari di tumori (mammella, ovaio, colon, utero, melanomi) - entità del rischio (basso, medio, alto) - distribuzione del rischio per età (età di inizio dei controlli) - rapidità di sviluppo della neoplasia (periodicità) - prognosi della neoplasia (tipo di strategia preventiva)

44 TUMORI FAMIGLIARI TUMORI EREDITARI strumenti dignostici : probabilità di mutazione vs. aggregazione casuale test genetico geni maggiori di suscettibilità varianti genetiche a bassa penetranza ?? Aggregazioni famigliari di tumori (mammella, ovaio, colon, utero, melanomi)

45 Aggregazioni famigliari di tumori percorso diagnostico ricostruzione della storia famigliare stima della probabilità di mutazione in base a: - n° collaterali affetti - pattern di ereditarietà - età di insorgenza della malattia - eventuale presenza di tumori multipli - n° ed età dei collaterali sani ricorso al test genetico

46 Stime di PROBABILITA pre - test di identificare un difetto genetico Regressione logistica caratteristiche qualificanti dei nuclei famigliari a mutazione nota probabilità di mutazione in geni noti Modello Bayesiano probabilità di aggregazione casuale <> difetto genetico frequenza allelica penetranza frequenza della npl nella polazione generale

47 Probability to carry a BRCA mutation personal : familial :


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