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Il trattamento del DM Torino 28/03/2007 - Sergio Martelli.

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Presentazione sul tema: "Il trattamento del DM Torino 28/03/2007 - Sergio Martelli."— Transcript della presentazione:

1 Il trattamento del DM Torino 28/03/ Sergio Martelli

2 DCCT-EDIC compenso glicemico Anni EDIC Media fine DCCT Adattata da DCCT/EDIC Research Group p<.001 p<.002p<.04p<.08p<.04NS HbA1c DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2000; 342: DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290: DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2005; 353:

3 DCCT-EDIC effetto memoria % IT vs CT p<.001 IC % RD % IT vs CT p<.001 IC % Malb - 78% IT vs CT p<.001 IC % Alb Anni EDIC Gruppo CTGruppo IT Ad un aumento del 1% della HbA1c corrisponde un rischio 2,6-2,8 volte superiore di retinopatia (1), così come la riduzione percentuale del 10% dellHbA1c riduce di circa il 50% il rischio di nefropatia (2). DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2000; 342: DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290:

4 DCCT-EDIC terapia intensiva e CVD Anni dallinizio DCCT/EDIC Incidenza cumulativa ogni end points CVD (- 42%) Anni dallinizio DCCT/EDIC Incidenza cumulativa di IM o stroke non fatali e mortalità CVD (- 57%) DCCT/EDIC Research Group – NEJM 2005; 353:

5 DMT2 e funzione β-cellulare Anni dalla diagnosi Funzione della -cellula (%) 0 IFG - IGTDiabete tipo 2 Al momento della diagnosi di diabete tipo 2 circa il 50% della funzionalità β- cellulare risulta essere persa. Lobesità, una malattia acuta o semplicemente lavanzare delletà possono manifestare od aggravare il deficit β-cellulare portando alla comparsa di diabete franco. UKPDS Study Group, UKPDS 16 – Diabetes 1995; 44:

6 Effetti del trattamento precoce nel DMT2 Minuti IVGTT Insulina pmol/l % DMT2 in remissione con sola dieta 73% 67% 47% 42% prima IVGTT dopo IVGTT Un trattamento precoce ed intensivo della glicemia (CSII per 2 settimane) in DMT2 di nuova diagnosi migliora la funzione delle β-cellule e ripristina la prima fase della secrezione insulinica durante IVGTT. Li Y. et al. – Diabetes Care 2004; 27:

7 Razionale della terapia intensiva La differenza di HbA1c del DCCT spiega per il 91% leffetto di riduzione della retinopatia e nefropatia La differenza di HbA1c durante lEDIC spiega solo il 23% delleffetto sulle complicanze. Intensiva Convenzionale DCCT/EDIC Research Group – JAMA 2003; 290:

8 Contributo della glicemia alla HbA1c 30% 50% 55% 60% 70% 50% 45% 40% 30% Range HbA1c (%) Glicemia post-prandiale Glicemia a digiuno Monnier L. et al. Diabetes Care 2003; 26:

9 Rapporto HbA1c/glicemia HbA1c% Glicemia mg/dl Ad ogni aumento del 1% di HbA1c corrisponde un incremento di circa 35 mg/dl (2 mmol/l) di glucosio. Le glicemie dei profili pomeridiani e serali (dopo pranzo, prima di cena, dopo cena e bedtime) correlano maggiormente con lHbA1c rispetto alle glicemie della mattinata. Rohlfing CL et al. Diabetes Care 2002; 25:

10 Effetti indesiderati della terapia con insulina Ripristino naturale della massa corporea per lazione anticatabolica dellinsulina e riduzione della glicosuria. Aumentato introito calorico in relazione al trattamento delle ipoglicemie. Nel gruppo IT del DCCT lincidenza di ipoglicemie severe era di 1,9/paz/anno, di queste il 43% compariva di notte. Il peso medio aumentava di 4.75 Kg rispetto al gruppo convenzionale. Gli effetti indesiderati più frequenti del trattamento insulinico sono le ipoglicemie e laumento del peso.

11 Necessità di insulina nel DMT2 Più precoce ed intensivo è il trattamento migliore è il ripristino della funzionalità delle β-cellule e maggiore è la riduzione delle complicanze. Il trattamento insulinico deve essere iniziato in presenza di diabete non controllato e/o segni catabolici e/o sintomi e/o particolari patologie intercorrenti (IM, CHF, sepsi, interventi chirurgici, IRC, insufficienza epatica, ecc.). 1.HbA1c > 10% 2.Ripetuti FBG > 250 mg/dl 3.Glicemie nella giornata > 300 mg/dl 4.Chetonuria 5.Poliuria, polidipsia e calo ponderale

12 Approccio tradizionale della terapia nel DMT2 La terapia nel DMT2, a tappe e con lunghi intervalli fra una modifica terapeutica e laltra con unattesa di anni prima dellintroduzione dellinsulina rischia di prolungare uno stato di compenso non adeguato e linsorgenza di complicanze. Sviluppo del diabete DiagnosiComplicanze microvascolari Microvascolari avanzate CVD Complicanze gravi IFG IGT InsulinaTerapia combinata con OHA OHADieta esercizio fisico Fattori di rischio CVD Anni Adattato da Nathan D.M. – NEJM 2002; 347:

13 Inerzia del trattamento e HbA1c E stato osservato che dalla diagnosi allinizio del trattamento insulinico i DMT2 passano circa 5 anni con HbA1c > 8% e almeno 10 anni con HbA1c > 7% Mesi di trattamento 10 anni > 7% 5 anni > 8% HbA1c > 8% HbA1c > 7% Brown JB – Diabetes Care 2004; 27:

14 HbA1c nella pratica clinica Nonostante le evidenze indicano obiettivi glicemici vicino alla norma, studi di popolazione hanno evidenziato quanto sia elevata la percentuale di soggetti con HbA1c > 8,0% Limiti della norma JDF/AACE ADA < 7% < 6,5% < 6,0% < 30% dei DMT2 con insulina hanno HbA1c < 8,0% Dal 20% al 40% dei DMT2 hanno HbA1c > 9,5% Dal 40% al 50% dei DMT2 hanno HbA1c > 8,0% NHANES III (totale della popolazione ) e BRFSS 1995 (totale popolazione ) Saaddine Ann. Intern. Med. 200; p Harmel EndocrPract 2002; p USA ( )

15 Algoritmo insulina nel DMT2 Se dopo 2-3 mesi di terapia (stile di vita + massima dose tollerata di metformina) il target di HbA1c < 7,0% non è raggiunto, occorre associare un secondo farmaco (sulfaniluree o glinidi, TZD, AGIs o insulina). Se HbA1c > 8,5% è raccomandata lintroduzione precoce del trattamento insulinico. HbA1c > 8,5% HbA1c > 7,0% TZD AGIs SU o Glinidi Insulina Nathan DM et al. – Diabetologia 2006; 49:

16 Criteri terapeutici Con glicemie elevate e HbA1c > 8-9% è indispensabile ridurre la glicemia a digiuno e la HGP mattutina. Momento della giornata (ore) Glicemia plasmatica (mg/dl) Normale DMT2 Pasto Insulina basale Con la riduzione della glicemia a digiuno si otterrà un profilo glicemico migliore ed una riduzione della HbA1c. Quando HbA1c < 7,5% occorre impostare una terapia adeguata dei picchi post-prandiali. Picco post-prandiale

17 Insuline umane (DNA ricombinante) Insulina regolare (amorfa) Insulina isofano o NPH (sospensione di insulina-protamina) Miscele di insulina regolare e NPH Lassociazione con lo Zn e la protamina rallenta la dissociazione degli esameri. Lassorbimento è variabile da soggetto a soggetto e nello stesso soggetto Dipende dalla preparazione, dalla dose, dalla concentrazione, dal sito di iniezione ed dal flusso ematico.

18 Insulina regolare Linsulina regolare è un insulina amorfa associata a basse concentrazioni di Zn (0,5-0,7%). Dopo liniezione vi è un ritardo (circa 30-60) nella comparsa di insulina circolante lag-phase, cui segue un picco a 2-3 ore e la scomparsa dal circolo in circa 8-10 ore Insulina regolare Profilo fisiologico De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289:

19 Insulina intermedia isofano NPH Linsulina NPH è una sospensione di insulina e protamina (6:1), la preparazione è torbida e deve essere miscelate prima delluso. Il profilo cinetico è ritardato con inizio dazione a 60-90, maggiore attività di picco a 4-6 ore ed esaurimento a ore. La curva dassorbimento è molto variabile rispetto allinsulina regolare Insulina NPH Profilo fisiologico De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289:

20 Miscele umane Le insuline pre-miscelate umane sono una combinazione di insulina regolare + NPH in percentuali differenti (30/70, 50/50), il primo valore corrisponde alla percentuale di regolare. La curva cinetica è la risultante della curva e della concentrazione dellinsulina regolare e della NPH Insulina 30/70 Profilo fisiologico De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289:

21 Analoghi brevi Gli analoghi brevi Lispro, Aspart, Glulisina, in seguito a modifiche della porzione C-terminale della catena B, hanno una ridotta capacità di formare dimeri ed esameri e sono prontamente rilasciati dopo liniezione nel sottocute. Gli analoghi brevi hanno un inizio dazione a 5-10, un picco massimo a ed una scomparsa dal circolo in 4- 6 ore Analogo breve Profilo fisiologico De Witt DE et al. – JAMA 2003; 289: Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: Barnett AH et al. Lancet 1997; 349: Hedman et al. Diabetes Care 2001;24:

22 Curva scomparsa analoghi brevi La curva di scomparsa degli analoghi brevi è molto rapida tanto che a 4 ore è presente in circolo solo il 20% della dose somministrata. ore % insulina rimanente 10 UI 4 UI 2 UI Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352:

23 Insulina Glargine Introdotta negli USA nel 2001, al pH neutro (pH 7.4) del sottocute la molecola si aggrega in esameri e forma microprecipitati di cristalli composti da più esameri. I microprecipitati sono scarsamente solubili e rallentano la liberazione dei monomeri a livello dei capillari. Insulina glargine Heinemann L et al. Diabetes Care 2000; 23: McKeage K et al. Drugs. 2001; 61: Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999; 107(suppl 2): S52-S61.

24 Cinetica della Glargine Il tempo medio dinizio d'azione è di circa 1,5 ore, la durata si aggira intorno alle 20 ore. Non ha un picco di concentrazione, somministrata una volta al giorno il suo effetto dovrebbe essere simile a quello dell'infusione continua di insulina. Può essere somministrata a colazione, pranzo o cena Glargine Profilo fisiologico Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352:

25 Detemir Si lega allalbumina nel sottocute, nel torrente circolatorio e nellinterstizio. Il complesso meccanismo assicura unazione insulinica prolungata e soprattutto costante. In virtù della numerosità dei siti di legame lazione di detemir non è modificata in caso di ipoalbuminemia, variazioni di FFAs o presenza di farmaci che si legano allalbumina. Sottocute Rallentato passaggio nei capillari Plasma Ridotta quota libera Ridotta variabilità Interstizio Ridotta e prolungata cessione Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28: Gabriele Perriello

26 Cinetica della Detemir Il tempo dinizio d'azione 0,8-2 ore, la durata è minore rispetto allinsulina glargine, in media ore. Il tempo dinizio e la durata dazione sono dose dipendenti. Anche linsulina detemir non ha un picco di concentrazione, il legame con lalbumina rende la sua azione molto stabile Detemir Profilo fisiologico Hirsch IB et al. – NEJM 2005; 352: Plane J et al. Diabetes Care 2005; 28:

27 Variabilità NPH, glargine e detemir

28 Analoghi protaminati e miscele analoghi La lispro-protamina è un insulina ritardo con inizio dazione in circa 1-2 ore, la sua durata dazione è di ore. Le miscele con analoghi + analoghi protaminati hanno una cinetica che dipende dai rapporti delle loro concentrazioni nella miscela e dalle dose Lispro-protamina Profilo fisiologico Aspart 30% + aspart-protamina 70%

29 Insuline miscelate Actraphane30, 40, 5010%, 20%, 30%, 40%, 50% insulina rapida 90%, 80%, 70%, 60% 50% insulina isofano Humulin30/70 50/50 30% insulina rapida + 70% insulina intermedia 50% insulina rapida + 50% insulina isofano Humalogmix 25 mix 50 25% lispro + 75% lispro protamina 50% lispro + 50% lispro protamina Novomix % aspart + 70% aspart protamina 50% aspart + 50% aspart protamina ( non ancora in commercio) 70% aspart + 30% aspart protamina (non ancora in commercio)

30 Mitogenicità analoghi Tipo insulina Affinità recettore Potenza metabolica Affinità recettore IGF-1 Potenza mitogenica Umana100 Lispro Aspart Glargine Detemir Zib I – Diabetes Obesity Metabolism 2006; 8:

31 Schemi non fisiologici Glicemia Insulinemia Gli schemi con una o due somministrazioni di insulina ritardo (glargine o NPH) al giorno non sono universalmente raccomandati poiché un trattamento più intensivo e fisiologico sembra preservare più a lungo la funzionalità delle β-cellule.

32 Schemi convenzionali Lutilizzo di miscele o due somministrazioni di NPH + insulina regolare a colazione e cena con laggiunta eventuale di insulina regolare a pranzo migliora il profilo insulinemico. Poco flessibili e difficili da calibrare sia per la proporzione costante delle miscele, sia per la cinetica dellinsulina regolare e della NPH (picchi e durata protratti). Maggiori ipoglicemie per il sovrapporsi dei picchi delle concentrazioni Glicemia Insulinemia

33 Insulina bed-time La somministrazione di NPH al momento di coricarsi (bed-time) ha ottimizzato la terapia, migliorato lHbA1c e ridotto le ipoglicemie nelle prime ore della notte. Gli schemi prevedono laggiunta alla NPH bedtime di una miscela o di insulina regolare a colazione e di insulina regolare a cena ed eventualmente di insulina regolare a pranzo Glicemia Insulinemia

34 Schemi con analoghi (brevi e lenti) La cinetica degli analoghi brevi migliora il controllo del PPBG ma rende peggiore il controllo della glicemia prima dei pasti e notturno. Lassociazione di basse dosi di NPH ai pasti e bedtime oppure una o due somministrazioni di analogo lento migliora il profilo insulinemico. La dose di analogo lento deve essere circa il 50% della dose totale insulinica giornaliera. Maggiore flessibilità e semplicità di titolazione, permettono di saltare un pasto, migliorano lHbA1c e riducono gli episodi ipoglicemici severi e notturni Glicemia Insulinemia

35 Starting Therapy nel DMT2 (Treat to Target DMT2, 367 Glargine, 389 NPH) HbA 1c (%) Media FBG (SMPG) 2 giorni precedentiAumento dosaggio insulina (UI/die) 180 mg/dl (10 mmol/l) mg/dl ( mmol/l) mg/dl ( mmol/l) mg/dl ( mmol/l)2 Inizio 10 UI/die bed-time, adeguamento dosi ogni settimana, target FBG 100 mg/dl (5.6 mmol/l) FPG (mmol/l) Tempo (settimane) Tempo (settimane) Glargine NPH mmol/l % 0.48 UI/Kg 0.42 UI/Kg Riddle M - Diabetes Care 2003; 26:

36 Ipoglicemie – Glargine vs NPH (Metanalisi studi controllati – Glargine 1.142, NPH 1.162, follow-up 20 sett ) Rosenstock J - Diabetes Care 2005; 28: * ** * Episodi ipoglicemici segnalati (%) Tempo (ore) Insulina NPH *p<0.05; **p< Insulina glargine HbA1c % Glargine NPH

37 Terapia combinata insulina-metformina (LANMET – 61 Glargine + Met, 49 NPH + Met, follow-up 36 sett) Yki-Jarvinen H – Diabetologia; online febbraio 2006 Media FBG (SMPG) 3 giorni precedentiAumento dosaggio insulina (UI/die) 180 mg/dl (10 mmol/l)4 100 mg/dl (5.6 mmol/l)2 Inizio 10 UI/die se in terapia con sola metformina, 20 UI/die se SU + met Target FBG 100 mg/dl (5.6 mmol/l) ABBBBLALBDAD p =.0047 p =.007 p = Glicemia mmol/l % HbA1c % Glargine + Met NPH + Met 0.69 UI/Kg 0.66 UI/Kg Settimane terapia Punti profilo

38 Titolazione dellinsulina 10 UI di insulina NPH bed-time o con analoghi lenti (bed-time o durante la giornata). Aumentare la dose di 2 UI ogni 3 giorni fino al target del FBG di mg/dl. Aumentata di 4 UI se FBG > 180 mg/dl. Se FBG 60 UI HbA1c > 7,0% valutare PPBG ed introdurre analoghi rapidi fino a target. Le miscele non sono indicate durante il periodo di titolazione. NPH Analogo lento FBG mg/dl Analogo rapido PPBG < mg/dl NPH Analogo lento Nathan DM et al. – Diabetologia 2006; 49:

39 Incretine e secrezione insulinica DMT2Controlli Glucosio (mmol/l) Insulina (pmol/l) Tempo (min) * * * * * * * * * Tempo (min) OGTTIVGTT GIP GLP-1 HGP Uptake del glucosio Somatostatina glucagone Insulina Lipolisi Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46–52

40 Altri effetti incretine GIP GLP-1 Svuotamento gastrico Secrezione acida Appetito Senso sazietà Introito acqua Introito cibo Afferenze vagali Secrezione insulinica Sintesi insulinica Sensibilità al glucosio GLUT-2 Attività Gluco-Kinasi Proliferazione Apoptosi Glucagone Drucker D.J. – Lancet 2006; 368:

41 Infusione di GLP-1 Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: Linfusione ev o sc di GLP-1 migliora la risposta insulinica al glucosio, la sensibilità allinsulina ed il profilo glicemico, inoltre, riduce la secrezione di glucagone, la HbA1c (1,2%) ed il peso corporeo (1,9 Kg). Il GLP-1 da DNA ricombinante è rapidamente degradato dallenzima DPP-4 ed è efficace solo se infuso continuativamente Tempo (h) Sett 0 Sett 1 Sett 6 Glicemia media (mg/dl) Variazioni peso (kg) p = valori assoluti p = 0.16 variazioni peso –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 – GLP-1 (n=10) Salina (n=9) Infusione continua sc GLP-1 o sol. salina in DMT2

42 Exenatide Exenatide identico allexendin-4, un ormone naturale, riscontrato nella saliva del (Heloderma Suspectum o Gila Monster), che possiede analogie con il GLP-1 ed è resistente allazione della DPP-4. LExenatide riduce lHbA1c (0,8%-1%) ed il peso corporeo (1,5-3 Kg), leffetto è maggiore sulla glicemia post-prandiale. Dose iniziale 5 μg 2 volte/die per 4 sett. poi 10 μg 2 volte/die, può essere associata a SU, Met, TZD ed insulina. Rischio di lievi ipoglicemie in associazione a SU e Insulina. Effetti collaterali sono nausea vomito e diarrea.

43 Liraglutide Analogo del GLP-1 legato ad un acido grasso (ac. palmitico), è parzialmente resistente allazione della DPP-4 e si lega allalbumina plasmatica attraverso lac. palmitico, solo 1-2% libero, biologicamente attivo con lunga emivita (10-15 h). In condizioni di ipoglicemia non stimola la secrezione insulinica e non blocca la risposta del glucagone, riduce il FBG, lHbA1c ed il peso corporeo. La dose è di 0,5-2 mg/die sc. in unica somministrazione, lassociazione con metformina migliora il compenso glicemico rispetto a glimepiride + MTF. Effetti collaterali sono nausea, vomito, diarrea e coliche addominali, aumentano con lassociazione di MTF, le ipoglicemie sono di lieve entità e rare. Lys HisAlaThr Ser PheGluGlyAspValSer TyrLeuGluGlyAla GlnLysPheGluIleAlaTrp Leu ValGlyArg GLP-1 Umano - NH 2 Arg HisAlaThr Ser PheGluGlyAspValSer TyrLeuGluGlyAla GlnLysPheGluIleAlaTrp Leu ValGlyArg Liraglutide - NH 2 Glu

44 Inibitori DPP-4 Riducono lattività dellenzima del 80% per circa 24 h dopo lassunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il GLP-1 sulla risposta insulinica. Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di peso. Vidagliptina o sitagliptina (100 mg/die) riducono il FBG, PPBG, lHbA1c (0,8%) e migliorano la funzionalità delle β-cellule. Lefficacia degli inibitori della DPP-4 è simile a quella della MTF e dei TZD. GIP – GLP-1 DPP-4 Inattiva GLP-1 Secrezione insulina Secrezione glucagone Glicemia Inibitori DPP-4 riducono la glicemia

45 Effetti indesiderati della terapia con insulina

46 Gli aghi per le penne G, 12mm il 1° ago per penna G, 12mm il più sottile G, 6mm più corto, G, 8mm più corto e più sottile Length Gauge G, 6mm sempre più sottile G Tip, 6mm Il più sottile al mondo

47 Foto 2


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