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Modificazioni endocrine patologiche molto frequenti nell’anziano  alterazioni tolleranza ai carboidrati (spesso misconosciute o trascurate)  disfunzioni.

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1 Modificazioni endocrine patologiche molto frequenti nell’anziano  alterazioni tolleranza ai carboidrati (spesso misconosciute o trascurate)  disfunzioni tiroidee

2 Attività motoria ed endocrinologia: aspetti patologici nel soggetto anziano Alterazioni nell’adattamento ormonale all’esercizio fisico presenti nell’anziano “sano” Diabete e attività fisica nel soggetto anziano Invecchiamento ed attività fisica: benefici e problematiche Patologie endocrine comuni nell’anziano e conseguenze sull’attività motoria

3 Esercizio fisico nel diabete - implicazioni - Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico legate al diabete, all’insulinoresistenza e alla terapia Effetti benefici dell’esercizio fisico sulla malattia (prevenzione, terapia, complicanze) Rischi legati alle complicanze già presenti Problematiche specifiche dell’anziano

4    NORMALE ore  Glicemia (mg/dl)

5 Glucosio Lattato Corpi chetonici

6 Glicogeno muscolare glicogeno FFA ematici captazione di glucosio + FFA Glucosio ematico   captazione FFA  captazione glucosio Contributo dei principali substrati come fonte di energia durante esercizio in rapporto alla durata ore %

7 Ultrastruttura del muscolo striato nel soggetto non diabetico e in quello con diabete tipo 2 normale diabete grasso Levin et al, Diabetologia 2001

8 Variazioni del contenuto di glicogeno, trigliceridi e mitocondri nel muscolo striato dei soggetti con diabete tipo 2 controlli diabetici Levin et al, Diabetologia 2001

9 CONTRIBUTO DEL GLUCOSIO E DEGLI FFA COME FONTE ENERGETICA IN RAPPORTO ALLA INTENSITA’ DELL’ ESERCIZIO % VO 2 max Ra Glucosio e FFA (µmol·kg -1 ·min -1 ) GLUCOSEFFA da Brooks and Trimmer J Appl Physiol 80: 1073, glucosioacidi grassi

10 Principali ormoni coinvolti nell’omeostasi glicemica Insulina Glucagone Catecolamine Cortisolo GH iperglicemia ipoglicemia

11 REGOLAZIONE INSULINICA DELL'UTILIZZO DI GLUCOSIO -Tessuti insulinodipendenti (muscolo, grasso, fegato): tessuti di deposito, possono utilizzare glucosio solo in presenza di insulina T -essutinon insulinodipendenti (sistema nervoso, globuli rossi): tessuti vitali, utilizzano glucosio anche in assenza di insulina

12 2 BILANCIO DEL GLUCOSIO NELL'UOMO A DIGIUNO E A RIPOSO Produzione di glucosio Consumo di glucosio Glicogeno (75%) Glucosio ematico Cellule del sangue 150 g 50 g Piruvato e lattato (15-20%) Alanina (5-10%) Aminoacidi glicogenici (5%) Gluconeogenesi (25%)

13 DIABETE MELLITO DEFINIZIONE Sindrome caratterizzata da aumento dei livelli ematici di glucosio (iperglicemia). Comporta il rischio di complicanze acute (coma iperglicemico) e croniche (microangiopatia, neuropatia e macroangiopatia) a digiuno ≥126 mg/dl 2h dopo OGTT ≥200 mg/dl

14 Concentrazione di glucosio nel plasma venoso (mg/dl) Diabete mellitoDigiuno ≥126 Digiuno <126 ma 2-h OGTT ≥200 Ridotta tolleranza glucidicaDigiuno<126 e 2-h OGTT Alterata glicemia a digiunoDigiuno (OGTT non necessario) Normalità Digiuno <110 e 2-h OGTT<140 CRITERI DIAGNOSTICI DEL DIABETE MELLITO E DELLE ALTRE CATEGORIE DI ALTERATA REGOLAZIONE GLICEMICA OGTT: carico orale di glucosio

15 DIABETE MELLITO Cause: 1.Carenza (assoluta o relativa) di insulina 2.Inefficacia dell’insulina

16 DIABETE MELLITO Tipo 1 : carenza assoluta di insulina - esordio in genere in età giovane - peso corporeo in genere normale Tipo 2 : carenza relativa + inefficacia dell’insulina (insulinoresistenza) - esordio in genere in età adulta/senile - spesso associato a obesità

17 CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO Tipo 15% Tipo % Altri tipi (associato o secondario ad altre patologie) Gestazionale

18 DIABETE MELLITO NELL’ANZIANO Tipo 15% Tipo 2 Altri tipi (associato o secondario ad altre patologie) Gestazionale

19 A.Autoimmune B. Idiopatico CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO Diabete Tipo 1

20 A.Autoimmune B. Idiopatico Diabete Tipo 2 Include forme con predominante insulino- resistenza e modesta insulino-deficienza e forme con predominante difetto di secrezione insulinica (con o senza insulino-resistenza) CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO Diabete Tipo 1

21 Altri tipi di diabete - Da difetti genetici della funzione  -cellulare (es. MODY 1, MODY 2) - Da difetti genetici nell’azione insulinica (es. lepreconismo, diabete lipoatrofico) - Da malattie del pancreas esocrino (es. pancreatite cronica, emocromatosi) - Da endocrinopatie (es. s. di Cushing, acromegalia) - Da farmaci o tossici (es. glucocorticoidi, vacor) - Da infezioni (es. rosolia congenita, citomegalovirus) - Forme rare di diabete immuno-mediato (es. anticorpi anti-recettore, anti-insulina) - Altre sindromi genetiche associate con diabete (es. distrofia miotonica, s. Down) CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO

22 Altri tipi di diabete - Da difetti genetici della funzione  -cellulare (es. MODY 1, MODY 2) - Da difetti genetici nell’azione insulinica (es. lepreconismo, diabete lipoatrofico) - Da malattie del pancreas esocrino (es. pancreatite cronica) - Da endocrinopatie (es. s. di Cushing, acromegalia) - Da farmaci o tossici (es. glucocorticoidi) - Da infezioni (es. rosolia congenita, citomegalovirus) - Forme rare di diabete immuno-mediato (es. anticorpi anti-recettore, anti-insulina) - Altre sindromi genetiche associate con diabete (es. distrofia miotonica, s. Down) CLASSIFICAZIONE DEL DIABETE MELLITO

23 PREVALENZA DI DIABETE NOTO IN ITALIA (Fonti multiple di rilevazione) Casale Monferrato (TO) Cremona Verona Pisa Foligno (PG) Pozzuoli (NA) Bari Stima globale ~3% n. di casi%

24 INCIDENZA DEL DIABETE IN ITALIA (casi/anno) Tipo 1~1.000 Tipo 2~

25 INCREMENTO DELLA PREVALENZA DEL DIABETE IN ITALIA +58% in 5 anni Persone con prescrizioni di antidiabetici orali a Verona I diabetici in Italia ISTAT +13.4% milioni

26 Diabetici (milioni) (?) Paesi in via di sviluppo Paesi sviluppati Totale

27 RAPPORTO DIABETE NOTO/DIABETE IGNOTO IN ITALIA (Studi con OGTT) Circa 1 caso ignoto ogni 2 noti

28 Diabete noto ~ Diabete ignoto ~ Totale ~ DIABETE IN ITALIA

29 DISTRIBUZIONE DI FREQUENZA PER ETA’ ALLA DIAGNOSI DI DIABETE Diabete tipo 1 n° pazienti Diabete tipo anni

30 Verona Diabetes Study DISTRIBUZIONE PER SESSO E PER ETA' DEI CASI DI DIABETE MELLITO A VERONA ( ) Maschi Femmine ≥85 Classe di età (anni)

31 PREVALENZA DEL DIABETE IN RAPPORTO ALL’ETA’ La prevalenza del diabete nella popolazione generale è intorno al 3% Supera il 10% nei soggetti con oltre 65 anni Sale fino al 20% se questi soggetti sono sottoposti sistematicamente ad un OGTT

32 DIABETE TIPO 1 O INSULINO-DIPENDENTE -carenza di insulina endogena -necessario apporto di insulina esogena - tendenza alla chetosi in condizioni di vita normale -esordio prevalente in gioventù, ma possibile ad ogni età -presenza di anticorpi anti-insula (all'esordio) -associazione con caratteri genetici (sistema HLA)

33 RISCHIO DI DIABETE TIPO 1 5% Popolazione generale0.4% Soggetti DR3/DR4/8% DQ  non Asp 57/ DQ  Arg 52 Fratello HLA diverso1% Fratello HLA identico Fratello HLA identico + marcatori immunologici 20%

34 -fattori genetici (risposta immunitaria) -fattori acquisiti (virus, tossici, ???) autoimmunità DEFICIT SECREZIONE INSULINICA EZIOPATOGENESI DEL DIABETE TIPO 1

35 Diabete manifesto (iperglicemia) STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 1 Eventi precipitanti Eventi Autoimmunitari (autoanticorpi + linfociti T) Massa  -cellule (%) Predisposizione Genetica (HLA + altro) anni Eventi metabolici (pulsatilità, picco precoce)

36 DIABETE TIPO 2 O NON INSULINO-DIPENDENTE - frequente associazione con sovrappeso-obesità -non chetosi in condizione di vita normale - esordio prevalente dopo i 40 anni, ma possibile ad ogni età - la terapia insulinica può essere necessaria in alcuni casi per il controllo dei sintomi e della iperglicemia -frequente aggregazione familiare

37 AMBIENTE DIABETE TIPO 2 Patogenesi GENI

38 GENETICA DEL DIABETE TIPO 2 Studi sui gemelli - 90% di concordanza nei monozigoti - 15% di concordanza nei dizigoti Studi sulle famiglie - 25% dei diabetici ha un familiare diabetico - Sviluppano il diabete tipo 2: 15% dei figli di un genitore diabetico 50% dei figli di 2 genitori diabetici 15% dei fratelli di 1 diabetico Nessuna correlazione coi geni del sistema HLA

39 DIFETTI GENETICI ACCERTATI PER IL DIABETE TIPO 2 Mody 1: HNF 4  (cromosoma 20q) Mody 2: Glucochinasi (cromosoma 7p) Mody 3: HNF 1  (cromosoma 12q) Mody 4: Insulin protein factor 1 (IDX 1) Mody 5: HNF 1  Mutazioni mitocondriali

40 PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 2 Insulinoresistenza deficit  -cellulare DIABETE TIPO 2

41 RISPOSTA INSULINEMICA AL GLUCOSIO E.V. (Pfeiffer et al, 1981) Diabetici tipo 2 20 g glucosio e.v min 20 g glucosio e.v. Normali µU/ml min

42 INSULINORESISTENZA Condizione clinica in cui l'insulina esercita un effetto biologico inferiore al normale

43 DECREMENTO GLICEMICO DOPO INSULINA E.V. Normali % valore basale Diabetici tipo 2 50 tempo (min) IIIIIII III I

44 ControlliDiabetici tipo 2 INSULINEMIA (µUml) GLICEMIA (mg/dl) tempo (ore)

45 Tolleranza glucidica e insulinoresistenza IGT/T2DM

46

47 INSULINORESISTENZA Condizione clinica in cui l'insulina esercita un effetto biologico inferiore al normale

48 METODI PER MISURARE L’INSULINORESISTENZA Clamp euglicemico IVGTT + Minimal Model ITT HOMA (altri metodi)

49 Clamp euglicemico Glicemia (mmol/l) Insulinemia (mU/L) 0123 ore Infusione di insulina Infusione di salina Utilizzo del glucosio IMGU (mg/kg minl)

50 DECREMENTO GLICEMICO DOPO INSULINA E.V. Normali % valore basale Diabetici tipo 2 50 tempo (min) IIIIIII III I

51 ControlliDiabetici tipo 2 INSULINEMIA (µUml) GLICEMIA (mg/dl) tempo (ore)

52 Stima della sensibilità insulinica con l’HOMA (Homeostasis Model Assessment) x Glicemia, mmol/l; Insulina, µU/ml Glicemia a digiunoInsulina a digiuno 22.5 HOMA-IR = (Matthews et al; Diabetologia 28: 412, 1985)

53 PRINCIPALI CARATTERISTICHE DIFFERENZIALI DEL DIABETE TIPO 1 E DEL DIABETE TIPO 2 Diabete tipo 1: Diabete tipo 2 Esordio quasi sempre improvviso, con sintomi di iperglicemia/acidosi Esordio spesso insidioso, senza sintomi Complicanze croniche non prima di 5 anni Complicanze talora già alla diagnosi Peso corporeo spesso normale Obesità frequente Età in genere giovane (<30 anni) Età in genere avanzata (>40 anni) Familiarità spesso assente Familiarità spesso presente Carenza assoluta di insulina (=necessità assoluta di insulina) Carenza relativa di insulina (=non necessità assoluta di insulina)

54 PRINCIPALI MANIFESTAZIONI CLINICHE DEL DIABETE perdita di glucosio e acqua con le urine poliuria, polidipsia, disidratazione, alterazioni del sensorio abbondanza di glucosio extracellulare Infezioni (genitali!), disturbi transitori della vista ? ? ? complicanze croniche mancato utilizzo del glucosio/neosintesi di glucosio dalle proteine/lipolisi dimagrimento, iperfagia, astenia eccesso di chetoni con acidosi polipnea, alterazioni del sensorio Iperglicemia Difetto di insulina Causa Meccanismo Conseguenze cliniche

55 SINTOMI E SEGNI DEL DIABETE TIPO 2 Insorgenza subdola e progressiva -poliuria -polidipsia -polifagia -astenia -incremento o decremento ponderale -prurito, dermatiti, foruncolosi, micosi -vaginiti, balanopostiti, uretriti, cistiti -parodontopatie, carie dentarie -sintomi e segni dellamacroangiopatia - " "retinopatia - " "neuropatia - " "nefropatia

56 STIMA DELLA DURATA DELLA FASE PREDIAGNOSTICA DEL DIABETE TIPO 2 (Harris et al, 1993) Diagnosi clinica Retinopatia (%) I I I IIII _ _ _ _ _ Anni dalla diagnosi -6.5 Inizio della retinopatia Inizio del Diabete tipo 2

57 COMPLICANZE ACUTE DEL DIABETE Coma diabetico (iperglicemico) Coma ipoglicemico (iatrogeno)

58 Chetoacidosi: 1-5 casi ogni 100 T1DM/anno (2-8 casi ogni persone/anno) mortalità 5-10% casi Sindrome iperosmolare non chetosica: caso ogni 100 T2DM/anno (15-30 casi ogni persone/anno) mortalità 20-30% casi INCIDENZA SINDROMI IPERGLICEMICHE ACUTE NEL DIABETE

59 Acidi grassi Acetil-CoA  ossidazione glucosio ossalacetato glicolisi Ciclo di Krebs citrato Acetoacetil  SCoA  -idrossi-  metil glutaril  SCoA + acetil-CoA polmoni SINTESI E METABOLISMO DEI CORPI CHETONICI Acido  -idrossibutirrico Acido acetacetico Acetone Acetil-SCoA NADNADH 2 CO 2 Sangue Tessuti (ossidazione)

60 CHETOACIDOSI DIABETICA Definizione Grave scompenso metabolico con: - Iperchetonemia (>5 mM/l) e chetonuria - Acidosi metabolica (diminuzione pH e bicarbonati) - Disidratazione - Iperglicemia (>300 mg/dl) - Disionia (diminuzione K + )

61 CHETOACIDOSI DIABETICA Patogenesi -Carenza grave di insulina - Aumento degli ormoni controinsulari

62 SINDROME IPEROSMOLARE NON CHETOSICA Definizione -iperglicemia (>600 mg/dl) -mancanza di chetoacidosi - iperosmolarità plasmatica (>350 mOsm/L) -disidratazione Grave scompenso metabolico con:

63 SINDROME IPEROSMOLARE NON CHETOSICA Patogenesi Deficit relativo di insulina Aumento degli ormoni controinsulari Event. perdite di liquidi (urine, tubo digerente, cute, polmone, emorragie) con disidratazione

64 Diabete RETINOPATIANEFROPATIA MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEUROPATIA COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE MELLITO

65 COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE Microangiopatia - retinopatia ---> cecità - nefropatia ---> dialisi e trapianto di rene Macroangiopatia - infarto, ictus, vasculopatia arti inferiori e carotidi, gangrena e amputazioni, etc. Neuropatia -sensitiva (dolori e perdita di sensibilità) -motoria (paralisi, atrofia muscolare) - autonomica (gastroparesi, impotenza, vescica paralitica, ipotensione ortostatica, aritmie cardiache, morte improvvisa, piede diabetico, etc.)

66 RISCHIO CUMULATIVO DI COMPLICANZE NEL DIABETE TIPO 1 Retinopatia non proliferante Aterosclerosi (Knowler et al, 1971) Proteinuria Insuff.renale Cecità Retinop. proliferante % anni di diabete

67 La gravità e la frequenza delle complicanze del diabete sono proporzionali alla gravità dell’alterazione metabolica (iperglicemia)

68 PREVALENZA DI COMPLICANZE CRONICHE NEL DIABETE TIPO 1 (Studio Prospettico DCCT - USA) HbA1c (%) < > %

69 Diabete RETINOPATIA NEFROPATIA MALATTIE CARDIOVASCOLARI NEUROPATIA COMPLICANZE CRONICHE DEL DIABETE MELLITO Ipertensione Fumo Ipertensione Dislipidemia Trombofilia Fumo Ipertensione Fumo Ipertensione Fumo

70 PREVALENZA DELLA RETINOPATIA DIABETICA Tipo 10%45-50%50-55% Tipo %70-80%15-20% Alla diagnosi Dopo 20 anni di malattia BackgroundProliferante

71 Malattia Rischio aterogeno Diabete tipo Diabete tipo 2+ +

72 PREVALENZA DI DISORDINI METABOLICI NEL DIABETE TIPO 2 (Verona NIDDM Complications Study, n=1780) Sovrappeso e obesità Adiposità centrale Ipertensione arteriosa Dislipidemia % Iperuricemia

73 ATEROSCLEROSI E SINDROME METABOLICA obesità diabete dislipidemia ipertensioneiperuricemia? trombofilia ATEROSCLEROSI

74 RISCHIO E FATTORI DI RISCHIO PER MALATTIE CARDIOVASCOLARI IN MASCHI DIABETICI DI ETA’ >40 anni (Framingham Study, 1979) - Probabilità di CHD in 8 anni (%) Fumo P.A. sistolica Colesterolo % nei non-diabetici senza fattori di rischio 3% % % % 32 % non diabetici

75 INSULIN RESISTANCE

76 Insulinoresistenza Iperinsulinemia compensatoria adeguata Sindrome dell’insulinoresistenza Complicanze microangiopatiche inadeguata Diabete tipo 2 Rischio cardiovascolare fattori favorenti Alterazioni metaboliche

77 SINDROME METABOLICA SECONDO L’OMS (1999) Componenti principali Componenti secondarie Componenti facoltative Non necessarie per la definizione della sindrome Diabete tipo 2 IGT Insulinoresistenza PA ≥140/90mmHg TG ≥150 mg/dl o HDL <35 M, <39 F Obesità addominale: W/H >0.90 M, >0.85 F Microalbuminuria: ≥20 µg/min Iperuricemia trombofilia  leptina Sindrome Metabolica Almeno 1 Almeno 2

78 Criteri diagnostici principali: Altri costituenti: ipercoagulabilità, iperuricemia, disfunzione endoteliale, stato infiammatorio cronico SINDROME DELL’INSULINORESISTENZA (American Association of Clinical Endocrinologists, 2003) HDL colesterolo <40 mg/dl nel M, <50mg/dl nella F Ipertensione arteriosa (>130/85 mmHg) IGT o IFG (lieve iperglicemia a digiuno) Trigliceridi >150 mg/dl Fattori di rischio: Diagnosi di CVD, Ipertensione, PCOS, NAFDL, acanthosis nigricans Storia familiare di diabete tipo 2, ipertensione o CVD Anamnesi di diabete gestazionale o ridotta tolleranza al glucosio Appartenenza a gruppi etnici non Caucasici Stile di vita sedentario BMI > 25.0 kg/m2 (o circonferenza vita >102 cm nell’uomo, > 88 cm nella donna) Età >40 anni

79 NCEP-ATP III 2001 Criteri Diagnostici della Sindrome Metabolica Tre o più alterazioni fra le seguenti: Glicemia a digiuno > 110 mg/dl Trigliceridi > 150 mg/dl HDL <40 mg/dl M, <50 mg/dl F Ipertensione arteriosa ( > 130/85 mmHg) Obesità addominale (circonf.vita >105 M, >88 F)

80 PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA IN RELAZIONE ALL’ETA’ E AL BMI (Studio di Brunico, 1990) ≤60>60≤25> % EtàBMI p<0.001

81 Men Women Age-specific prevalence of the Insulin-Resistance Syndrome among 8814 US adults aged at least 20 years - National Health and Nutrition Examination Survey III, (ATP III report criteria) ≥70 Age (years) Prevalence (%) (Ford et al, JAMA 2002)

82 PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA (Isomaa et al, Diabetes Care 24:683, 2001) NGTIFG/IGTDMT2 % Maschi Femmine Modified WHO criteria, n=4483, età anni, not population-based

83 La SM e i suoi singoli componenti predicono il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari

84 TASSI DI MORTALITA' CVD NELLE DIVERSE CLASSI DI ETA’ IN MASCHI CON E SENZA DIABETE MRFIT- Stamler et al, 1993 Non diabetici Diabetici Morti CVD/ persone-anno Età (anni)

85 Tipo 1 0% >50% Tipo 25-10% >50% Alla diagnosi Dopo 20 anni PREVALENZA DELLA NEUROPATIA DIABETICA CLINICAMENTE MANIFESTA

86 NEUROPATIA DIABETICA AUTONOMICA TURBE DELLA CONTROREGOLAZIONE -Ipoglicemie inavvertite -Ipoglicemie protratte

87 NEUROPATIA DIABETICA AUTONOMICA SEGNI E SINTOMI CARDIOVASCOLARI -Tachicardia fissa -Ipotensione ortostatica -Infarto indolore -Arresto cardiaco

88

89 Raccomandazioni dietetiche per tutte le persone con diabete -Proteine: ~10-20% delle calorie totali -Grassi saturi: <10% delle calorie totali -Grassi monoinsaturi: ~ 10% delle calorie totali -Carboidrati complessi: ~ 55% delle calorie totali -L’uso di dolcificanti calorici (zucchero, miele, etc.) è sconsigliato, ma non proibito -Fibre: g/die; Sodio: <3 g/die -Colesterolo: ≤300 mg/die -Alcool: è consentito un uso moderato ai pasti (vino o birra) -Grassi poliinsaturi:  10% delle calorie totali

90 TERAPIA FARMACOLOGICA DEL DIABETE Insulina* Ipoglicemizzanti orali –stimolanti la secrezione insulinica* –sensibilizzanti all’azione insulinica –interferenti con l’assorbimento intestinale dei carboidrati *: possono causare ipoglicemia


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