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Controversie nella biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma R. Santoni M. Framarini GM Verdecchia.

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Presentazione sul tema: "Controversie nella biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma R. Santoni M. Framarini GM Verdecchia."— Transcript della presentazione:

1 Controversie nella biopsia del linfonodo sentinella nel melanoma R. Santoni M. Framarini GM Verdecchia

2 CONTROVERSIES REGARDING SENTINEL NODE BIOPSY OR NODAL OBSERVATION Patients with primary intermediate-thickness (1.2 to 3.5 mm) primary melanomas

3 Conclusioni MSLT- 1 La disease free survival a 5 anni è 78% nel gruppo con biopsia del LS e 73% nel gruppo di osservazione OS a 5 anni è simile nei due gruppi (87% e 86% ) Nel gruppo con biopsia del LS, la presenza di metastasi è il fattore prognostico più importante: la sopravvivenza a 5 anni nel gruppo con LS negativo è 90%, quella nel gruppo con LS positivo è 72%

4 Conclusioni MSLT-1 Lincidenza di micrometastasi è stata del 16% ed il tasso di ripresa di malattia linfonodale nel gruppo osservazionale è stato del 15.6% Eseguendo la linfadenectomia, il numero di linfonodi coinvolti nel gruppo con biopsia del LS è 1.4, nel gruppo di osservazione 3.3 ( p<0.001): questo indica una progressione di malattia nel gruppo di osservazione La sopravvivenza a 5 anni nel gruppo sottoposto a linfadenectomia precoce dopo biopsia LS è del 72,3%, contro il 52.4% nel gruppo di osservazione sottoposto a linfadenectomia tardiva. (p = 0.004) Differenza statisticamente significativa

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6 Controversie in atto Critiche allMSLT-1: concetto di falso negativo Critiche allMSLT-1: concetto di falso positivo (prognosticamente falso positivo) Criteri di identificazione medico nucleari Criteri diagnostici anatomo patologici Ecografia e FNLB: cosa offrono? quali le prospettive? Quale spazio la RT-PCR nella selezione dei pazienti?

7 Critiche MSTL-1: Falsi negativi La ripresa di malattia nel bacino in cui è stato precedentemente biopsiato un LS sentinella risultato negativo, definisce il falso negativo. Tale valore risulta nei principali studi tra 1.5 e 4.1% Rapporto falsi negativi / popolazione totale Con tale calcolo i valori si aggirano tra 9 e 21 % falsi negativi falsi negativi + veri positivi X 100 Definizione statistica di falso negativo:

8 OS a 3 anni in pz falsi negativi. 68.4% OS a 3 anni in pz veri positivi 72.3% Non cè differenza statisticamente significativa Critiche MSTL- 1: Falsi negativi

9 pzBr med% Ulc% SN+% FN Nostra esperienza 1741,77220,64,618 (8/44)

10 I LINFONODO SENTINELLA: FALSA NEGATIVITA LNS

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12 Il drenaggio linfatico può coinvolgere stazioni multiple

13 Interval nodes: 3/21 (14%) pazienti LS+ (Uren Arch Surg 2000)

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15 THE SENTINEL NODE FALSE NEGATIVE

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18 UO Chirurgia e Terapie Oncologiche Avanzate - Forlì Coronale Assiale Fusion

19 Accuratezza della ricerca e biopsia del linfonodo sentinella Morton, 1992 Thompson, 1995 Krag, 1995 Albertini, 1996 Leong, 1997 Landi, 2000 Colorante Colorante + radiosonda Autoritecnica usata pazienti successo %

20 Anatomia patologica CONTROVERSIE INTERVALLO DELLE SEZIONI NUMERO DI SEZIONI IMMUNOSTOCHIMICA Standard patology protocols John Wayne Cancer Institute (Cochrane at al) Sydney Melanoma Unit (Scolyer at al) EORTC melanoma group (Cook et al ) S – 100 HMB - 45 Melan A/ MART 1 Tyrosinase

21 Nostro protocollo A: Il linfonodo viene fissato in formalina per ore B: inclusione in paraffina C:almeno 8 sezioni seriate a 800 micron D:sezioni numero 1,3,5,7 colorate con ematossilina eosina E:sezioni numero 2,4,8 colorate con S-100 D: sezione num6 colorata con MELAN-A

22 A.Akkoi, A.M.Eggermont et al, Current Opinion in Oncology, 2010 Micrometastasi95 M. embolica27 M. parziale25 M. subtotale15 M. extracapsulare11

23 OS 5aa % SI 0.3 mm90 SII mm90 SIII 1 mm60 Starz H et al, Ann Surg Oncol 2004

24 OS e sopravvivenza libera da malattia metastatica sono agli stessi che in pazienti con LS negativo Concetto di falso positivo

25 Despite the heterogeneity of the different retrospective studies, they have demonstrated the prognostic value of sentinel node tumor burden. Now, some new questions are being raised: 1. Would minimal sentinel node tumor burden progress to palpable clinical disease? 2. What would the prognosis be, if a CLND was not performed? Could these patients represent dormant, slowly progressing disease, with late relapses (after 5–10 years)? 3. Thus, we have not yet identified the targeted subgroup of melanoma patients, which might benefit from CLND.

26 Rotterdam criteria

27 Two prospective trialS in working progress Multicentric Selective Lymphadenectomy Trial 2 ( MSLT-2): randomizzazione dei pazienti LS positivi in un braccio che prevede la linfadenectomia ed uno losservazione clinica EORTC melanoma group registration trial (MINITUB): mira a definire quale sia la quantità minima di malattia allinterno del LS per decidere di eseguire la linfadenectomia

28 EORTC MINITUB LS staging for all patients Identify patients with MINIMAL SN TUMOR BURDEN (<0.1mm) Offere these patients not to undergo CLND but observation (like sn negative patients) 1 end point: Time to distance recurrence 2 end point: Overall survival

29 MINITUB FLOW CHART Allargamento e biopsia LS Esame istologico:quantitaminima di malattia intralinfonodale (<0.1mm)? NO DISSEZIONE LINFONODALE STANDARD SI OFFRIRE DI ENTRARE IN MINITUB SI FOLLOW UP NO

30 Il significato prognostico della solitaria micrometastasi non è chiaro. Metastasi occulte in un SLN rimangono un argomento di dibattito, e l'impatto sulla progressione della malattia è sotto inchiesta

31 Ricerca del gene tirosinasi nei linfonodi Estrazione di RNA Retrotrascrizione (RT) Amplificazione genica (nested PCR) Primer HTYR1/HTYR2 Primer HTYR3/HTYR4 Banda di 203 paia di basi compatibile con espressione del mRNA gene tirosinasi M

32 J Surg Oncol.J Surg Oncol Jul 1;86(4): Lessons learned from the Sunbelt Melanoma Trial. McMasters KM, Noyes RD, Reintgen DS, Goydos JS, Beitsch PD, Davidson BS, Sussman JJ, Gershenwald JE, Ross MI; Sunbelt Melanoma Trial. The Department of Surgery, University of Louisville, James Graham Brown Cancer Center and Center for Advanced Surgical Technologies (CAST), Louisville, Kentucky 40202, USA. McMasters KMNoyes RDReintgen DSGoydos JSBeitsch PDDavidson BSSussman JJGershenwald JERoss MI Sunbelt Melanoma Trial The Sunbelt Melanoma Trial is an ongoing multicenter prospective randomized trial that involves 79 centers and over 3600 patients from across the United States and Canada. This is one of the first large randomized studies to incorporate molecular staging using reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT- PCR)..

33 Primary cutaneous melanoma 1.0 mm No evidence of metastatic disease Wide excision + LM/SL Histologically Negative SLN Multi-marker RT-PCR analysis of SLN Histologically positive SLN CLND Observation 1 positive SLN only > 1 positive SLN or extracapsular extension ObservationInterferon alfa- 2b RT-PCR negative RT-PCR positive Randomize CLND only CLND plus interferon alfa-2b Randomize Sunbelt Melanoma Trial

34 New avenues of sentinel node staging Ultrasound guided fine needle aspiration cytology VoitCA, van AkkoiAC et al Clin Oncol 2009

35 Clin Oncol Voit CA, van Akkoi AC et al 400 pazienti melanoma stadio I/II Nuovi criteri morfologici ( perfusione periferica) hanno aumentato la sensibilità al 77% Riscontro di positivitain lesioni identificate fino a 0.4mm ( conferma citologica) Non ancora approvato ma potenzialmente efficace ed interessante in termini di costi e degenza

36 Mitotic index is the single most important predictor of survival in the patient with a thin melanoma. Mitotic index replaces Clark level in defining clinical stage IB melanoma. The presence of any mitosis (mitotic rate 1 mm2) in a thin melanoma ( 1 mm) upstages the patient to stage IB and has implications for sentinel lymph node biopsy (SLNB). SLNB should be discussed and offered to patients with stage IA, IB, or II melanomas; the threshold for considering SLNB is a risk of recurrence of approximately 7%. For follow-up of patients with stage IIA disease, there is less emphasis on routine bloodwork and cross-sectional imaging. Newer targeted agents and immunotherapy strategies are yielding dramatic, and sometimes durable, responses and will change the treatment paradigm. NCCN Melanoma Guidelines Update 2011 Daniel G. Coit, MD Professor of Surgery, Weill Cornell Medical College, Co-Leader of the Melanoma Disease Management Team, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York ASCO 2011

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