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Lucia Guerra Scientific Advisor Alfa Wassermann Antiossidanti e Neurotrofici in Ginecologia: Nuove Prospettive Terapeutiche Ferrara, 25 novembre 2011.

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1 Lucia Guerra Scientific Advisor Alfa Wassermann Antiossidanti e Neurotrofici in Ginecologia: Nuove Prospettive Terapeutiche Ferrara, 25 novembre 2011

2 Stress Ossidativo

3 Patologie correlate a Stress Ossidativo

4 Diabete, ischemia, traumi, alterazioni ormonali, fumo, farmaci, radiazioni NEUTROFILI ROS IL-1, IL-6, TNF-α MACROFAGI LINFOCITI MASTOCITI GRANULOCITI BASOFILI E EOSINOFILI e altre citokine ROS Stress Ossidativo e Infiammazione

5 Neuropatie Periferiche Neuropatie secondarie a gravidanza, puerperio o menopausa e/o che causano dolore pelvico o disfunzioni sessuali o urinarie: Neuropatia del nervo pudendo Neuropatia genitofemorale Neuropatia del nervo pelvico Meralgia parestesica Sindrome del tunnel carpale Sciatalgia Patologie ginecologiche correlate a Stress Ossidativo

6 Dolore pelvico cronico: Endometriosi Neuropatia del pudendo Vulvodinia Disturbi legati alla menopausa osteoporosi disfunzioni del pavimento pelvico Sindrome pre-mestruale Infertilità

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8 Acido alfa-lipoico (ALA) Farmaco e Integratore Alimentare ALA formulazione orale 600 mg è in alcuni paesi (es: Germania) un Farmaco registrato con indicazione nel trattamento della Neuropatia Diabetica ALA formulazione orale a dosaggi compresi fra 300 e 800 mg è registrato in Italia come Integratore Alimentare

9 Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3): Ziegler D et al. Diabetes Care 2006; 29: ALA – Azione Antiossidante

10 ALA e Metabolismo Energetico Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3): Ziegler D. Diabetes Care 2008; 31(2):S255-S261

11 A livello endoteliale aumenta la concentrazione di NO, ad azione vasodilatatoria Inibisce lespressione delle molecole di adesione VCAM-1 nelle cellule endoteliali, riducendo la capacità di adesione dei monociti-macrofagi Riduce significativamente i livelli circolanti di IL-6 e PAI-1 (citochine infiammatorie) e migliora la funzionalità endoteliale in pazienti con sindrome metabolica Minimizza i danni da ischemia/riperfusione riducendo i radicali liberi formatisi in seguito al metabolismo anaerobio Ziegler D. Treat Endocrinol 2004; 3(3): Sola S. et al. Circulation 2005;111: ALA – Azioni a livello Vascolare e Neurovascolare Kunt et al. Clin Sci 1999;96:75-82a

12 SOD Catalasi, Glutatione perossidasi GSH, CoQ10, ALA Vitamina E, Carotenoidi Vitamina C, A, Flavonoidi Minerali (Se, Cu, Zn) Maggiore potere antiossidante Antiossidanti Primari

13 LEvoluzione della Terapia Antiossidante

14 SOD - MedLine ALASOD Totale citazioni Parole chiave Farmacologia Clinica generale generale review titolo titolo review generale generale review titolo titolo review generale generale review titolo titolo review

15 SOD – Attività sui Mediatori della Flogosi Sasaki H et al. Protective role of copper, zinc SOD against UVB-induced injury of the human keratinocyte line HaCaT. J Invest Dermatol 2000;114(3):

16 SOD Attività Neuroprotettiva della Formulazione Orale SOD Attività Neuroprotettiva della Formulazione Orale Nakajima S et Al. Oral supplementation with melon superoxide dismutase extract promotes antioxidant defences in the brain and prevents stress-induced impairment of spatial memory. Behavioural Brain Research 2009;200:15–21 SOD Studio su topi immobilizzati 12 ore al giorno (RS) e trattati con Vitamina E (VE) o SOD per os per 5 settimane. Risultati: Il gruppo trattato con SOD ha mostrato una maggiore capacità di apprendimento, a differenza del gruppo trattato con vitamina E. Le analisi immunoistochimiche sullippocampo hanno mostrato una minore perossidazione lipidica e una maggiore capacità rigenerativa in seguito al trattamento con SOD.

17 Componente essenziale della membrana cellulare Fluidità di membrana Velocità di conduzione Neurotrofici: Acido γ - Linolenico (GLA) Jones PJ et Al. Metabolism Singh S et Al. J Exp Biol 2008 Precursore eicosanoidi (prostaglandine serie 1) Attività: Antiflogistica Antiaggregante Antiproliferativa

18 Ruolo di Antiossidanti e Neurotrofici in ginecologia

19 Gli antiossidanti possono migliorare il dolore pelvico cronico senza causare effetti indesiderati. La terapia dietetica con antiossidanti può essere considerata una nuova efficace strategia per il trattamento a lungo termine del dolore pelvico cronico.

20 Dolore pelvico cronico Dolore cronico di tipo nocicettivo infiammatorio o neuropatico che perdura da più di 6 mesi. Neuropatia del nervo pudendo Vulvodinia (idiopatica, dolore probabilmente neuropatico) Endometriosi Cistite interstiziale Malattia infiammatoria cronica dellintestino Le più comuni cause di dolore pelvico cronico sono:

21 Neuropatie Periferiche Neuropatie secondarie a gravidanza, puerperio o menopausa e/o che causano dolore pelvico o disfunzioni sessuali o urinarie: Neuropatia del nervo pudendo Neuropatia genitofemorale Neuropatia del nervo pelvico Meralgia parestesica Sindrome del tunnel carpale Sciatalgia

22 Neuropatia del Pudendo Dolore e parestesie nella regione perineale e in alcuni casi diffusa a tutta la regione pelvica a cui possono associarsi disturbi durante la minzione, la defecazione o latto sessuale. La neuropatia è solitamente conseguente a traumi pelvici, parto o interventi chirurgici proctologici, urologici o ginecologici. In alternativa si può verificare un intrappolamento del nervo pudendo (fattori predisponenti sono luso di bicicletta e il lavoro in posizione seduta)

23 Meralgia Parestesica Sindrome da intrappolamento del nervo cutaneo femorale laterale (nervo sensitivo). Si verifica con maggiore frequenza nel terzo trimestre di gravidanza.

24 ALA in gravidanza La donna in gravidanza è particolarmente predisposta a sviluppare neuropatie come la STC, ma anche la sciatalgia, la meralgia parestesica e altre sindromi da intrappolamento La maggior parte dei Farmaci analgesici che vengono normalmente impiegati nel dolore neuropatico sono controindicati in gravidanza ALA non è controindicato in gravidanza, anche se non esistono studi clinici che ne dimostrino leffettiva sicurezza. In letteratura non sono comunque riportati effetti negativi di ALA in gravidanza. Studi su animale hanno dimostrato un effetto protettivo di ALA sul feto in madri diabetiche o alcoliste. In gravidanza limpiego di qualunque integratore alimentare deve essere deciso dal medico sulla base di una valutazione del rischio/beneficio Padmanabhan R Beneficial effect of supplemental lipoic acid on diabetes- induced pregnancy loss in the mouse. Ann N Y Acad Sci 2006;1084:118-31Beneficial effect of supplemental lipoic acid on diabetes- induced pregnancy loss in the mouse. Antonio AMAntonio AM. Effects of lipoic acid on antiapoptotic genes in control and ethanol-treated fetal rhombencephalic neurons. Brain Res 2011;1383:13-21 Moore RM Alpha-lipoic acid inhibits thrombin-induced fetal membrane weakening in vitro. Placenta 2010;31(10):886-92Alpha-lipoic acid inhibits thrombin-induced fetal membrane weakening in vitro.

25 ROS e Endometriosi

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27 Lo stress ossidativo risulta aumentato nel sangue e nel fluido peritoneale di donne affette da endometriosi rispetto a controlli sani BJOG 2011;118(1):6-16

28 Le cellule endometriosiche producono elevate quantità di O 2.- E stato dimostrato che il O 2.- induce non solo infiammazione ma anche proliferazione cellulare in cellule endometriosiche, con meccanismo analogo a quello osservato per le cellule tumorali

29 Diversi studi recenti hanno dimostrato che alti livelli di ROS incidono negativamente sulla fertilità. Lo stress ossidativo è riconosciuto come uno dei fattori patogenetici dellinfertilità legata a varie cause, fra cui lendometriosi.

30 ROS e Infertilità femminile e maschile

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32 Diversi studi hanno dimostrato che gli antiossidanti proteggono gli spermatozoi da apoptosi e necrosi, migliorano la qualità dello sperma nei fumatori, riducono il danno da congelamento, migliorano la mobilità degli spermatozoi e in generale migliorano loutcome della procreazione assistita.

33 Lacido alfa-lipoico (ALA) ha dimostrato di migliorare quantitativamente e qualitativamente la spermatogenesi in animali esposti a solventi organici tossici in modo significativo rispetto al controllo.

34 ROS e postmenopausa

35 ALA ha dimostrato di indurre lespressione di geni che promuovono osteosintesi e di inibire lespressione di geni coinvolti nel riassorbimento osseo in modello animale di topo sottoposto a dieta ad alto contenuto lipidico. ALA e osteoporosi ALA Controlli sani

36 Disfunzioni del Pavimento Pelvico Le disfunzioni del pavimento pelvico possono comportare problemi di controllo della minzione e della defecazione, problemi sessuali e dolore Nella donna anzianaNel post-parto Denervazione del pavimento pelvicoLesione del nervo pudendo o delle terminazioni nervose per lacerazioni o episiotomia Antiossidanti e neurotrofici possono migliorare la funzionalità nervosa e dunque il deficit funzionale Sono disfunzioni correlate alletà, ma possono presentarsi anche come conseguenza del parto. Nel primo caso la problematica è conseguente ad una progressiva denervazione del pavimento pelvico (verificata con elettromiografia), nel secondo caso al trauma causato dal parto, che può danneggiare il nervo pudendo o alcune sue branche causando una neuropatia che può perdurare a lungo se non trattata.

37 Acidi grassi essenziali e sindrome premestruale Omega-3 e Omega-6 (fra cui lacido gamma linolenico, GLA) hanno dimostrato di esercitare effetti positivi sulle alterazioni dellumore e sulla depressione di varia origine.

38 Studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo su 120 donne affette da sindrome premestruale (PMS). Gruppo A: 1g/die FA (acidi grassi polinsaturi essenziali) Gruppo B: 2g/die FA (acidi grassi polinsaturi essenziali) Gruppo C: placebo Durata del trattamento: 6 mesi

39 Risultati: punteggio PRISM Miglioramento significativo della sintomatologia dopo 3 mesi di trattamento

40 Lo stress ossidativo si sviluppa in seguito ad uno squilibrio fra presenza di agenti ossidanti e capacità di difesa antiossidante endogena CONCLUSIONI Lo stress ossidativo è un elemento patogenetico comune a numerose patologie di pertinenza ginecologica: Neuropatie periferiche Vulvodinia Endometriosi Infertilità Osteoporosi Disfunzioni del pavimento pelvico

41 LALA è lantiossidante che ha dimostrato negli studi clinici maggiori effetti sia sui sintomi che sui deficit di conduzione nervosa nelle Neuropatie Periferiche La SOD, antiossidante primario al vertice della piramide degli antiossidanti, rappresenta una importante novità nel panorama della terapia su base patogenetica di neuropatie e patologie infiammatorie CONCLUSIONI SOD Catalasi, Glutatione perossidasi GSH, CoQ10, ALA Vitamina E, Carotenoidi Vitamina C, A, Flavonoidi Minerali (Se, Cu, Zn)

42 Gli acidi grassi polinsaturi essenziali presentano una azione neurotrofica particolarmente utile nel trattamento delle neuropatie periferiche in associazione allALA e hanno dimostrato in studi clinici efficacia nel ridurre i sintomi associati alla sindrome premestruale CONCLUSIONI

43 GRAZIE PER LATTENZIONE


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