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Focus su Drospirenone V.Bruni. Classificazione farmacologica dei Progestinici Correlati al Progesterone Attività progestinica + Attività antiandrogena.

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1 Focus su Drospirenone V.Bruni

2 Classificazione farmacologica dei Progestinici Correlati al Progesterone Attività progestinica + Attività antiandrogena Ciproterone acetato Clormadinone acetato Nomegestrolo acetato Attività progestinica + modesta attività glicocorticoide Medrossi Progesterone ac Correlati al Testosterone Attività progestinica + Residua attività estrogenica e androgenica (estrani) Noretisterone / acetato Attività progestinica + Residua attività androgenica Levonorgestrel Desogestrel- Etonogestrel Gestodene Norgestimate-Norelgestromina Attività progestinica + Attività antiandrogenica Dienogest Correlati a Spironolattone Attività progestinica + Attività antialdosteronica + Attività antiandrogena drospirenone

3 : isolato lestradiolo 1938 : Schering sviluppa Etinilestradiolo 1961 : Anovlar EE 50 mcg + NETA 4mg 2000:OC con drospirenone 3mg/ EE 30mcg Yasmin ® 2000:OC con drospirenone 3mg/ EE 30mcg Yasmin ® 1973 Microgynon ® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 1973 Microgynon ® 50 mcg di EE+Lng 150mcg 2006: YAZ ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 2006: YAZ ® drospirenone 3mg /EE 20 mcg 24/4 regimen 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 1957 Enovid con 150 mcg di mestranolo 9,85 mg di noretinodrel 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 2001 EP con EE 15 mcg + Gestodene 60 mcg 1971 : anno di legalizzazione delluso come contraccettivo e non solo come regolarizzatore del ciclo 2006 Belara in Italia Clormadinone acetato

4 Attività antimineralcorticoide e antiandrogena Profilo farmacologico simile a Progesterone endogeno No attività estrogenica e glucocorticoide Aumento allopregnalolone e -endorfine Ridotta stimolazione tessuto mammario Blocco adipogenesi negli adipociti Drospirenone Emivita 30 ore Impiego in contraccezione ormonale combinata EE 30 / DRSP 3mg In regime 21+7 EE 20 / DRSP 3mg In regime In regime esteso In regime flessibile Impiego in TOS Ricadute cliniche Specifiche indicazioni PMDD, acne Derivato dello spironolattone

5 Contraccezione Ormonale combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Contraccezione Ormonale combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Attività antiandrogena Effetti neuroattivi PMDD

6 Caratteristiche di un progestinico non androgenico o con attività antiandrogena Caratteristiche di un progestinico non androgenico o con attività antiandrogena Inibizione competitiva legame recettore androgenico Blocco attività 5 reduttasi ( Conversione T in DHT ) In associazioni con estrogeni : No opposizione alleffetto di stimolo esercitato dallEE sulle SHBG Ricadute cliniche : Legame androgeni circolanti Androgeni liberi Manifestazioni cliniche iperandrogenismo No opposizione alleffetto di stimolo esercitato dallEE sui fattori della coagulazione Ricadute cliniche : TEV ? Ricadute cliniche : TEV ? No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale Release nitrossido con azione su muscolatura liscia e vasodilatazione SHBG

7 Dati in letteratura Lenham et Al, 2006 Fenton et Al., 2007 Dronavalli e Ehrman 2007 Kimball 2008 Koltun et Al 2008 Lucky et Al 2008 Mathur et Al 2008 Rich 2008 Maloney et Al 2009 Zouboulis e Rabe 2010 Lello et Al 2010 Bremer 2010 Vuguin 2010 Massicotte et Al 2010 Koltun et Al 2011 PCOS Acne PCOS Acne PCOS Acne PCOS Acne Iperandrogenismo funzionale ( Acne) ed associazioni con Drospirenone

8 Dati in letteratura Meendering J.R., Contraception, 2010 Change in the brachial artery diameter 15 seconds after reactive hyperemia in PCOS No impairment in endotelium dependent vasodilatation Battaglia et aL., Fertility Sterility, 2010 No impairment the endothelial function or the cardiovascular risk in lean patients with PCOS. In overweight women with PCOS it does not seem to counteract the loss of weight due to healthier lifestyle changes F. Mancini, Am. J. of Obst& Gynecol 2010 Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012 Risposta vascolare ed associazioni con Drospirenone

9 Lidegaard NIJM ; 24 june 14, 2012

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11 Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Attività antiandrogena Effetti neuroattivi PMDD

12 E 2 V 1 mg / DSP 2mg Regime monofasico TOS

13 Jurgen Dinger Inizio trattamenti antiipertensivi = HR 0.4 ( 95% CI; 0.3 – 0.5) Rischio TEV HR adj : 0.76 ( 95 % CI ; ) Rischio IMA HR adj : 0.5 ( 95 % CI ; ) HR crude : 0.5 ( 95 % CI ; ) Rischio stroke ischemico HR adj : 0.5 ( 95 % CI ; ) p<0.05 HR crude : 0.3 ( 95 % CI ; )

14 No modificazioni sensibilità insulina Miglioramento profilo lipidico Miglioramento reattività vascolare Fertil Steril, 2010

15 E2 + DRSP Controlli Gambacciani et Al donne 35 controlli PA sistolica HOMA

16 Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Attività antiandrogena Effetti neuroattivi PMDD

17 sintomi premestruali Sindrome premestruale Disturbo disforico premestruale 80% 13-26% 3-8 % Drospirenone : Steroide neuroattivo ? Aumento allopregnalolone e beta-endorfine (Genazzani et.al)

18 Miglioramenti dal basale di tutte le voci DRSP con YAZ ® Studio a gruppi paralleli 1.a) Depressa; b) Disperata; c) Senza valore/colpevole 2.Ansiosa/tesa 3.a) Sbalzi dumore; b) Sentirsi sensibile 4.a) Irritata/irritabile; b) Conflitti 5. Diminuzione degli interessi 6. Difficoltà a concentrarsi 7. Stanca/affaticata 8. a) Aumento appetito; b) Bisogno impellente di mangiare 9.a) Aumento durata sonno; b) Sonno disturbato 10.Travolta dagli eventi/mancanza di controllo 11.a) Dolenzia mammaria; b) Gonfiore del seno; *p<0,05 per tutti i confronti Yonkers et al Punteggio mediano Numero di item Pre-trattamento Trattamento PMDD

19 Sindrome premestruale Disturbo disforico premestruale Dati in letteratura Freeman et Al Pearlstein et Al 2005 Fenton et Al 2007 Lopez et Al (Cochraine), De Berardis et Al 2007 Rapkin 2008 Breek e Braverman 2010 Marr et Al 2011 Yasmin YAZ

20 Progestinici non androgenici o con attività antiandrogena Inibizione competitiva legame recettore androgenico / Blocco attività 5 reduttasi In associazioni con estrogeni : No ostacolo a SHBG estrogeno indotto Ricadute cliniche : Legame androgeni circolanti Androgeni liberi Manifestazioni cliniche iperandrogenismo Mancata opposizione alleffetto di stimolo esercitato dallEE sui fattori della coagulazione Ricadute cliniche : TEV ? Ricadute cliniche : TEV ? No ostacolo effetti benefici estrogeno indotti su parete vasale Release nitrossido con. azione su muscolatura liscia e vasodilatazione

21 Progestinici ed emostasi In mono-somministrazione la maggior parte dei progestinici non interferisce con i fattori della coagulazione In mono-somministrazione la maggior parte dei progestinici non interferisce con i fattori della coagulazione Problemi connessi con uso di MPA : Up regulation recettore trombina Incremento attività procoagulatoria a livello parete vasale per attività glucocorticoide In analisi multivariata per associazione fattori di rischio e TEV Progestin alone : Odds ratio 1.20 ( ) p Barsoum et Al 2010 Kuhl 2004 Nelle associazioni EP leffetto dell EE sembra predominante e capace di rendere ragione dei vari dati pubblicati in letteratura Nelle associazioni EP leffetto dell EE sembra predominante e capace di rendere ragione dei vari dati pubblicati in letteratura

22 Indicatori del rischio TEV in corso di associazioni EP stante la correlazione tra SHBG e PC resistance Indicatori del rischio TEV in corso di associazioni EP stante la correlazione tra SHBG e PC resistance SHBG Marker di equilibrio tra effetti estrogenici ed effetti androgenici delle associazioni EP Marker di equilibrio tra effetti estrogenici ed effetti androgenici delle associazioni EP Lassenza di androgenicità o lanti-androgenicità del progestinico nelle associazioni EP può non opporsi alleffetto di stimolazione esercitato dallEE sui fattori della coagulazione e su altre proteine di produzione epatica quali le SHBG Tchaikovski SN & Rosing Thromb Res 2010;126(1):5-11 correlazione positiva Con PC resistance

23 Odlind, 2002 citato da Kluft ISGE 2006 Stima di correlazione tra incidenza di TEV / donne anno ed SHBG Le SHBG come espressione del profilo estrogenico di una associazione EP

24 Raps et AL Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10: 992–997, 2012 DRSP Correlazione con APC resistance SHBG /OR per TEV

25 Nonostante l acquisizione che I livelli di SHBG correlano con APC resistance possiamo affermare soltanto che le SHBG riflettono leffetto predominante dellestrogeno presente nell associazione EP e non possono essere correlate con il rischio trombotico Nonostante l acquisizione che I livelli di SHBG correlano con APC resistance possiamo affermare soltanto che le SHBG riflettono leffetto predominante dellestrogeno presente nell associazione EP e non possono essere correlate con il rischio trombotico E2 (100 mcg) transdermico E2 per os 1 mg + 60% + 85 % E2 per os 2 mg + 120% + 20% + 50% EE 5 mcg + 100% + 100% EE 10 mcg + 200% + 150% EE 20 mcg + 240% + 60% + 200% estrogeno SHBG CBG Substrato renina Substrato renina Effetti dei differenti estrogeni ( a varie dosi ) su SHBG, CBG, Substrato renina Kuhl,1998 Sitruk - Ware

26 Modified from ODLIND V et al., Acta Obstet Gynecol Scand, 2002;81: NOMAc+E2 LNG+EE NMG+EE tv ETN+ EE GSD+EE td NMGG+EE DSG+EE DRSP+EE DNG+EE CPA+EE CPA + EE DNG + EE DRSP + EE DSG + EE 30 DSG + EE 20 Norgestimate + EE Lng+ EE Incremento medio SHBG ( % ) nelle associazioni E/P Associazioni con EEAssociazioni con E2 e Nomac

27 StudioAnnoDRSP /EELng / EE o altre EURAS ( Dinger et Al ) / / INGENIX ( Seeger et Al) / Lidegaard et Al / / MEGA Study 2009 (RR 6.2 per DRSP) (RR 2.8 per Lng) Jick et Al. ( BMJ) / / Parker et Al ( BMJ) / / Lidegaard et Al / / < 30 a 3.7 / a 10.0 / a 13.3 / Studio Caso/ controllo su popolazione Studio prospettico Studio retrospettivo su Database nazionale Studio Caso/ controllo e di coorte Caso controllo Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng Rischio tromboembolico venoso ed associazioni EE/DRSP vs EE/Lng Desogestrel / gestodene 6.8 su Revisione Studio retrospettivo su Database nazionale

28 v Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012

29 v Studio TASC new users di Vaginal ring o COC ; incidenza VTE : 9.0 / per VR 10.6 / per COC s new users di Vaginal ring o COC ; incidenza VTE : 9.0 / per VR 10.6 / per COC s Dinger et Al 2011 ASRM 67° Annual Meeting ttobre Orlando, Florida

30 Lidegaard et Al ; BMJ 10 maggio 2012

31 Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Attività antiandrogena Effetti neuroattivi PMS PMDD PMS PMDD Particolari regimi di somministrazione

32 Contraccezione Ormonale combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Contraccezione Ormonale combinata Sindromi Iper- androgeniche funzionali TOS Attività antimineralocorticoide (Blocco adipogenesi in adipociti ) Attività antiandrogena Effetti neuroattivi PMDD Particolari regimi di somministrazione

33 EE 15 + GSD EE 20 + DRSP EE 30 LNG 150 mc 4 cicli/anno 7 giorni : pausa 7 giorni : EE 10 mcg EE 20 NETA 1mg 7 giorni pausa ( non disponibile in Italia) EE 20 g + LNG 90 g No pausa EE 30 g + DSPR 3 mg 365 Mestruazione su decisione della donna ( contenitore con 120 pillole ) Regime flessibile Regime flessibile

34 Menstruation – what is natural? Present early menarche numerous menstruations late first pregnancy short duration of breastfeeding Until ~ 1900 late menarche few menstruations early first pregnancies long duration of breastfeeding many pregnancies

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36 A combined OC containing 30 mcg ethinyl estradiol and 3.0 mg drospirenone does Meendering J.R., Contraception, 2010

37 Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk in young patients treated with drospirenone- ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A prospective, randomized, pilot study Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010 Group I Drospirenone Group II Vaginal ring

38 15 seconds after reactive hyperemia, in basal conditions and after treatment, the percentage change in the brachial artery diameter was similar in Yasmin- and in NuvaRing-treated patients with PCOS 15 seconds after reactive hyperemia, in basal conditions and after treatment, the percentage change in the brachial artery diameter was similar in Yasmin- and in NuvaRing-treated patients with PCOS At 120 seconds, hyperemia was still present Battaglia et Al 2010

39 Drospirenone and cardiovascular risk in lean and obese polycystic ovary syndrome patients: a pilot study F. Mancini, American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2010 Flow-mediated dilatation in polycystic ovary syndrome (mm) A lean B overweight

40 Drospirenone and cardiovascular risk in lean and obese polycystic ovary syndrome patients: a pilot study F. Mancini, American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2010 Flow-mediated dilatation in polycystic ovary syndrome (PI) A lean B overweight

41 Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk in young patients treated with drospirenone- ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A prospective, randomized, pilot study Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010 Group I Drospirenone Group II Vaginal ring

42 Polycystic ovary syndrome and cardiovascular risk in young patients treated with drospirenone- ethinylestradiol or contraceptive vaginal ring. A prospective, randomized, pilot study Battaglia C., Fertility and Sterility, 2010 Group I Drospirenone Group II Vaginal ring

43 Foidart, Climateric 2005 Effetto modificazioni sistema renina / angiotensina


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