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UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MODENA E REGGIOEMILIA Dipartimento Materno - Infantile U.O. Ginecologia ed Ostetricia COC e TROMBOSI V. VACCARO.

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1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MODENA E REGGIOEMILIA Dipartimento Materno - Infantile U.O. Ginecologia ed Ostetricia COC e TROMBOSI V. VACCARO

2 TROMBOEMBOLISMO VENOSO (VTE) Trombi in una vena sup/prof e flebite associata Trombi in una vena sup/prof e flebite associata Più freq. nelle vene iliache, femorali, Più freq. nelle vene iliache, femorali, poplitee (deep vein thrombosis or DVT ) poplitee (deep vein thrombosis or DVT ) I e P difficili da stimare poichè: I e P difficili da stimare poichè: Spesso non diagnosticata: Spesso non diagnosticata: DVT spesso sintomi sfumati DVT spesso sintomi sfumati (natura silente) (natura silente) Meno acuta (paragonata al tromboembolismo Meno acuta (paragonata al tromboembolismo arterioso o ATE) arterioso o ATE) Importanti % di ricorrenza e mortalità Importanti % di ricorrenza e mortalità Principale complicanza: Principale complicanza: Embolia Polmonare (PE) Embolia Polmonare (PE) Trombi venosi si staccano ed Trombi venosi si staccano ed embolizzano nella Circolaz. Art. Polm. o nella Circolaz. Art. (PFO o difetto del setto interatriale) DVT Embolus in the blood circulation Ageno W et al, Semin Thromb Hemost 2006

3 Condizioni associate ad un aumento del rischio di VTE FATTORI INDIVIDUALI o STORIA DI VTE o FAMILIARITA o ETA o OBESITA(BMI>30) o TROMBOFILIA FATTORI INTERCORRENTI o INTERVENTI CHIRURGICI o NEOPLASIE o EVENTI TRAUMATICI o IMMOBILIZZAZIONE PROLUNGATA (IMA-IRA) o GRAVIDANZA (I trim- Travaglio- Prime 4-6 sett. puerperio) o COC o FUMO DI SIGARETTA o VENULITE (Tromboangioite obliterante-Malattia di Behçet-Omocistinuria Ageno W et al, Semin Thromb Hemost, 2006

4 La presentazione clinica dI VTE durante la GRAVIDANZA o 6 casi ogni gravidanze o o Frequentemente colpisce larto inferiore sinistro o o É frequentemente iliaco-femorale: 72% dei casi o o Vena della gamba: 10% o o Spesso è associata a dolore addominale ai quadranti inferiori 1.Mc Coll M et al Lindhagen A et al Cockett FB et al Macklon NS et Ginsberg JS et Greer IA. Et al Alto tasso estrogenico di origine placentare

5 BMI and VTE Independent risk factor for VTE BMI (kg/m 2 ) >30 aOR of VTE 1.9 ( ) aOR of VTE 5.1 ( ) Increased risk of VTE with reducing lenght of education Higher prevalence of obese women with short than long education Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890 Lidegaard O et al, Contraception 2002;65:

6 I COC agiscono sul sistema della coagulazione: Aumentano la concentrazione di Fibrinogeno ( [serica] di Fibrinopeptide A) Diminuiscono i livelli di Proteina S I COC contenenti μg di Etinil-Estradiolo hanno un effetto relativamente bilanciato sul sistema emostatico: Effetto procoagulante/antifibrinolitico Aumento dei livelli di Proteina C Becker WJ. Neurology 1999; 53: S19-S25 COC e coagulazione

7 COC E RISCHIO DI TROMBOSI VENOSA o o Lattivazione della bilancia emostatica non ha alcun significato in donne sane in assenza di fattori di rischio o o Le modificazioni della coagulazione indotte dai COC possono avere un significato rilevante in presenza di deficit congeniti della fibrinolisi o o Il rischio potenziale può essere evidenziato solo in presenza di fattori capaci di per sè di favorire un evento trombotico

8 Procoagulanti Anticoagulanti SISTEMA COAGULAZIONE Gravidanza Trombofilia + Trombogenesi

9 Identificazione del rischio trombotico PREDISPOSIZIONEGENETICA PREDISPOSIZIONE ACQUISITA o Mutazione del gene per Fattore V Leiden – (Resistenza alla Proteina C attivata) (eterozigote/omozigote) o Mutazione della Protrombina G20210A (eterozigote/omozigote) o Deficit degli inibitori: o Deficit di proteina C o Deficit di proteina S o Deficit di antitrombina III o Anticoagulante tipo lupico (LAC) o Anticorpi antifosfolipidi (anti-cardiolipina) o Elevati livelli di fattore VIII Iperomocisteinemia (forma mista): Mutazione del gene per MTHFR acquisita

10 (Mutazione G169A) Protrombina (F II) Trombina aPC anticoagulante Sito di legame: Arg 506 Fattore V Leiden ARG 506 GLU

11 (Mutazione G169A) Protrombina Trombina Fattore V Leiden GLU 506 TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE Frequenza Genica1,4-4,2%in Europa Eterozigosi2-3%in ItaliaRischioTEV x 8 Omozigosi0,02%in ItaliaRischioTEV x 80

12 (Mutazione G20210A) Protrombina Trombina Mutazione G20210A GUA Fibrinogeno Fibrina ADE Maggior Efficienza di Trascrizione

13 (Mutazione G20210A) Protrombina Trombina Mutazione G20210A ADE Fibrinogeno Fibrina Frequenza Genica Eterozigosi2-3%RischioTEV x 3 Trasmissione autosomica dominante

14 Martinelli I. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 EE µg Normal genotype without COC1 Normal genotype with COC4.6 ( ) G20210A mutat. without COC2.7 ( ) G20210A mutat.with COC16.3 ( ) Factor V without COC2.4 ( ) Factor V with COC20.0 ( )

15 QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER LIDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E CON QUALE VALIDITA? La mutazione fattore V Leiden e la mutazione della protrombina sono relativamente frequenti nella popolazione generale (3% circa ciascuna), ma aumentano di poco il rischio assoluto di trombosi. Le altre tre alterazioni sono, invece, molto più rare (prevalenza dallo 0.02% al 0.5%), ma aumentano più decisamente il rischio assoluto.

16 QUALI TEST SONO DISPONIBILI PER LIDENTIFICAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO E CON QUALE VALIDITA? Altri test disponibili non identificano condizioni genetiche per le quali sia documentato un aumentato rischio trombotico e sono, pertanto, in ogni caso sconsigliati. B. I seguenti test identificano una predisposizione acquisita alla trombosi : 1. anticoagulante tipo lupus (LAC) 2. anticorpi antifosfolipidi 3. fattore VIII 4. omocisteinemia Questi fattori di rischio sono più frequenti di quelli precedenti e comportano un aumento di rischio variabile, maggiore per i primi tre e minore per liperomocisteinemia.

17 Incidenza di VTE nella popolazione generale di donne in età fertile (18-40 aa) 4-7 casi per donne-anno 1-2 per donne-anno IDIOPATICI GLOBALE (anche gravidanza, interventi chirurgici, traumi) 1-2 casi attribuibili ai CO Rischio Assoluto di Trombosi Arteriosa attribuibile ai COC: da 0.06 a 0.4 casi per pazienti/anno (Fumo e IA)

18 Il Rischio di sviluppare VTE in corso di terapia con COC è condizionato da: COMPONENTE ESTROGENICA (EE) DOSE o o > 50 μg Etinil-Estradiolo: aumenta il rischio o o < 50 μg: non interferisce COMPONENTE PROGESTINICA (Tipo di molecola) può modificare leffetto protrombotico degli estrogeni

19 Riduzione del rischio con basse dosi di EE Lidegaard et al, Contraception 2002 EE doseCorrected OR (95% CI) 50 μg EE μg EE1REFERENCE 20 μg EE p=0.02 DOSE di EE

20 1-6 months 7-12 months > 13 months Duration of COC use Bloemenkamp KWM, et al, Arch Intern Med 2000 Age-adjusted OR Relative Risk of VTE in COC users according to DURATION OF USE Trombofilia ereditaria

21 Rischio correlato soltanto al momento dellassunzione! Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890 Previous use of COC Adjusted rate ratio (95% CI) Never3.05Reference Former ( ) PRIME UTILIZZATRICI

22 Molecole progestiniche più utilizzate in Italia tra il gennaio 2005 e il dicembre 2007 Progestinico % utilizzo gennaio 2005 % utilizzo dicembre 2007 Clormadinone Acetato 0 (in com. in ITA in 04/2006) 3 Ciproterone Acetato 43 Levonorgestrel (2 a ) 77 Gestodene (3 a ) 5645 Desogestrel (3 a ) 1110 Norelgestromina (2 a ) 35 Etonogestrel (2 a ) 14 Drospirenone1725 (IMS Health) Derivati dal 17-OH-P Derivati dal Nortestosterone Derivato dallo Spironolattone Derivati dal 17-OH-P Derivati dal Nortestosterone Derivato dallo Spironolattone

23 RISCHIO RELATIVO DI TROMBOSI VENOSA PROFONDA * ** * : miglor controllo dei fattori di rischio : non adeguato controllo dei fattori di rischio 2^ generazione 3^ generazione OR § WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, Boston Collaborative Drug Surveillance Program, Jick, # Leiden Thrombophilia Study, Bloemenkamp, ç Transnational Study: Spitzer, INIZIALMENTE SI PENSAVA CHE … … WALKER AM, CONTRACEPTION, 1998; 57:

24 OR RISCHIO RELATIVO DI VTE : MIGLIOR CONTROLLO DEI FATTORI DI RISCHIO 2 a generazione 3 a generazione POPULATION-BASED DATABASE ANALYSES GENERAL PRACTICE REGISTRY DATABASE (UK) POPULATION-BASED STUDY HEINEMANN LA, HUM REPROD UPDATE, 1999; 5:

25 Venous thromboembolism and COC: does the type of progestogen make a difference? Nested case-control study 293 cases of VTE NO STATISTICALLY SIGNIFICANT DIFFERENCE IN THE RISK OF VTE AMONG USERS OF THIRD-GENERATION COC COMPARED WITH SECOND-GENERATION o o HEALTHY USER EFFECT o o PRESCRIBING BIAS o o CONFOUNDING BY INDICATION (AGE, OBESITY, SMOKE) Lawrenson R et al, Contraception 2000; 62: 21S-8S

26 Meta-Analysis: 15 cohort and case-control studies before October observational studies 3 a gen COC (DSG + GSD) vs 2 ° gen (LNG): RR 1.7 (NON GIUSTIFICATO DA BIAS) BMJ, 2001, 323: 1-9 Contraception, 2001, 64:

27 Rischio Assoluto di VTE associato a COC COC 2 a gen: 1.6/10,000 donne/anno COC 3 a gen: 3/10,000 donne/anno Lincremento di Rischio Assoluto associato alluso di COC di 3° generazione è pari a 1-2 casi ogni donne/anno!! Kemmeren et al, 2001; Hennessy et al, 2001 COC 3 a vs 2 ° gen: RR 1.7 Meta-analisi: 15 e 12 studi:

28 COC DI 3 a GENERAZIONE E RISCHIO DI VTE COC di 3 a gen ritenuti superficialmente neutrali nei confronti delle problematiche metaboliche: prescritti a donne con concomitanti fattori di rischio tromboembolico: SELECTION or PRESCRIPTION BIAS, CONFOUNDING by INDICATION or CHANNELING? Ruolo dei fattori di rischio tromboembolico (familiarità per VTE, età, obesità, fumo) Nessun dellI di VTE nella popolazione femminile dopo la commercializzazione dei COC di 3 a gen UN ERRORE DI VALUTAZIONE ?

29 Dinger JC et al, Contraception, 2007, HAZARD RATIOS (95% CI) for VTE: 30 g EE + DRSP compared to 30 g EE + LNG and other COC … E IL DRSP?

30 Risk of TVE from use of OC containing different Progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study, COC with DRSP similar risk of VTE of COC with DSG, GSD or CPA and higher than those witH LNG The risk of TVE is not reduced by using 20 μg EE instead of 30 μ g EE in COC with DRSP To prevent 1 event of VTE in 1 year ~2000 w should shift from using COC with DSG, GSD, or DRSP to those with LNG Lidegaard et al, BMJ, 2011, 343: 1-15

31 RISCHIO ASSOLUTO DI VTE ASSOCIATO AI COC Kemmeren JM et al, 2001 Hennessy S et al, 2001 Meta-analisi 15 studi 12 studi 1.1/ donne/anno Romero A, et al, / donne/anno

32 Strutturazione della Conferenza di Consenso Istituto Superiore di Sanità Comitato promotore Comitato Scientifico Panel Giuria Segreteria Organizzativa Segreteria Scientifica Coordina la comunicazione generale tra le figure coinvolte nella conferenza Si occupa degli aspetti organizzativi e logistici PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE TROMBOTICHE ASSOCIATE ALLUSO DI ESTROPROGESTINICI IN ETA RIPRODUTTIVA sett, 2008 Aula Pocchiari

33 La VTE in età fertile è molto rara I COC aumentano il RISCHIO RELATIVO di circa 2 volte ma il RISCHIO ASSOLUTO rimane molto piccolo (1-2 casi/ donne/anno) Il rischio non è uguale in tutte le donne Il rischio è più elevato durante il primo anno duso CC ISS2008

34 Il rischio non è uguale per tutti i COC Interventi chirurgici, traumi, immobilità prolungata, viaggi>6h aumentano il rischio e richiedono che la donna ne segnali luso al medico: Sospendere i COC 4 settimane prima di un intervento chirurgico ad alto o medio rischio Gli stili di vita salutari riducono il rischio trombotico I test per individuare la predisposizione al rischio sono molto usati, ma non sono raccomanda ti! CC ISS2008

35 Prima di iniziare una contraccezione con COC si raccomanda: la raccolta di unanamnesi personale e familiare (con particolare attenzione agli eventi trombotici) Anche in presenza di anamnesi familiare positiva per eventi trombotici NON si raccomanda lesecuzione dei test specifici per trombofilia, al fine di prescrivere i COC CC ISS2008 QUALI STRATEGIE RACCOMANDARE PER RIDURRE LE COMPLICANZE TROMBOTICHE

36 Controllo della PA (Età, IA e Fumo: FR per IMA!) Valutazione del BMI (FR per VTE) Non necessari esami ematochimici di routine prima della prescrizione dei COC Non necessario screening per trombofilia

37 1 milione di donne in età fertile FV Leiden (3%) FV Leiden – (97%) + COC 75 + COC 388 casi 97 casi 1-2 casi/10000 RR= RR= casi RR= RISCHIO di VTE RISCHIO di VTE COC nella Pop. non trombrofilica = 291/970000=1:3333 COC nei trombofilici = 68/30000= 1:441 Martinelli

38 IN CHI ASSUME CO: IN CHI ASSUME CO: Rischio di VTE nella Popolazione non trombofilica = 3.3/ Rischio di VTE nella Popolazione non trombofilica = 3.3/ Rischio di VTE nella Popolazione totale (trombofilici e non trombofilici) = 3.6/ Rischio di VTE nella Popolazione totale (trombofilici e non trombofilici) = 3.6/ LO SCREENING PER TROMBOFILIA A UN MILIONE DI DONNE POTREBBE PREVENIRE 0.3 casi di VTE/ DONNE/ANNO POTREBBE PREVENIRE 0.3 casi di VTE/ DONNE/ANNO

39 … … Grazie per lattenzione!!!

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42 Mutazione eterozigote del fattore V Leiden Mutazione eterozigote della protrombina Deficit di proteina C Rischio da valutare caso per caso oDeficit congenito di ATIII oOmozigosi e doppia eterozigosi (fattore V e protrombina) oDifetti multipli Uso di EP sconsigliato CC ISS2008 oDeficit di Proteina S Non chiare raccomandazioni

43 EXPECTED STROKE/ WOMEN/YEAR (25-34 yrs) NO COCs TAKING COCs CEPHALALGIA 2000, MacGregor et al

44 DIFETTO INCIDENZA RR RISCHIO TE ATIII 0.02% % PC % % PS 0.02% % F V Leiden 4-7 % % PT 20210A 1-2% 5 8% Fattore VIII 10% 5 - IPEROMOCIST 1-11% % MUTAZIONE MTHFR 13-17% - - U SELIGSOHN, NEJM 2001, COLMAN, HIRSH, MARDER, CLOWES, GEORGE: HEMOSTASIS AND THROMBOSIS, LIPPINCOTT 2001

45 +44% * +94% * Tromboglobulina -9% * -14% ** Antitrombina III _ +17% * Fattore von Willebrandt _ +17% * Fattore VIII (attività) __Fattore II,VII,X _ +13% ** Fattore VII (antigene) __Fibrinogeno ESTRADIOLO 2 mgETINILESTRADIOLO 10 g PARAMETRO * p<0.05; ** p<0.01 Modficato da Kuhl, 1998

46 1. È utile farlo in quelle condizioni in cui la trombofilia potrebbe essere aggravante del fattore di rischio trombotico per la donna: Gravidanza Puerperio Assunzione di CO PMA

47 Rischio di TEV associato a trombofilia Incidenza popolazione generale Rischio relativoRischio assoluto (x10,000) deficit antitrombina % deficit proteina C % deficit proteina S % fattore V Leiden3 - 7 % protrombina G20210A 2 – 5% x10,000 Non tutte le donne portatrici di trombofilia sviluppano una trombosi

48 FATTORE V LEIDEN STUDINCONTROLLI LINDOFF5010%s GRANDONE701.8% DIZON1564.2%S DE GROOT1639.2% VAN PUMPUS3451.5%S NAGY695%S OSHAUGHNESSY2835.5% HORSTKAMP703%S BENEDETTO444.5% Mello et al4083.7%S

49 Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890 Current use of OC Adjusted rate ratio (95% CI) Non use (never or former) 3.01Reference Current use ( )

50 CONDIZIONEALTERNATIVEREF. Ipermenorreamenometrorragie Demers 2006 EndometriosiProgestinici Vercellini 2008 PCOS e iperandrogenismi Costello 2007 Dismenorrea invalidante FANS French 2008 Disturbi catameniali (PMS, emicrania, etc.) Fitoterapici/Si ntomatici Clayton 2008 Ipoestrogenismi (Amenorrea, POF, 45X0, etc) Coss 2007 Impieghi non contraccettivi degli EP

51 REDUCTION OF MINOR SIDE EFFECTS ADVANTAGES IN LONG-TERM SAFETY REDUCTION OF DEEP VENOUS THROMBOSIS VTE: GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI RECENTI AGLI INIZI DEGLI ANNI 90 ALCUNI STUDI HANNO EVIDENZIATO UN AUMENTO DEL RISCHIO DI VTE NELLE UTILIZZATRICI DI CO DI 3^ GEN. RISPETTO Ai CO DI 2^ GEN.

52 CO e rischio di VTE o Gli EP inducono un aumento del RR di VTE, aumentato con EE 50 vs <50 μg o Il rischio di VTE è maggiore nelle prime utilizzatrici di CO e nel primo anno di utilizzo o Lincremento di RA legato allassunzione di EP si stima tra 1 e 2 casi aggiuntivi/anno ogni donne, aumentato da età >35 aa, fumo, BMI> 25 Kg/m 2. o Lincremento di RA è lievemente maggiore per gli EP di 3^ generazione (desogestrel o gestodene + <=30μg EE) rispetto a quelli di 2^ generazione (levonorgestrel o norgestimate): OR 1.7 (1,4-2,0) (Kemmeren et al. 2002) o Nelle donne trombofiliche il rischio di TE venoso è maggiore dal momento che leffetto tra EP e trombofilia pare sinergico (RA: 30/ (Fattore V), 16/ (Mutazione protrombina)

53 RISCHIO DI VTE E DOSE DI ETINILESTRADIOLO PRESENTE NEL CO RISCHIO RELATIVO. 7

54 complessità, variabilità e possibilità di errore diagnostico scarso valore predittivo rischio di rinuncia alla contraccezione EP possibilità di falsa rassicurazione e di sovradiagnosi rischio di ansia possibilità di prevenzione della trombosi CC ISS 2008

55 Levine JS et al. N Engl J Med 2002; 346:752 Manifestazioni trombotiche MECCANISMO DI TROMBOSI NEI PAZIENTI CON APS

56 ACA LAC (%) (%) Popolazione generale 1-5 ? LES Gravidanza normale Aborto ricorrente % DEI PAZIENTI POSITIVI PER UN TEST NON LO SONO ANCHE PER LALTRO Shapiro, 1996; Lockshin, 1999

57 Incidenza Annuale della VTE nella donna o < 50 years: 5-10/ o yrs : 62/ o yrs : 316/ o >80 years : / Ageno S et al, 2006; Jick et al, 2000; Vandenbroucke et al, 1994 POPOLAZIONE GENERALE

58 Rischio più elevato solo nel primo anno di uso! Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890 Use of Combined Pill Adjusted rate ratio (95% CI) <1 year ( ) 1-4 years ( ) > 4 years ( )

59 DOSE DI ETINILESTRADIOLO E COAGULAZIONE % verso valori Pre-trattamento * * * * p <0.01 vs basali Modficato da Kuhl, 1998

60 Comitato promotore Comitato Scientifico Panel Giuria Segreteria Organizzativa Strutturazione della Conferenza di Consenso Istituto Superiore di Sanità CeVEAS - Centro per la Valutazione della Efficacia della Assistenza Sanitaria (AUSL di Modena) Interpella i soggetti istituzionali coinvolti nella problematica, invitandoli a indicare i nominativi di professionisti candidabili al Comitato Scientifico Individua i membri del panel/giuria sulla base di criteri di autonomia intellettuale, rappresentatività, autorità scientifica, levatura morale e culturale Formula le domande da sottoporre al panel/giuria Produce una revisione sistematica della letteratura a supporto delle relazioni degli esperti (CeVEAS) Segreteria Scientifica

61 Strutturazione della Conferenza di Consenso Dr.ssa Ida Martinelli (Med. Interna-Centro Trombosi, Università Milano) Prof. Emilio Arisi (Ginecologia, … Trento) Prof. Sergio Coccheri (Cardiologia, Università di Bologna) Prof. Valerio De Stefano (Ematologia, Università Cattolica, Roma) Dr.ssa Elvira Grandone (Ginecologia/trombofilia, S. Giovanni Rotondo) Prof. Paolo Simioni (Med. Interna-Trombosi, Università Padova) Prof. Fabio Facchinetti (Ginecologia, Università di Modena) Designa il gruppo di esperti che relazionerà su singoli argomenti durante la Conferenza Formula le domande da sottoporre agli esperti Comitato promotore Comitato Scientifico Panel Giuria Segreteria Organizzativa Segreteria Scientifica

62 Strutturazione della Conferenza di Consenso ChairmanRoberto Satolli (Zadig, Milano) Esperti in trombosiPier Mannuccio Mannucci (Università Milano) Gualtiero Palareti (Università Bologna) Ginecologi Piergiorgio Crosignani (Università Milano) Serena Donati (ISS Roma) InternistaSilvia Fargion (Università Milano) Epidemiologo Marina Maggini (ISS Roma) GenetistaLucio Luzzatto (Università Firenze) Rappresentante delle donne Anna Maria Messa (Repubblica Salute, Roma) MMG Raffaella Michieli (Venezia) Patrizia Iaccarino (Napoli) Psicologa esperta di counselling Silvana Quadrino (Istituto CHANGE, Torino) Esperto di salute pubblica Gianfranco Domenighetti (Università Italiana della Svizzera, Lugano) Giornalista scientifica Sylvie Coyaud (D di Repubblica, Milano) Farmacologo Nicola Magrini (CeVEAS, Modena) Ascolta le relazioni degli esperti e le relative discussioni Si riunisce a porte chiuse ed elabora una serie di raccomandazioni sulla base delle domande formulate da parte del Comitato Promotore Comitato promotore Comitato Scientifico Panel Giuria Segreteria Organizzativa Segreteria Scientifica

63 Lidegaard O et al, BMJ 2009;339: b2890 Type of COC Rate per w/y Adjusted risk ratio (95% CI) COC with 50 μg EE ( ) COC with μg EE and: Levonorgestrel ( ) Desogestrel or Gestodene ( ) Drospirenone ( ) Type of P


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