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ALCOOL E GRAVIDANZA: SINDROME FETO ALCOLICA GINECOLOGIA ED OSTETRICIA NOVITA FERRARA 25/11/2011 DOTT.SSA CLAUDIA GUARALDI U.O.C. OSTETRICIA E GINECOLOGIA.

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1 ALCOOL E GRAVIDANZA: SINDROME FETO ALCOLICA GINECOLOGIA ED OSTETRICIA NOVITA FERRARA 25/11/2011 DOTT.SSA CLAUDIA GUARALDI U.O.C. OSTETRICIA E GINECOLOGIA OSPEDALE DI VALDAGNO (VI)

2 SINDROME FETO ALCOLICA Descritta per la prima volta nel 1968, è un insieme di anomalie che colpiscono bambini di madri dedite al consumo di alcool in gravidanza e costituita da anomalie facciali tipiche, ritardo di crescita pre e postnatale, disfunzioni cardiache e altre malformazioni, ritardo mentale correlato a malformazioni dellippocampo e disturbi comportamentali.

3 DEFINIZIONI SINDROME FETO ALCOLICA (FAS Fetal alcohol syndrome): indica la sindrome pienamente espressa. EFFETTI FETO ALCOLICI (FAE Fetal Alcohol Effects) termine utilizzato per descrivere lespressione parziale della sindrome feto-alcolica. Ad esempio, la presentazione può comprendere mutamenti nello sviluppo neurologico con anomalie facciali o difficoltà nellaccrescimento lievi o assenti, contestualmente allammisione di abitudine al consumo di alcol da parte della madre.

4 DEFINIZIONI DISORDINI DELLO SVILUPPO NEUROLOGICO ALCOL CORRELATI (Alcohol-Related Neurodevelopmental Disorders, ARND) Con questo termine si è soliti descrivere i danni causati dallesposizione allalcol in utero a livello neurocomportamentale e/o cognitivo, con o senza anomalie strutturali a livello del sistema. DIFETTI CONGENITI ALCOL CORRELATI (ARBD Alcohol-Related Birth Defect) Questo termine viene utilizzato per descrivere varie malformazioni causate dallesposizione fetale allalcol.

5 DEFINIZIONI SPETTRO DEI DISORDINI FETO ALCOLICI FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorder, FASD) Questo è il termine coniato più di recente,ed evidenzia come la sindrome sia un continuum, con diversi gradi di espressione, sia per quanto riguarda le disfunzioni del sistema nervoso centrale che per altri danni alcol correlati. La definizione include tutte le anomalie che possono presentarsi a causa dellesposizione fetale allalcol, e termine FASD sono compresi tutti i livelli di espressione.

6 ALCOOL ETILICO O ETANOLO CH3 –CH2- OH Letanolo si forma naturalmente come prodotto dellossidazione dello zucchero per fermentazione La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra) ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 12% Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei prodotti fermentati (liquori che possono arrivare anche al 70% di contenuto di alcool)

7 ALCOOL LALCOOL E UNA SOSTANZA TERATOGENA DI LARGO CONSUMO, CULTURALMENTE E SOCIALMENTE ACCETTATA. CIRCA IL 60% DELLE DONNE NE CONSUMA IN GRAVIDANZA, IN QUALCHE MODO NON SI PARLA SOLO DI ABUSO DI ALCOOL MA DI CONSUMO DI ALCOOL IN GENERALE

8 EPIDEMIOLOGIA Non vi sono dati precisi di incidenza di FASD e FAS nel mondo, ancor meno dati riguardanti lItalia e lEuropa. Nel 1998, una metanalisi di 29 studi prospettici effettuati in tutto il mondo ha stimato una prevalenza media di FAS di 0.97 casi su 1000 nati vivi. Questo numero rappresenta soltanto una media. In popolazioni di nativi americani in Canada è stata trovata una incidenza di FAS di 190 casi su 1000 nati vivi, mentre nella Columbia Britannica e nella regione settentrionale di Manitoba, sono stati registrati rispettivamente 3,3 e 7,2 casi su 1000 nati vivi. Abel EL. Fetal alcohol Abuse Syndrome. New York, NY:Plenum Press, 1998.

9 EPIDEMIOLOGIA Ricercatori statunitensi estendendo il concetto di esposizione fetale allalcol hanno presentato nuove stime di incidenza dello spettro di disordini feto alcolici (FAS e disordini dello sviluppo neurologico alcol correlati): la somma dei due disordini raggiunge un valore pari a 9,1 casi su 1000 nati vivi. Quindi quasi l1% di nati vivi sono bambini con FASD e rappresentano, pertanto, un serio problema di sanità pubblica. Non esistono dati italiani circa lincidenza della FAS o della FASD. In un unico studio retrospettivo su 543 bambini di scuole primarie in due provincie del Lazio, è stata rilevata una prevalenza di FAS tra il 3,7 ed il 7,4 per 1000 nati vivi e una di FASD tra il 20,3 ed il 40,5 per 1000 nati vivi. Sampson PD, Streissguth AP, Bookstein FL, Little RE,Clarren SK, Dehaene P, Hanson JW, Graham JM Jr. Incidence of fetal alcohol syndrome and prevalence of alcohol-related neurodevelopmental disorder. Teratology.1997: May PA, Fiorentino D, Phillip Gossage J, Kalberg WO,Eugene Hoyme H, Robinson LK, Coriale G, Jones KL, del Campo M, Tarani L, Romeo M, Kodituwakku PW, Deiana L, Buckley D, Ceccanti M. Epidemiology of FASD in a province in Italy: Prevalence and characteristics of children in a random sample of schools. Alcohol Clin Exp Res.2006; 30:

10 EPIDEMIOLOGIA Uno studio successivo, di recentissima pubblicazione, su 976 bambini, porta la prevalenza della FAS fino ad un 12,0 per 1000 nati vivi e quella della FASD fino a un 63,0 per 1000 nati vivi in Italia. Si pensa che tra le donne che bevono quantità rilevanti di alcol etilico in gravidanza da un 4 ad un 40% partorisce bambini con danni di vario grado alcol-correlati. Non si conoscono le ragioni per cui alcuni neonati nascano con danni più severi rispetto ad altri. May PA, et al. Prevalence of Children with Severe Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Communities Near Rome: Italy: New Estimated Rates Are Higher than Previous Estimates. Int. J. Environ. Res. Public Health 2011, 8,

11 ALCOL ETILICO : DANNI Se una donna incinta consuma bevande alcoliche, lalcol e, soprattutto, lacetaldeide (prodotto della metabolizzazione dellalcol) giunge direttamente nel sangue del nascituro attraverso la placenta. Il feto non essendo in grado di metabolizzare lalcol come un adulto, viene di conseguenza esposto più a lungo ai suoi effetti nocivi. Se le donne hanno minor possibilità di eliminazione dellalcool rispetto agli uomini, figuriamoci il feto….

12 EPOCA DEL DANNOTIPO DI DANNO Stadio PRE-EMBRIONALE (o fase blastemica, che va dal 14° giorno (concepimento) sino al 32° giorno dall'ultima mestruazione ABORTO RIPARAZIONE TOTALE In questa fase qualsiasi agente teratogeno può avere un effetto "tutto o nulla", con esiti, cioè, che possono andare da un aborto a nessun tipo di effetto collaterale Stadio EMBRIONALE (o organogenesi) che va dal 33° giorno di gestazione fino al 70° giorno (10° settimana) N.B. Teratogeno: che è in grado di alterare il normale sviluppo di un embrione, determinando malformazioni o anomalie DANNI GRAVI dellORGANOGENESI TERATOGENESI E' questo il periodo più a rischio, poiché è in questa fase che si ha uno spiccato aumento delle cellule (iperplasia cellulare) e ciò espone maggiormente gli organi al rischio di complicazioni e malformazioni. es. Sindrome Feto-Alcolica (FAS) Stadio FETALE (dal 71° giorno sino al parto) FASE DI MATURAZIONE FUNZIONALE (sofferenza fetale, anomalie dellaccrescimento o funzionali)

13 Teratogenesi classica Teratogenesi comportamentale Sindrome alcolica fetale Alterazione dello sviluppo E comportamentali DOSI ALTE DOSI MODERATE ABUSO DI SOSTANZE IN GRAVIDANZA

14 ALCOL E ORGANOGENESI Durante lorganogenesi il SNC è particolarmente vulnerabile agli effetti tossici dellalcol Infatti lalcol deprime la divisione cellulare e la sintesi proteica che avvengono in questa fase dello sviluppo (West et al., 1990) Il cervello completa la sua maturazione intorno ai 2 anni di vita post-natale. Pertanto sarà sensibile agli insulti di natura tossica (es. alcol) durante tutto il corso della gravidanza (Michaelis, 1990)

15 ASSUNZIONE DI ALCOL IN GRAVIDANZA DOSI ALTE/FASE CRITICA SINDROME FETALE ALCOLICA (FAS): Ritardi della crescita intrauterina e postnatale Anomalie cranio-facciali e cardiache Disturbi dell'udito Anomalie neurologiche (microencefalia) Alterazioni dell'attenzione e dell'apprendimento (ADHD,autismo) DOSI MODERATE DEFICIT NEUROCOMPORTAMENTALI in assenza di alterazioni strutturali nella progenie

16 IN MODELLI ANIMALI… Il SNC è suscettibile agli EFFETTI DANNOSI DELL'ALCOOL LUNGO TUTTO IL PERIODO ONTOGENETICO (Coles et al., 1992, West and Goodlett, 1990), ma i vari tipi di cellule nervose mostrano differente sensibilità alle azioni tossiche in rapporto allo stadio di sviluppo (Brodie and Vernadakis, 1992, Cartwright and Smith, 1995, Davis et al., 1990, Rahman et al., 1994). E stato dimostrato che la SOMMINISTRAZIONE PRENATALE E/O PERINATALE DI ALCOL DANNEGGIA SPECIFICHE AREE CEREBRALI in rapporto alle fasi di proliferazione, migrazione e differenziazione (Miller 1992, 1993, Miller and Al-Rabiai, 1994, Pentney and Miller, 1992). Le cellule piramidali dell'IPPOCAMPO appaiono più vulnerabili all'esposizione prenatale, mentre quelle granulari risultano più sensibili all'esposizione neonatale ad alcool (West and Goodlett, 1990).

17 EFFETTI TERATOGENI DELLALCOL EFFETTO TOSSICO DIRETTO DELLETANOLO TOSSICITA INDOTTA DA CATABOLITI, COME LACETALDEIDE PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI DELLOSSIGENO INIBIZIONE DELLE MOLECOLE DI ADESIONE CELLULARE E DEI FATTORI DI CRESCITA NEURONALI ALTERAZIONI NEUROTRASMETTITORIALI E DEI PROCESSI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE INTRACELLULARE

18 EFFETTI NEUROTOSSICI DELLALCOL E TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA Recenti ricerche su MODELLI ANIMALI DELLA FAS hanno mostrato una significativa associazione tra le alterazioni dello sviluppo e della differenziazione neuronale e una RIDOTTA DENSITÀ DEI RECETTORI DEL GLUTAMMATO (Savage et al., 1991). Va sottolineato che gli aminoacidi eccitatori influenzano i processi di DIFFERENZIAZIONE NEURONALE e la SINAPTOGENESI, modulano l'organizzazione di circuiti nervosi e regolano eventi biochimici correlati al fenomeno della plasticità neuronale. E', pertanto, ipotizzabile che una RIDUZIONE DELLA TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA provocata dall'esposizione all'etanolo in fasi critiche dello sviluppo giochi un ruolo di fondamentale importanza nel determinare gli effetti neurotossici di tale sostanza di abuso. Antagonisti del recettore al glutammato di tipo NMDA, come lalcol, la fencliclidina, e lMK801, causano unestesa morte cellulare nel telencefalo di ratti a 7 giorni di vita postnatale.

19 EFFETTI NEUROTOSSICI DELLALCOL AMPLIFICA I PROCESSI DI PEROSSIDAZIONE LIPIDICA Aumenta i danni cellulari indotti da una aumentata produzione di radicali liberi, soprattutto in quelle aree più vulnerabili per una ridotta concentrazione di antiossidanti (Davis, 1990). RIDUCE IL FLUSSO EMATICO PLACENTARE (Falconer, 1990) Alcune aree cerebrali, quali l'ippocampo, risultano più vulnerabili agli effetti dell'ipossia perché più riccamente vascolarizzate e più densamente popolate di recettori del glutammato (Diemer et al., 1993) Potrebbe essere, quindi, l'IPOSSIA l'evento iniziale che innesca le alterazioni biochimiche cellulari prodotte dall'esposizione prenatale all'etanolo (Abel and Hannigan, 1995, Michaelis and Michaelis, 1994, Schenker et al., 1990).

20 GLI EFFETTI PRODOTTI DALL'ASSUNZIONE DI ALCOOL IN GRAVIDANZA SONO INFLUENZATI DA NUMEROSI FATTORI Non tutte le esposizioni allalcol nel grembo materno comportano danni gravi alla salute del nascituro: il rischio di partorire un bambino con sintomi della sindrome fetale alcolica (Fas) è stimato attorno al 30-40% delle gestanti con un forte consumo di alcol in gravidanza. Attualmente non è nota la ragione della diversa suscettibilità dei bambini agli effetti dellalcol, ma è ragionevole pensare che la diversa risposta del feto sia dovuta alla combinazione di abuso di alcol, fattori genetici, deficit nutrizionali, fumo e/o abuso di droghe.

21 I fattori che sembrano concorrere maggiormente alla formazione dei danni pre e postnatali specifici sono: quantità di alcol consumato durante la gravidanza tipologia del consumo di alcol (cronico o occasionale) intensità dellesposizione periodo dellesposizione interazione con altre sostanze (tabacco, droghe, medicinali) fattori alimentari predisposizione genetica condizioni di vita ceto sociale, livello distruzione e stato civile della madre. FATTORI DI RISCHIO

22 ARBD e ARND Il termine di ARBD (alcohol related birth defects) o FAE viene impiegato per indicare una serie di malformazioni fetali da abuso di alcol di entità minore rispetto alla FAS. Tali difetti sono in relazione a: QUANTITA DI ALCOL CONSUMATO EPOCA GESTAZIONALE MATERNA CAPACITA MATERNA DI METABOLIZZARE LALCOL STATO NUTRIZIONALE MATERNO FATTORI GENETICI N.B. La distinzione tra le due sindromi (FAS e FAE) è a volte difficile perchè le malformazioni facciali non sono spesso evidenti alla nascita e le alterazioni del SNC e comportamentali si manifestano nei primi 3 anni di vita.

23 FAS E UNA FRA LE PIU NOTE CAUSE DI RITARDO MENTALE ED E UNO DEI PROBLEMI PIU IMPORTANTI DI SALUTE PUBBLICA Presenza di specifiche caratteristiche del visus Deficit dellaccrescimento pre- e/o post-natale Evidenza di disfunzioni del sistema nervoso centrale

24 FAS Le disabilità primarie sono quelle che riflettono i principali danni morfologici e neuropsicologici dello spettro dei disordini feto alcolici. Esse includono: dismorfismi facciali ritardo nellaccrescimento anomalie nello sviluppo neurologico del sistema nervoso centrale, con un pattern complesso di disfunzioni comportamentali e cognitive

25 FAS Le disabilità secondarie sono quelle che compaiono più tardi nel corso della vita del paziente e si pensa siano il risultato di complicazioni dovute alla mancata diagnosi o trattamento delle disabilità primarie. Tra gli esempi di disabilità secondarie ricordiamo: problemi di salute mentale (90%) mancanza di vita autonoma (80%) problemi con il lavoro (80%) esperienza scolastica fallimentare (60%) problemi con la legge (60%) isolamento (50%) comportamento sessuale inappropriato (50%)

26 FAS MOLTO IMPORTANTE E LA DIAGNOSI PRECOCE: Una diagnosi di FAS completa (piuttosto che una diagnosi di disordine dello sviluppo neurologico alcol-correlato) unita alla precocità stessa della diagnosi (prima dei 6 anni) è stata associata ad una forte diminuzione nellincidenza delle disabilità secondarie. La diagnosi precoce ed un intervento mirato possono diminuire il manifestarsi ed attenuare il progredire delle disabilità secondarie.

27 FAS

28 Anomalie della faccia: Filtro naso-labiale Filtro naso-labiale allungato ed appianato, allungato ed appianato, labbro superiore sottile labbro superiore sottile (punteggio compreso (punteggio compreso tra 4 e 5 ). tra 4 e 5 ). Rime palpebrali brevi (pari o inferiori al 10°) ed epicanto.

29

30 Anomalie a carico del SNC Strutturali: OFC< 10° OFC< 10° Alterazioni del corpo calloso, Alterazioni del corpo calloso, cervelletto, gangli della base Neurologiche: Problemi neurologici (coordinazione motoria,etc.) permanenti e non riferibili ad altra causa. Problemi neurologici (coordinazione motoria,etc.) permanenti e non riferibili ad altra causa. Funzionali: Deficit delle funzioni cognitive Deficit delle funzioni cognitive Problemi di attenzione ed iperattività Problemi di attenzione ed iperattività Problemi comportamentali Problemi comportamentali

31 Ritardo di crescita Peso e/o altezza < al 10° in base alletà, sesso, etnia, età gestazionale.

32 MALFORMAZIONI Si possono avere anche anomalie del nervo ottico, (ipoplasia) difficoltà uditive. Microcefalia, per ridotto sviluppo neuronale Difetti cardiaci, tipicamente difetti del setto interventricolare.

33 Un eccessivo consumo materno di alcol etilico può essere dato da: 1.labituale e regolare consumo di alcol da parte della donna 2.il periodico abuso (inteso come ubriacatura, binge drinking) da parte della stessa. Lo spettro dei disordini feto alcolici si manifesta tipicamente nei figli di donne con consumo eccessivo di alcol in gravidanza, e non nei figli di donne non alcolizzate che hanno bevuto piccole quantità di alcol prima di venire a conoscenza del loro stato di gravidanza. QUANTO ALCOL?

34 NON ESISTE UNA QUANTITÀ SICURA DI ALCOL PER LE DONNE IN GRAVIDANZA Le binges probabilmente sono peggio di una modica quantità giornaliera MAGGIOR CONCENTRAZIONI EMATICHE MAGGIOR POSSIBILITÀ DI DANNI

35 QUANTO ALCOL? E generalmente accettato il fatto che per causare la FAS sia necessario un consumo cronico ed eccessivo di alcol (almeno 1-2 g/Kg/die di alcol etilico o più di 3 o 4 unità alcoliche al giorno). Una unità alcolica corrisponde ad una birra (330 ml), ad un bicchiere di vino (125 ml) o ad un bicchierino di superalcolico (40 ml). Non è nota la soglia oltre la quale lalcol causa la FASD. Pertanto si deve sconsigliare alle donne di bere alcol in gravidanza.

36 Ci sono tre metodi principali per accertare il consumo alcolico materno: la storia del consumo da parte della donna, la determinazione dei biomarcatori del consumo alcolico materno la determinazione dei biomarcatori neonatali di esposizione. STORIA 1)Consumo eccessivo di alcol riferito spontaneamente da parte della madre 2) Denuncia dellabuso alcolico materno da parte di altri membri della famiglia, di amici o conoscenti. QUESTIONARI DI SCREENING SUL CONSUMO DI ALCOL COME DIMOSTRARE IL CONSUMO MATERNO DI ALCOL ETILICO?

37 BIOMARCATORI DI ORIGINE MATERNA Per accertare un significativo consumo di alcol da parte della madre in gravidanza, si possono utilizzare quattro biomarcatori: WBAA (Whole Blood Associated Acetaldehyde, Acetaldeide associata al sangue intero): > 9 μmol/L MCV (Mean Corpuscolar Volume, volume globulare medio): > 98 fL CDT (Carbohydrate Deficient Transferrin, Transferrina carboidrato- carente): risultati positivi per valori superiori al 99mo percentile (i valori dipendono dal tipo di test eseguito) GGT > 0.50 μkat/L (45 U/L) (indice di danno epatico) AST:ALT >2: se il rapporto tra AST e ALT è maggiore di 2, nel 90% dei casi dipende dal consumo di alcol. È stato dimostrato che le donne che bevono 30 o più grammi di alcol assoluto al giorno hanno valori alterati in almeno uno dei suddetti parametri. Inoltre la positività a due o più biomarcatori è predittiva per la nascita di un bambino di peso, altezza e circonferenza cranica minore di quanto previsto per la stessa gravidanza in assenza di consumo alcolico.

38 BIOMARCATORI DI ORIGINE NEONATALE È stato ampiamente dimostrato che quando lalcol materno attraversa tale barriera placentare, il feto transesterifica lalcol etilico con gli acidi grassi fetali formando gli esteri etilici degli acidi grassi (Fatty Acid Etil Esters o FAEEs), i quali si accumulano nel meconio. Quindi, la presenza dei FAEEs nel meconio del neonato indica in maniera esclusiva lesposizione prenatale a questo teratogeno. Nel 2008, un gruppo di ricercatori italo-spagnoli ha individuato un nuovo biomarcatore dellesposizione intrauterina allalcol etilico: letilglucuronide. Il meconio per lesecuzione del test può facilmente essere raccolto durante il primo o il secondo giorno di vita del bambino. Allo stato attuale nel nostro paese i FAEEs e letilglucuronide nel meconio si analizzano per motivi sperimentali presso lIstituto Superiore di Sanità di Roma, nel reparto Farmacodipendenza, tossicodipendenza e doping del Dipartimento del Farmaco. I ricercatori di questo reparto, hanno recentemente condotto uno studio multicentrico in collaborazione con le Unità di Neonatologia di 7 Ospedali Italiani per valutare lesposizione prenatale allalcol etilico. Lanalisi dei FAEEs e delletilglucuronide nel meconio ha evidenziato unesposizione prenatale allalcol nel 7,9% di neonati a livello nazionale con range variabili dallo 0% nella città di verona al 29,4% nella città di Roma.

39 La Fas è unaffezione invalidante permanente, NON CURABILE MA PREVENIBILE AL 100% se si evita di assumere alcolici in gravidanza. Lidentificazione e la diagnosi precoce della malattia permettono di fornire ai bambini che ne sono affetti servizi e forme di assistenza mirati. La Fas è problema medico e sociale: i dati epidemiologici dimostrano che, nonostante sia evidente leffetto dannoso dellalcol in gravidanza, lincidenza della Fas è in aumento. Questo è primariamente dovuto alla mancanza di unadeguata consapevolezza nellopinione pubblica, che tende ad associare il problema della Fas allassunzione di bevande superalcoliche, sebbene possa risultare pericolosa per il feto anche una moderata assunzione di birra e di vino. INTERVENTO: PREVENZIONE

40 Una prevenzione efficace deve focalizzarsi soprattutto sullinformare le donne in gravidanza e i loro partner sul rischio rappresentato dallalcol per il nascituro e rendere ben chiaro che il consumo di alcol senza rischi per il bambino non esiste. LASTINENZA E LA MIGLIOR PREVENZIONE. Il medico dal canto suo deve adoperarsi per riconoscere quei casi in cui il feto è esposto al rischio alcol e cercare di ridurre lassunzione per limitare i danni già avvenuti Attivare i giusti percorsi dopo la nascita nei casi a rischio di FAS per permettere una cura tempestiva del neonato e del bambino esposto al rischio alcol INTERVENTO: PREVENZIONE

41 GRAZIE PER LATTENZIONE!


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