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Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-SOD Tossicologia Medica Azienda Ospedaliero Universitaria.

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1 Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-SOD Tossicologia Medica Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-SOD Tossicologia Medica Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi

2 Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-Azienda Careggi Guido Mannaioni Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Università degli Studi di Firenze-Azienda Careggi 1.Concetti generali e antidoti 8 Aprile Tossicodipendenza e intossicazione da oppiodi, cocaina, ecstasy, marijuana 18 Aprile Tossicologia durgenza e dei Farmaci neuroattivi (con BDZ e barbiturici) 22 Aprile Farmaci nello shock e carrello urgenze 29 Aprile ESAME Quando? 1.Concetti generali e antidoti 8 Aprile Tossicodipendenza e intossicazione da oppiodi, cocaina, ecstasy, marijuana 18 Aprile Tossicologia durgenza e dei Farmaci neuroattivi (con BDZ e barbiturici) 22 Aprile Farmaci nello shock e carrello urgenze 29 Aprile ESAME Quando?

3 Cosa è la Tossicologia? Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia sperimentaleTossicologia sperimentale EcotossicologiaEcotossicologia Tossicologia forenseTossicologia forense Tossicologia medicaTossicologia medica Cosa è la Tossicologia? Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia descrittiva/regolatoria (DL50 o tox cronica di un farmaco) Tossicologia sperimentaleTossicologia sperimentale EcotossicologiaEcotossicologia Tossicologia forenseTossicologia forense Tossicologia medicaTossicologia medica

4 Tossicologia Medica Si definisce come il settore della Medicina Specialistica dedicato alla diagnosi e alla terapia delle intossicazioni acute e croniche non professionali Tossicologia Medica Si definisce come il settore della Medicina Specialistica dedicato alla diagnosi e alla terapia delle intossicazioni acute e croniche non professionali

5 IntossicazioneDefinizione: Malattia acuta o cronica che si produce per interazione di una sostanza estranea con meccanismi biologici, da ciò risultando una distorsione di essi, in senso negativo per la qualità della vita cellulare IntossicazioneDefinizione:

6 I FATTORI CHE DETERMINANO LA RISPOSTA TOSSICOLOGICA ALLA INTRODUZIONE DI UNA SOSTANZA ESTRANEAIN UN SISTEMA BIOLOGICO SONO La doseLa dose Le caratteristiche molecolaridella sostanza estraneaLe caratteristiche molecolaridella sostanza estranea Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia)Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia) La configurazione elettronicaLa configurazione elettronica La interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolareLa interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolare I FATTORI CHE DETERMINANO LA RISPOSTA TOSSICOLOGICA ALLA INTRODUZIONE DI UNA SOSTANZA ESTRANEAIN UN SISTEMA BIOLOGICO SONO La doseLa dose Le caratteristiche molecolaridella sostanza estraneaLe caratteristiche molecolaridella sostanza estranea Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia)Le caratteristiche fisico-chimiche (esempio lipofilia) La configurazione elettronicaLa configurazione elettronica La interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolareLa interferenza con i normali processi e funzioni a livello molecolare

7 Gli Antidoti Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Unità Operativa di Tossicologia Medica Università degli Studi di Firenze, Azienda Ospedaliera Careggi Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica Unità Operativa di Tossicologia Medica Prof Guido Mannaioni Prof Guido Mannaioni

8 Ogni turbamento improvviso dell'ambiente prodotto da una causa chimica che abbia o abbia avuto conseguenze misurabili sul piano dell'economia e della salute pubblica. Emergenze tossicologiche

9 Si definisce come ANTIDOTO ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo. An antidote is a substance which can counteract a form of poisoning. The term ultimately derives from the Greek αντιδιδοναι antididonai, "given against". The antidotes for some particular are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract produced by certain species of,, and other venomous animals The antidotes for some particular toxins are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting antibodies from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract poison produced by certain species of snakes, spiders, and other venomous animals Si definisce come ANTIDOTO ogni mezzo capace di limitare l'intensità dell'effetto indesiderato di una sostanza fino ad annullarlo. An antidote is a substance which can counteract a form of poisoning. The term ultimately derives from the Greek αντιδιδοναι antididonai, "given against". The antidotes for some particular are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract produced by certain species of,, and other venomous animals The antidotes for some particular toxins are manufactured by injecting the toxin into an animal in small doses and extracting the resulting antibodies from the host animals' blood. This results in an antivenom that can be used to counteract poison produced by certain species of snakes, spiders, and other venomous animals AntidotismoAntidotismo

10 Il nome deriva dal vocabolo greco "therion" (vipera), mentre la composizione, dal famosissimo contravveleno "Mitridato" usato ed inventato dal grande Mitridate VI Re del Ponto Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Per combattere la paura ossessiva di essere avvelenato, Mitridate si serviva quotidianamente di una miscela di 36 veleni in piccole dosi fino al punto che si assuefò ad essi (mitridatismo).

11 Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Quando le legioni romane di Pompeo vinsero il suo esercito, Mitridate, decidendo di scegliere la morte per non cadere nelle loro mani, non poté usare il veleno: Girolamo Calestani Delle Osservazioni pag Venezia nel 1584 presso Francesco de' Franceschi Senese … …trasse dall'elmo della spada un potente veleno che bevutolo insieme con due figliole, Nicia e Mitridatia, che seco erano, non puote morire, ne gli fece nocumento alcuno, per essere egli assuefatto lungamente al rimedio di questa sua Theriaca. Et gli fu forza volendo uscire di vita farsi ammazzare da Bithio suo soldato. Il che non avenne già alle due giovani che prive erano di una tanta sicurezza però che essendo il veleno maligno et pernitioso troppo ne caderono subito morte… MitridateMitridate

12 Storia degli antidoti La Teriaca di Andromaco Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate. Spettò ad Andromaco il Vecchio, medico di Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, il vigore e le virtù dell'antidoto. Pompeo venuto a conoscenza del fatto trovò fra i bottini di guerra la ricetta di Mitridate. Spettò ad Andromaco il Vecchio, medico di Nerone, il perfezionamento della ricetta, cui pensò di aggiungere la carne di vipera sicuro che l'uso della "fiera velenosa", avrebbe accresciuto l'utilità, il vigore e le virtù dell'antidoto. Fumagalli M, Storia e mirabili virtù del farmaco più antico: la Teriaca di Andromaco.

13 AntidotismoAntidotismo Gli antidoti sono sostanze che con meccanismo aspecifico o specifico per vie diverse, possono prevenire o limitare Gli antidoti sono sostanze che con meccanismo aspecifico o specifico per vie diverse, possono prevenire o limitare lassorbimento lassorbimento lazione lesiva sui parenchimi lazione lesiva sui parenchimi le alterazioni funzionali indotte dai veleni le alterazioni funzionali indotte dai veleni lassorbimento lassorbimento lazione lesiva sui parenchimi lazione lesiva sui parenchimi le alterazioni funzionali indotte dai veleni le alterazioni funzionali indotte dai veleni

14 Basi della terapia antidotale

15 ANTIDOTO UNIVERSALE CARBONE ATTIVATO PER OS (problemi nelle eventuali analisi di laboratorio sul contenuto gastrico) OLIO DI VASELLINA per intossicazioni con sostanze molto liposolubili (benzina, trielina)

16 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)

17 ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE Antagonismo recettoriale Naloxone overdose da oppioidi Flumazenil overdose da BDZ Atropina intossicazione da organofosforici Ossigeno intossicazione da CO Naloxone overdose da oppioidi Flumazenil overdose da BDZ Atropina intossicazione da organofosforici Ossigeno intossicazione da CO Meccanismi di azione degli antidoti

18 ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)

19 METALLO + AGENTE CHELANTE COMPLESSO CHIMICO prodotto della chelazione COMPLESSO CHIMICO prodotto della chelazione K1K1 K1K1 K2K2 K2K2 [COMPLESSO CHIMICO] [METALLO] X [AGENTE CHELANTE] = K Antidoti che agiscono chimicamente: CHELANTI

20 Antidoti che agiscono chimicamente: chelanti 2Na + L'edetato calcico disodico (CaNa 2 EDTA) è una molecola in cui il calcio è chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli, provvisti rispetto ad esso di maggiore affinità verso gli stessi punti leganti, formando così un composto chelato prontamente eliminabile per via renale: I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sono il piombo lo zinco ed il rame. I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'EDTA disodico sono il piombo lo zinco ed il rame.

21 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)

22 Antidoti che agiscono chimicamente: Anticorpi monoclonali H=heavyL=lightV=variableC=constantH=heavyL=lightV=variableC=constant

23 Caratteristiche dei Fab rispetto agli anticorpi interi Rapida distribuzione Rapida distribuzione Ampio volume di distribuzione Ampio volume di distribuzione Rapida escrezione renale Rapida escrezione renale Minor potere immunogeno Minor potere immunogeno Rapida distribuzione Rapida distribuzione Ampio volume di distribuzione Ampio volume di distribuzione Rapida escrezione renale Rapida escrezione renale Minor potere immunogeno Minor potere immunogeno

24 Clin. Sci. (1998) 95, 3-17

25 Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo anticorpi anti-colchicina: un progresso anticorpi anti-colchicina: un progresso Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli antiveleni di serpenti, di scorpioni hanno 100 anni Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo Gli anticorpi anti-digitalici (Digibind) ed anti-ofidici: un successo anticorpi anti-colchicina: un progresso anticorpi anti-colchicina: un progresso Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-ADT: una promessa Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Anticorpi anti-cocaina: un progetto (domani) Immunoterapia: successi, fallimenti e promesse nel 2003 Chantal Bismuth, 1997

26 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)

27 L'antidoto blocca la formazione metabolica del veleno da un precursore meno tossico deprimente del SNC, acidosi metabolica (acido formico), tossicità per la retina, fegato e SNC CH 3 CH 2 OH ADH CH 3 CHO ALDH CH 3 COOH CH 3 OH HCHO HCOOH Metanolo: Etanolo-----acetaldeide------acido acetico Metanolo----formaldeide-----acido formico retinolo retinene

28 Emergenza tossiche da metanolo Italia, ?????? Atlanta, Berlino, Luogo, data N° morti N° casi Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è stato attribuito ad intossicazioni da metanolo Il 6% dei casi di cecità nell'esercito americano durante II Guerra Mondiale è stato attribuito ad intossicazioni da metanolo

29 Casi di intossicazione acute da metanolo a Firenze Febbraio-Maggio 1986: 19 pz Trattamento specifico 19 pz Trattamento specifico 15 pz Vino non disponibile Vino disponibile 11 pz nessun trattamento 11 pz nessun trattamento 4 pz trattamento specifico 4 pz trattamento specifico Concentrazione metanolo nel vino da 1,2 a 3,6 g/100 ml * * 34 pazienti

30 intossicazione acuta da metanolo Stadio I: lievi alterazioni di depressione e/o eccitazione a livello del SNC Stadio II: acidosi metabolica dopo circa 8/10 h dallingestione (il metanolo ha lento metabolismo comparato allEtOH) con riduzione del pH arterioso e caduta dei bicarbonati Stadio III: stadio dei sintomi lesionali con, a 12/24 ore, nausea vomito, dolori addominali, vertigini, cefalea, disturbi del visus; frequente la pancreatite acuta Stadio IV: sindrome lesionale conclamata con midriasi, edema della papilla ottica, cecità, ipotermia, convulsioni, coma. Stadio I: lievi alterazioni di depressione e/o eccitazione a livello del SNC Stadio II: acidosi metabolica dopo circa 8/10 h dallingestione (il metanolo ha lento metabolismo comparato allEtOH) con riduzione del pH arterioso e caduta dei bicarbonati Stadio III: stadio dei sintomi lesionali con, a 12/24 ore, nausea vomito, dolori addominali, vertigini, cefalea, disturbi del visus; frequente la pancreatite acuta Stadio IV: sindrome lesionale conclamata con midriasi, edema della papilla ottica, cecità, ipotermia, convulsioni, coma.

31 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)

32 Inibitori delle Acetilcolinesterasi Agenti Organofosforici e Gas Nervini CarbamatiCarbamati Fisostigmima, Piridostigmina Reversibili Irreversibili Lentamente reversibili Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico

33 Meccanismo di azione della AChE e inibitori

34 Agenti nervini Agenti organofosforici inibitori irreversibili delle acetilcolinesterasi caratterizzati da una estrema rapidità di azione. SARIN (Codice NATO GB) SOMAN (Codice NATO GD) TABUN (Codice NATO GA) VX

35 Agenti nervini I Gas Nervini possono essere rilasciati per dispersione aerea, attraverso proiettili di artiglieria binari oppure durante bombardamento aereo. I Gas Nervini vengono rapidamente assorbiti attraverso le mucose e la cute ed agiscono in pochi minuti. Una volta liberati permangono nell'ambiente per meno di 24 ore mentre il VX è in grado di permanere nell'ambiente per settimane.

36 Agenti nervini Sintomatologia Lacrimazione Scialorrea Disturbi visivi Diarrea Broncorrea Convulsioni Coma Morte per insufficienza respiratoria Coma Morte per insufficienza respiratoria Perdita di coscienza Spasmo bronchiale

37 Metropolitana di Tokyo litri di Sarin in soluzione acquosa al 30% 5 litri di Sarin in soluzione acquosa al 30% Effetti 12 morti (0.24%), 640 ricoveri ospedalieri, 5000 richieste di assistenza sanitaria in 2 ore 12 morti (0.24%), 640 ricoveri ospedalieri, 5000 richieste di assistenza sanitaria in 2 ore 100 intossicazioni tra medici e paramedici intervenuti sul luogo dell'attentato o contaminati in pronto soccorso Scorte antidotali carenti

38 Meccanismi di azione degli antidoti ANTIDOTI CHE AGISCONO CHIMICAMENTE Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Sostanze metaemoglobinizzanti Riattivazione dell'enzima bloccato dal tossico: Ossime Neutralizzazione del metabolita tossico: N-acetilcisteina, GSH Legame diretto al tossico Detossificazione enzimatica: Formazione endogena antidoto Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Chelanti CoEDTA, OH-cobalamina Ab monoclonali, Fab, Fv Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico) Cosubstrati (Na 2 S 2 O 3 ) Enzimi esogeni (rodanasi, AChE) Prevenzione formazione metabolita tossico (metanolo, glicole etilenico)

39 Intossicazione da paracetamolo Il Paracetamolo è un analgesico ed un antipiretico, Lintossicazione da paracetamolo (od acetaminofene) è frequente, ma raramente grave Prototipo di tossicità lesionale: fase iniziale asintomatica seguita da danno epatico ritardato Rischio principale: epatite citolitica insufficienza epatocellulare e coma epatico in 3-5 gg Il Paracetamolo è un analgesico ed un antipiretico, Lintossicazione da paracetamolo (od acetaminofene) è frequente, ma raramente grave Prototipo di tossicità lesionale: fase iniziale asintomatica seguita da danno epatico ritardato Rischio principale: epatite citolitica insufficienza epatocellulare e coma epatico in 3-5 gg

40 Intossicazione da paracetamolo POSOLOGIA STANDARD BAMBINO: 10-15/mg/Kg/dose, ogni 6h (si consiglia di non superare i 90mg/Kg/die, ovvero 15mg/Kg/dose) ADULTO: 500mg/dose, ogni 6h Dosi tossiche Adulto 150 mg/kg (una dose singola di 6 g è comunque considerata tossica) Bambino 150 mg/kg POSOLOGIA STANDARD BAMBINO: 10-15/mg/Kg/dose, ogni 6h (si consiglia di non superare i 90mg/Kg/die, ovvero 15mg/Kg/dose) ADULTO: 500mg/dose, ogni 6h Dosi tossiche Adulto 150 mg/kg (una dose singola di 6 g è comunque considerata tossica) Bambino 150 mg/kg

41 Intossicazione da paracetamolo Assorbimento: rapido e completo attraverso il tratto GI Cmax: si raggiunge in minuti Vd: circa 1L/Kg Metabolismo: è essenzialmente epatico con formazione di metaboliti glicurono-coniugati; una minima parte viene trasformata in un composto attivo (metabolita arilato, N-acetil-para- benzochinonimina) neutralizzato dal glutatione ridotto Escrezione: i metaboliti vengono escreti a livello renale Emivita: è di circa 2h, ma può prolungarsi in caso di overdose Assorbimento: rapido e completo attraverso il tratto GI Cmax: si raggiunge in minuti Vd: circa 1L/Kg Metabolismo: è essenzialmente epatico con formazione di metaboliti glicurono-coniugati; una minima parte viene trasformata in un composto attivo (metabolita arilato, N-acetil-para- benzochinonimina) neutralizzato dal glutatione ridotto Escrezione: i metaboliti vengono escreti a livello renale Emivita: è di circa 2h, ma può prolungarsi in caso di overdose

42 Intossicazione da paracetamolo 65% 35%

43 Tossicità da paracetamolo Il composto attivo ( METABOLITA INTERMEDIO ARILATO) viene neutralizzato dal glutatione ridotto; a dosi tossiche di paracetamolo, la capacità neutralizzante del glutatione ridotto viene saturata e si verifica la necrosi cellulare Dosi tossiche di paracetamolo possono essere raggiunte, in adulti e bambini: in seguito ad una singola somministrazione per assunzioni ripetute troppo ravvicinate la dose tossica di paracetamolo è di 150mg/Kg nelladulto, lepatotossicità si verifica generalmente per dosi superiori ad 8-10g, anche se viene riportata tossicità epatica per una dose singola di 6g. Il composto attivo ( METABOLITA INTERMEDIO ARILATO) viene neutralizzato dal glutatione ridotto; a dosi tossiche di paracetamolo, la capacità neutralizzante del glutatione ridotto viene saturata e si verifica la necrosi cellulare Dosi tossiche di paracetamolo possono essere raggiunte, in adulti e bambini: in seguito ad una singola somministrazione per assunzioni ripetute troppo ravvicinate la dose tossica di paracetamolo è di 150mg/Kg nelladulto, lepatotossicità si verifica generalmente per dosi superiori ad 8-10g, anche se viene riportata tossicità epatica per una dose singola di 6g.

44 Tossicità da paracetamolo: fattori influenzanti QUANTITA INGERITA DOSE ASSORBITA ATTIVITA DEI SISTEMI DI GLICURONO E SULFOCONIUGAZIONE ATTIVITA DEL SISTEMA OSSIDATIVO MICROSOMIALE RISERVE DI GLUTATIONE EPATICO QUANTITA INGERITA DOSE ASSORBITA ATTIVITA DEI SISTEMI DI GLICURONO E SULFOCONIUGAZIONE ATTIVITA DEL SISTEMA OSSIDATIVO MICROSOMIALE RISERVE DI GLUTATIONE EPATICO

45 Tossicità da paracetamolo: quadri clinici FASE I (ENTRO 12-24h DALLINTOSSICAZIONE) Nausea, vomito, sudorazione, malessere generale FASE II (DOPO 12-72h) Dolore addominale quadranti superiori; inizio citolisi epatica (>AST-ALT, >Bilirubina, >AST-ALT, >>Bilirubina, <AST-ALT, >Bilirubina, >AST-ALT, >>Bilirubina, <

46 Tossicità da paracetamolo: trattamento SE LA DOSE INGERITA E POTENZIALMENTE TOSSICA O MAL VALUTABILE: GASTROLUSI PRECOCE E SOMMINISTRAZIONE DI CARBONE ATTIVATO FUNZIONALITA EPATICA BASALE (SGOT,SGPT, BILIRUBINA, TP) DA RIPETERE A h) TRATTAMENTO ANTIDOTICO: SOMMINISTRAZIONE DI NAC PER OS PER VIA PARENTERALE, MEGLIO SE ENTRO 10h DAL SOVRADOSAGGIO TRAPIANTO DI FEGATO: NELLINTOSSICAZIONE GRAVE SE LA DOSE INGERITA E POTENZIALMENTE TOSSICA O MAL VALUTABILE: GASTROLUSI PRECOCE E SOMMINISTRAZIONE DI CARBONE ATTIVATO FUNZIONALITA EPATICA BASALE (SGOT,SGPT, BILIRUBINA, TP) DA RIPETERE A h) TRATTAMENTO ANTIDOTICO: SOMMINISTRAZIONE DI NAC PER OS PER VIA PARENTERALE, MEGLIO SE ENTRO 10h DAL SOVRADOSAGGIO TRAPIANTO DI FEGATO: NELLINTOSSICAZIONE GRAVE

47 Tossicità da paracetamolo: laboratorio Poiché le prime fasi dellintossicazione acuta sono poco specifiche, decisiva è la determinazione del dosaggio plasmatico del farmaco (PARACETAMOLEMIA). Questultima ha unimportanza primaria da punto di vista prognostico e va effettuata A PARTIRE DALLA 4° ORA Se lora dellingestione non è nota con precisione, praticare 2 dosaggi successivi a 4h di distanza luno dallaltro, al fine di determinare lemivita del farmaco La paracetamolemia, se lora dellassunzione è nota, permette di individuare i casi di probabile epatotossicità o lassenza di tale rischio prima che compaiano i sintomi clinici. Poiché le prime fasi dellintossicazione acuta sono poco specifiche, decisiva è la determinazione del dosaggio plasmatico del farmaco (PARACETAMOLEMIA). Questultima ha unimportanza primaria da punto di vista prognostico e va effettuata A PARTIRE DALLA 4° ORA Se lora dellingestione non è nota con precisione, praticare 2 dosaggi successivi a 4h di distanza luno dallaltro, al fine di determinare lemivita del farmaco La paracetamolemia, se lora dellassunzione è nota, permette di individuare i casi di probabile epatotossicità o lassenza di tale rischio prima che compaiano i sintomi clinici.

48 Tossicità da paracetamolo: paracetamolemia e normogramma di Rumack Matthew Permette, sulla base del dosaggio plasmatico del paracetamolo e del tempo trascorso dallingestione, di INDIVIDUARE UNAREA DI TOSSICITA POSSIBILE ED UNA PROBABILE e di approntare il Trattamento antidotico adeguato. Tale nomogramma fa riferimento ad una SINGOLA ESPOSIZIONE al paracetamolo e si basa sulla concentrazione plasmatica dopo la QUARTA ORA DALLASSUNZIONE. La curva di rischio effettivo di danno epatico passa per i 200mg/L alla 4° ora e per i 50mg/L alla 12° ora (mg/L = mcg/ml) Permette, sulla base del dosaggio plasmatico del paracetamolo e del tempo trascorso dallingestione, di INDIVIDUARE UNAREA DI TOSSICITA POSSIBILE ED UNA PROBABILE e di approntare il Trattamento antidotico adeguato. Tale nomogramma fa riferimento ad una SINGOLA ESPOSIZIONE al paracetamolo e si basa sulla concentrazione plasmatica dopo la QUARTA ORA DALLASSUNZIONE. La curva di rischio effettivo di danno epatico passa per i 200mg/L alla 4° ora e per i 50mg/L alla 12° ora (mg/L = mcg/ml)

49 Tossicità da paracetamolo: terapia antidotica Il metabolismo epatico produce, a dosi sovraterapeutiche, un derivato epatotossico (metabolita reattivo) secondariamente inattivato dal glutatione. A dosi tossiche, lesaurimento del glutatione permette lespressione della epatotossicità. LANTIDOTO PERMETTE DI REINTEGRARE LE RISERVE ESAURITE DI GLUTATIONE Lantidoto, per avere la massima efficacia nel prevenire il danno epatico, deve essere somministrato precocemente, almeno entro le prime 10-12h che seguono il sovradosaggio acuto Il metabolismo epatico produce, a dosi sovraterapeutiche, un derivato epatotossico (metabolita reattivo) secondariamente inattivato dal glutatione. A dosi tossiche, lesaurimento del glutatione permette lespressione della epatotossicità. LANTIDOTO PERMETTE DI REINTEGRARE LE RISERVE ESAURITE DI GLUTATIONE Lantidoto, per avere la massima efficacia nel prevenire il danno epatico, deve essere somministrato precocemente, almeno entro le prime 10-12h che seguono il sovradosaggio acuto

50 Tossicità da paracetamolo: terapia antidotica n acetilcisteina (NAC) Derivato della cisteina che costituisce la porzione centrale del glutatione. La NAC svolge probabilmente una funzione epatoprotettrice, MANTENENDO O RESTAURANDO IL LIVELLO DI GLUTATIONE essenziale per la detossificazione dei metaboliti tossici del paracetamolo. In caso di intossicazione, la NAC dovrebbe essere somministrata il più precocemente possibile e comunque entro le 24h La maggior efficacia del trattamento antidotico sembra comunque raggiungersi entro 10h dallintossicazione Derivato della cisteina che costituisce la porzione centrale del glutatione. La NAC svolge probabilmente una funzione epatoprotettrice, MANTENENDO O RESTAURANDO IL LIVELLO DI GLUTATIONE essenziale per la detossificazione dei metaboliti tossici del paracetamolo. In caso di intossicazione, la NAC dovrebbe essere somministrata il più precocemente possibile e comunque entro le 24h La maggior efficacia del trattamento antidotico sembra comunque raggiungersi entro 10h dallintossicazione

51 Tossicità da paracetamolo: terapia antidotica n acetilcisteina (NAC), prodotti commerciali Hidonac 5g/25ml flacone EV Fluimucil 300mg/3ml fl IM/EV (scomodo per luso antidotico) 200mg buste per os PROTOCOLLO DI SOMMINISTRAZIONE 150mg/Kg in glucosio al 5% in 1h (dose bolo) +50mg/Kg in glucosio al 5% in 4h +50mg/Kg in glucosio al 5% in 8h In casi meno gravi è possibile la somministrazione anche per os Hidonac 5g/25ml flacone EV Fluimucil 300mg/3ml fl IM/EV (scomodo per luso antidotico) 200mg buste per os PROTOCOLLO DI SOMMINISTRAZIONE 150mg/Kg in glucosio al 5% in 1h (dose bolo) +50mg/Kg in glucosio al 5% in 4h +50mg/Kg in glucosio al 5% in 8h In casi meno gravi è possibile la somministrazione anche per os

52 ANTIDOTI CHE AGISCONO FARMACOLOGICAMENTE Antagonismo recettoriale Flumazenil overdose da BDZ (capitolo dedicato) Naloxone overdose da oppioidi Naloxone overdose da oppioidi (capitolo dedicato) Atropina intossicazione da organofosforici Ossigeno intossicazione da CO Flumazenil overdose da BDZ (capitolo dedicato) Naloxone overdose da oppioidi Naloxone overdose da oppioidi (capitolo dedicato) Atropina intossicazione da organofosforici Ossigeno intossicazione da CO Meccanismi di azione degli antidoti

53 Glasgow Coma Scale apertura occhi risposta vocale movimenti 4Spontanea5Orientata6Esegue ordini semplici 3Alla chiamata4Confusa5Localizza il dolore 2Al dolore3Parole improprie4Flessione degli arti al dolore 1Nessuna2Suoni3Flessione anomala degli arti al dolore 1Nessuna2Estensione degli arti al dolore 1Nessuna La classificazione secondo il GCS è ampiamente utilizzata in neurologia ed in traumatologia, ma non è del tutto idonea alla stadiazione del coma tossicologico

54 Classificazione del coma di Reed (basata sul coma barbiturico) Classificazione del coma di Reed (basata sul coma barbiturico) Livello 0 Livello 4 Gravità

55 Il monossido di carbonio (CO) è un gas incolore, inodore e non irritante che si produce per la combustione incompleta di sostanze organiche. In Italia si stima che lintossicazione da monossido di carbonio causi ogni anno 6000 ricoveri e più di 350 decessi (Lanza et al. 2001). In Francia lincidenza annuale di intossicazioni non intenzionali da CO è stata stimata intorno a 18 per e la mortalità intorno ai 200 per anno (Annane et al. 2001). In Gran Bretagna ogni anno circa 200 sono severamente intossicate dal CO e 50 persone muoiono per intossicazione acuta non intenzionale (Blumenthal 2001). Monossido di carbonio

56 Ipossia arteriosa, aggravata da una ridotta capacità di cessione di ossigeno ai tessuti. Legame sistema citocromo ossidasi mitocondriali Legame alla mioglobina contattilità miocardica Attivazione GC (ipotensione, edema cerebrale) Adesione leucocitaria all'endotelio (danni tissutali) Produzione radicali liberi Legame sistema citocromo ossidasi mitocondriali Legame alla mioglobina contattilità miocardica Attivazione GC (ipotensione, edema cerebrale) Adesione leucocitaria all'endotelio (danni tissutali) Produzione radicali liberi Fisiopatologia danno da CO Altre azioni tossiche

57 Segni e sintomi della intossicazione acuta da CO : 212 pz Segni e sintomi della intossicazione acuta da CO : 212 pz

58 1. cefalea, nausea, vomito, vertigini, tachicardia, senza perdita di coscienza o deficit cognitivi o neuropsicologici. 2. astenia, disturbi della visione, confusione mentale, transitoria perdita di coscienza e anormalità neuropsicologiche. 3. deficit neurologici focali, convulsioni, coma, patologie cardiache (aritmiche o ischemiche), edema polmonare, rabdomiolisi o grave acidosi. GradingGrading 0. Paziente asintomatico

59 Sodio bicarbonato Mannitolo Scavengers dei radicali liberi Farmaci corticosteroidi O2O2 O2O2 TerapiaTerapia NORMOBARICONORMOBARICO IPERBARICOIPERBARICO


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