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UNIVERSITA G. DANNUNZIO Facoltà di Medicina e Chirurgia CLINICA DELLE MALATTIE INFETTIVE (P.O. SS. Annunziata – ASL di Chieti) E. Pizzigallo Le vaccinazioni:

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1 UNIVERSITA G. DANNUNZIO Facoltà di Medicina e Chirurgia CLINICA DELLE MALATTIE INFETTIVE (P.O. SS. Annunziata – ASL di Chieti) E. Pizzigallo Le vaccinazioni: cosa cè dietro langolo Soroptimist International dItalia Club di Chieti, 10 maggio 2005 Convegno Vaccinare: come e perché Convegno Vaccinare: come e perché

2 La vaccinazione jenneriana

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5 Efficacia delle vaccinazioni in USA (1) MalattiaIncidenzaScoperta Incidenza attuale (anno) vaccino Difterite (1921) Tetano (1923) Pertosse (1934) Poliomielite (1952) Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

6 Efficacia delle vaccinazioni in USA (2) Malattia Incidenza Scoperta Incidenza attuale (anno) vaccino Morbillo (1941) Parotite (1967) Rosolia (1969) Rosolia congenita Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

7 Efficacia delle vaccinazioni In USA dal 1912 si è osservata una diminuzione impressionante dei casi di: – poliomielite (100%) – difterite, morbillo, parotite, rosolia (99%) – pertosse (97%) In Inghilterra dopo un anno dallintroduzione della vaccinazione antimeningococcica nel 1999 vi è stata una riduzione della meningite del 92% tra i bambini e del 97% tra gli adolescenti. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

8 Effetti collaterali delle vaccinazioni (1) Gli effetti collaterali neurologici del vaccino antipertossico hanno portato nel 1970 in Inghilterra a ridurre la vaccinazione al 30%: le due successive epidemie di pertosse hanno causato 30 decessi e molte complicanze neurologiche. Unencefalopatia demielinizzante si verifica in un vaccinato contro il morbillo per milione di vaccinati; tale complicazione si verifica normalmente in un caso di morbillo ogni Inoltre con lintroduzione del vaccino anti-morbillo, la panencefalite sclerosante subacuta è diminuita del 90%. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

9 Effetti collaterali delle vaccinazioni (2) Il vaccino antipolio orale provoca 1 caso di paralisi ogni milione di dosi di vaccino; è stato pertanto sostituito dal vaccino inattivato. Non esistono evidenze scientifiche che alcuni vaccini possano causare malattie come lasma, lautismo, la sclerosi multipla, la morte improvvisa del bambino. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti La sindrome di Guillain-Barré si verifica in 1 caso ogni milione di vaccinati contro linfluenza; in USA i decessi per influenza sono almeno ogni anno.

10 Classificazione dei vaccini convenzionali VACCINI BATTERICIVACCINI VIRALI A) VIVI B) ATTENUATI C) UCCISI D) PRODOTTI MICROBICI (O ANATOSSINE) Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

11 Vaccini di 2 a generazione FRAZIONI ANTIGENICHE A) VACCINI POLISACCARIDICI (antipneumococco, antimeningococco, anti-H. influenzae) B) VACCINO ANTI-EPATITE B (HBsAg) da plasma umano C) VACCINO ANTI-INFLUENZALE A SUB-UNITA (emoagglutinina e neuroaminidasi) Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

12 Vaccini di 3 a generazione VACCINI DEL FUTURO 1) Vaccini preparati con la tecnica del DNA-ricombinante 2) Vaccini prodotti in vettori eterologhi attenuati 3) Vaccini sintetici 4) Vaccini anti-idiotipo Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

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14 Vaccini ricombinanti La ricombinazione genetica del DNA può avvenire in plasmidi o altri vettori che lo trapiantano direttamente nel corredo genetico di cellule: – di batteri – di lieviti – di mammiferi Queste provvedono alla sintesi delle proteine antigeniche nei terreni di coltura in cui si trovano e da cui vengono purificati per essere inoculati nelluomo. (Es.: vaccino anti-epatite B da Saccharomyces cerevisiae) Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

15 Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati (1) Il gene responsabile della sintesi di proteine antigeniche viene veicolato da virus che divengono veri e propri vettori, privati di effetti patogeni (attenuati) ed introdotti negli organismi da vaccinare. Sono potenziali vettori eterologhi: – adenovirus – poliovirus – virus del vaiolo vaccino – Salmonella – BCG – E. coli Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

16 Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati (2) Il virus del vaiolo vaccino (lo stesso di Edoardo Jenner) è stato il più utilizzato per la espressione di DNA eterologo ricombinante data la capienza molto elevata del suo genoma, che può ospitare fino a 20 geni estranei, e per la sua ormai storica immunogenicità. E stato introdotto contemporaneamente nel virus vaccinico il materiale genetico di tre diversi geni virali (influenza, epatite B ed herpes simplex) per poter conferire una protezione verso le diverse malattie prodotte. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

17 Vaccini ricombinanti in vettori eterologhi attenuati (3) Particolarmente interessante è la ricombinazione genetica effettuata nelle piante transgeniche: –introducendo direttamente il gene estraneo nel genoma della pianta (tabacco, patate, banane) –utilizzando come vettore un virus vegetale (es.: il virus del mosaico del tabacco) in cui è stato inserito il gene in questione. In questi casi praticamente la vaccinazione avviene semplicemente ingerendo il frutto transgenico (es.: le banane). Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

18 Vaccinazioni universalmente raccomandate (1) POPOLAZIONEVACCINAZIONI DOSI Tutti i bambiniMorb./Parotite/Rosol.2 (15°m/12°a) Dift./Tetano/Pert.5 (3°-5°-16°m) (5°-11°a) Polio4 (3°-5°-11°-24°m) H. influenzae3-4 (3°-5°-11°-15°m) Epatite B (ed A)3 (3°-5°-11°m/12°a) Varicella1 Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

19 Vaccinazioni universalmente raccomandate (2) POPOLAZIONEVACCINAZIONI DOSI Adolescenti nonEpatite B (ed A)3 (0-1°-6°m) vaccinati o Varicella1 - 2 parzialmenteMorb./Parotite/Rosol.2 vaccinatiTetano/Dift.1 (tra 11 e 16 aa) Tutti gli adultiTetano/Dift.1 (ogni 10 aa) Adulti 65 aaInfluenza1 annuale Pneumococco1 Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

20 Altre infezioni per le quali ci sono vaccini disponibili (1) INFEZIONE TIPO DI VACCINOTARGET Tubercolosi Vivo, attenuato Esposizione Antrace Inattivato Guerra biologica Borreliosi Subunità Aree endemiche Febbre Q Inattivato Esposiz. professionale Meningite meningococcicaConiugato Bambini, (sierogruppi A e C) splenectomizzati Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

21 Altre infezioni per le quali ci sono vaccini disponibili (2) INFEZIONE TIPO DI VACCINO TARGET Febbre tifoide Vivo, attenuato Aree endemiche, viaggi StafilococcieConiugato Soggetti a rischio ColeraVivo, attenuato Aree endemiche, viaggi Inattivato AdenovirusVivo, attenuato Militari Encefalite giapponeseInattivato Aree endemiche, viaggi RabbiaInattivato Esposizione Febbre giallaVivo, attenuato Aree endemiche, viaggi Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

22 Cosa cè dietro langolo (1) Le nuove priorità nella lotta contro le malattie infettive a) VACCINI PIU EFFICACI VERSO: influenza tubercolosi colera meningococco (compreso il sierotipo B) Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

23 VACCINI ANTICOLERICI Il vaccino anticolerico inattivato ha una durata limitata (inferiore a 6 mesi) ed una efficacia non superiore al 50% dei vaccinati. Il vaccino attenuato (CVD103HgR) è anchesso di breve durata (3 mesi) anche se lefficacia è superiore a 60-80%. Il vaccino con lanatossina (WC/rBS) ha unefficacia buona (85-90% a 6 mesi), ma superiore verso il biotipo classico rispetto ad El Tor. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

24 VACCINAZIONE ANTIMENINGOCOCCICA Antigeni polisaccaridici dei sierogruppi A e C coniugati con proteine di trasporto (immunogeni nei bambini di età inferiore ai 2 anni): – Età mesi: 3 dosi separate da almeno 2 mesi – Età 12 – 14 mesi: 2 dosi separate da almeno 2 mesi – Età 12 mesi: dose unica Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Vaccini polisaccaridici tetravalenti (A+C+Y+W135) da somministrare dopo il 15° mese di età.

25 Cosa cè dietro langolo (2) Le nuove priorità nella lotta contro le malattie infettive b) VACCINI ATTIVI O PIU ATTIVI NEI CONFRONTI DI: Herpesvirus (HSV1-2, CMV, EBV) Clamidie Leishmaniosi viscerale Lebbra Malaria Epatite C HIV/AIDS Papillomavirus (HPV) Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

26 Vaccinazione anti-malarica Vaccini ricombinanti: – DNA codificante per gli sporozoiti – Vaccino anti-merozoiti – Vaccino anti-gametociti (altruista) Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

27 Vaccino anti-HIV Lo sviluppo di un vaccino efficace per la prevenzione dellinfezione da HIV rappresenta una sfida senza precedenti per la comunità scientifica. Gli approcci tradizionali non hanno però consentito di sviluppare finora un vaccino sicuro ed efficace. La ricerca ha realizzato una lunga serie di insuccessi. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

28 Le difficoltà nellallestimento di un vaccino anti-HIV La grande variabilità dellHIV. Ipervariabile è in particolare la principale proteina dellenvelope virale (gp120) nei confronti della quale si sono rivolti i principali sforzi per realizzare il vaccino. Integrazione del genoma virale in quello dellospite. Inefficacia della risposta immunitaria al virus nellinfezione naturale. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

29 Vaccini anti-HIV ad approccio tradizionale Vaccino inattivato ( inefficace nel prevenire linfezione e la malattia ). Vaccino vivo attenuato (scarsa protezione e scarsa sicurezza). Proteine ricombinanti dellenvelope (gp160, gp40 e gp120) con e senza adiuvanti: trials clinici in fase 1-2 promettenti. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

30 Vaccini anti-HIV ad approccio innovativo Peptidi sintetici (promettente ma con le limitazioni riguardanti soprattutto lipervariabilità del V3 loop da cui derivano). DNA nudo (promettente ma con possibili rischi di ricombinazione genetica). Vaccini vivi ricombinanti con limpiego di vettori (poxvirus, adenovirus, canarypox). Vaccini contro le proteine regolatrici (tat, rev): trials clinici di fase 1 in Italia. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

31 Vaccinazione anti-epatite B Dal vaccino plasma-derivato al vaccino ricombinante. Efficacia assoluta. Vaccinazione molto raccomandata in Italia ed in altri paesi. Profilassi post-esposizione (insieme alle gamma-globuline specifiche) con lo schema accelerato (0-1-2 mesi + richiamo a 6-12 mesi). Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

32 Efficacia della vaccinazione anti-epatite B Epatite acuta B in Italia: da 24 casi/ ab. nel 1980 a 3,1 nel Prevalenza di portatori di HBV in Italia: dal 3% del 1980 allo 0,9% del Drastica riduzione di incidenza dellepatocarcinoma in età pediatrica a Taiwan. PROFILASSI VACCINICA DEI TUMORI Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

33 Cosa cè dietro langolo (3) Vaccinazioni contro i virus associati a tumori: - HBV e HCV epatocarcinoma - HHV8 sarcoma di Kaposi - EBV linfomi non-Hodgkin - HPV carcinoma della cervice uterina e altre neoplasie ano-genitali Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

34 Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma della cervice uterina (1) 1.HPV-16 è il genotipo più frequentemente correlato al carcinoma della cervice uterina (nel 25-50% dei casi). 2.Lantigene capsidico polipeptidico L1 di HPV-16 è stato ottenuto mediante ricombinazione genetica in lieviti (Saccharomyces cerevisiae) nei laboratori Merck. 3.Un trial controllato contro placebo ne ha dimostrato lefficacia protettiva (N Engl J Med, 2002): nessun caso di infezione persistente nelle donne vaccinate rispetto al 3,8% del gruppo placebo nei 48 mesi di studio, durante il quale tutti i 9 casi di neoplasia cervicale HPV16-correlata sono stati osservati nel gruppo placebo. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

35 Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma della cervice uterina (2) 4.Un analogo vaccino bivalente rivolto verso HPV-16 ed HPV-18 ha dimostrato analoga efficacia (Lancet, 2004) e potrebbe prevenire il 70% delle neoplasie cervicali nel mondo. 5.E stato anche utilizzato ccon successo un vaccino tetravalente (HPV ) in trials di fase 2 (Lancet Oncol., 2005). 6.Altri vaccini ricombinanti (es.: in adenovirus) e polivalenti sono in corso di studio anche per valutare la durata dellimunità protettiva da essi conferita. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

36 Vaccino anti-HPV e prevenzione del carcinoma della cervice uterina (3) 7.Non trascurabili le possibilità di utilizzare tali vaccini a scopo terapeutico. 8.Vaccini rivolti verso la proteina E6 ed E7, la cui espressione è ritenuta essenziale per indurre e mantenere la trasformazione neoplastica, potrebbero essere più efficaci nella terapia rispetto a quelli per ora proposti per la profilassi. Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

37 Cosa cè dietro langolo (4) VACCINOTERAPIA -nelle infezioni croniche (HIV, infezioni erpetiche, ecc.) -nelle neoplasie (con antigeni, tumorali e non, in grado di stimolare la risposta immunitaria nei confronti delle cellule neoplastiche; es.: nel melanoma e nel tumore del seno) -in malattie croniche degenerative (es.: nellAlzheimer, immunizzando con la sostanza amiloide i cui depositi nel cervello sono la causa della malattia). Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

38 EPI Expanded Program on Immunization Il programma OMS del 1974 prevedeva limmunizzazione attiva mediante le vaccinazioni per ottenere una copertura del 90% entro il 2000 nei confronti di: – poliomielite – tetano – difterite – morbillo – pertosse – rosolia congenita – epatite B Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti

39 Salute per tutti nel XXI secolo Un aggiornamento successivo dellOMS ha previsto: –interruzione della trasmissione della polio entro il 2000 –eliminazione del tetano neonatale entro il 2005 –riduzione dellincidenza annua della difterite a <0,1 per entro il 2010 –riduzione dellincidenza annua della pertosse a <1 per entro il 2010 –riduzione dell80% dei nuovi portatori di HBV entro il 2010 –eliminazione del morbillo autoctono entro il 2007 –riduzione dellincidenza annua di parotite a <1 per entro il 2010 –riduzione dellincidenza annua di rosolia congenita a <0,01 per nati entro il 2010 Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti Clinica di Malattie Infettive Università G. dAnnunzio - Chieti


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