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Corso di Clinical Competence sulla malattia tromboembolica venosa Dalla trombosi venosa, allembolia polmonare, allipertensione polmonare Firenze – 4-5.

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1 Corso di Clinical Competence sulla malattia tromboembolica venosa Dalla trombosi venosa, allembolia polmonare, allipertensione polmonare Firenze – 4-5 Novembre 2010 Farmaci per il trattamento dellipertensione (arteriosa) polmonare Dr Matteo Rugolotto UO Cardiologia, Ospedale Cà Foncello - Treviso 1/20

2 Introduzione Non ce cura per la PAH, ma…… Possibilità terapeutiche Misure generali Terapia di supporto Farmaci specifici Nuovi approcci farmacologici Approcci terapeutici Terapia goal-oriented Terapia di combinazione –Sequenziale –up-front PAH: malattia oncologica Sopravvivenza a 3 anni: 48%(*) Riduzione della mortalità del 42%(**) (*) RJ Barst, Pulmonary Arterial Hypertension, 2008; pg 2 – (**). N Galie et al. EHJ, 2009: 30, /20

3 Misure generali Anemia Terapia di supporto Inotropi ev Anni 90s 3/20

4 Prevenzione infezioni broncopolmonari La polmonite è la causa di morte nel 7% dei pazienti (Rich, 1987) Nelle nostra esperienza (Treviso) le complicanze broncopolmonari sono molto frequenti; una broncopolmonite è stata la causa di morte nel 30-40% dei casi) Interventi –Vaccinazione antiinfluenzale (annuale) –Vaccinazione antipneumococcica (quinquennale) –Raccomandazioni generali 4/20

5 Terapia di supporto: diuretici La terapia diuretica riduce i segni di congestione sistemica, senza ridurre la portata cardiaca o la pressione sistemica Non ci sono RCT sullutilizzo dei diuretici nella PAH; non ci sono raccomandazioni in merito allutilizzo preferenziale di specifici diuretici (HCT, furosemide, torasemide, altri) Alcuni centri utilizzano lo spironolattone Diuretici IV sono da preferire nello scompenso destro 5/20

6 Terapia di supporto: anticoagulanti orali Non ci sono dati da RCT IPAH: dimostrata la presenza di lesioni trombotiche in > 50% dei casi (1,2) Alcuni casistiche hanno dimostrato un miglioramento nella sopravvivenza di pazienti con IPAH che ricevono terapia anticoagulante (1,3) Non ci sono dati significativi per altre classi di PAH/PH Trombosi in situ 1Fuster W ed al. Circulation 1984; 70: Wagenvoort K et al. Adv Cardiol 1974; 11: Rich S et al. NEJM 1992; 327: /20

7 Terapia di supporto: ossigeno Non ci sono dati relativi allutilizzo di O 2 Le decisioni in mertito allO 2 terapia vanno individualizzate in base ai valori di SaO 2 e alla fisiopatologia La determinazione del grado di ossigenazione notturna potrebbe essere una guida per lutilizzo di O 2 (*) Lobiettivo è paO 2 > 60 mmHg (SaO 2 >90%) (*)Minai OA et al, Chest, 2007; 131(1): /20

8 Terapia di supporto: inotropi ev La sopravvivenza e il decorso clinico della PAH dipendono prevalentemente dalla disfunzione ventricolare destra Farmaci ad azione inotropa sono utilizzati nei casi di grave disfunzione ventricolare destra –Dobutamina (principalmente β1 agonista; + vasodilatatore periferico) –Dopamina (agonsita β, α, recettore dopaminergico) –Noradrenalina (ARDS con ipertensione polmonare e cuore polmonare acuto) 8/20

9 Viene eseguito per identificare i pazienti responders ai calcioantagonisti (ca il 10% dei pazienti con IPAH) Si devono utilizzare vasodilatatori polmonari selettivi e ad azione rapida (non indicati: CCB, ERAs, inibitori PDE-5) Indicato nei pz con IPAH La positività al test non sembra predirre una risposta favorevole a lungo termine nei pazienti con PAH associata a CTD; alte dosi di CCB sono mal tollerate in questi pazienti. Terapia specifica: calcioantagonisti test di vasoreattività 9/20

10 FarmacoViaEmivitaDoseAumentoDurata (m) EpoprostenoloIv3 min2-12 ng/Kg/min2 ng/kg/min10 AdenosinaIv ug/kg/min50 ug/kg/min10 NOInal ppm.5 IloprostInal ug-5 Terapia specifica: calcioantagonisti test di vasoreattività Responder: diminuzione del valore di PAPm > 10 mmHg dal valore basale (inferiore a 40 mmHg, senza riduzione del valore di CO) Si inizia con dosi basse, con graduale incremento fino al dosaggio massimo tollerato: –Diltiazem mg /dì –Nifedipina mg/dì –Amlodipina 20 mg/dì 10/20

11 Responders: 10% Responders a lungo termine: 5% Evitare uso empirico (rischio gravi effetti collaterali; exitus) 11/20

12 Terapia specifica: farmaci di nuova generazione ORALI ERA S Bosentan Ambrisentan Sitaxentan 5-PDA inib. Sildenafil Tadalafil Analoghi PGI 2 Beraprost PROSTANOIDI (analoghi PGI 2 ) IV Epoprostenolo S.C. Treprostinil INALATORIO Iloprost Treprostinil 12/20

13 Farmaci specifici di nuova generazione 13/20

14 Evidenza comparata per i farmaci orali Miglioramento emodinamico Miglioramento capacità funzionale Miglioramento TTCW Sopravvivenza ad 1 anno (open-label extension) Bosentan+++96% Sitaxentan+(*)+(+)**96% Ambrisentan+(*)++95% Sildenafil+++94% Tadalafil+++96% (*) dati non derivanti da Placebo-controlled trials (**) post-hoc analysus, da STRIDE-I e II (Barst, 2007) M Hoeper, ESC /20

15 Scelta del farmaco orale - Effetti collaterali - Interazioni farmacologiche - Farmacocinetica - Farmacodinamica 15/20

16 Epoprostenolo ivTreprostinil s.c.Iloprost inalat. PROSTANOIDI ng/kg/min20-80 ng/kg/min2.5 μgr- 5μgr per inalaz. Breve emivita: 3-5 minEmivita: 80 minuti (s.c.)Durata azione: 1 ora Instabile (8h a t.amb)Stabile a t.amb.Stabile/selettivo polm. Effetti collaterali sistemiciEffetti collaterali sist.No vasodilat.sist/tachifi. TachifilassiInfezioni/doloreInalaz. ogni 2-3 ore Gestione pompa complessaGestione pompa + sempliceIntervallo notturno InfezioniDose non prevedibile Manutenzione (compliance) 16/20

17 Prostanoidi I prostanoidi sono farmaci molto efficaci Sono ancora sottoutilizzati Sopravvivenza di pazienti in terapia con flolan (CF III-IV) 17/20

18 Terapia goal-oriented 18/20

19 Terapia di combinazione: M, 56 aa, IPAH CF (WHO) (II)-IIIII (II)- III RP (UW) IC (L/min/mq) PAPm (mmHg) PC (mmHg) Mesi Metri Sildenafil (20 mg per 3) Ambrisentan 5 mg 19/20

20 CONCLUSIONI Lalgoritmo terapeutico è appropriato per la PAH Misure generali e terapia di supporto non vanno trascurati Il test di vasoreattività (preferenzialmente con NO) è indicato soprattutto nella IPAH La terapia specifica NON è indicata nellIP secondaria a patologie del cuore sinistro o a pneumopatie (eccezione: IP out-of-proportion) ERA ed inibitori della 5-PDA sono indicati in CF II (monoterapia) La monoterapia è indicata come terapia iniziale nella maggior parte dei pazienti in CF III Una strategia goal-oriented è indicata nei pazienti con risposta clinica inadeguata (terapia di combinazione sequenziale o up-front) 20/20


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