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U.O. Malattie Cardiovascolari 2 Ospedale S. Chiara – AOUP - Pisa Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione.

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1 U.O. Malattie Cardiovascolari 2 Ospedale S. Chiara – AOUP - Pisa Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Fabio Lattanzi Difendiamo il cuore Cardio 2 Osp. S. Chiara Pisa Pisa, 2 febbraio 2008

2 Epidemiologia delle malattie cardio e cerebrovascolari Dati mortalità per cardiopatia ischemica

3 Andamento dellincidenza delle sindromi coronariche in Italia Istituto Superiore di Sanità

4 Ford ES et al. N Engl J Med 2007; 356: Explaining the Decrease in U.S. Deaths from Coronary Disease, Approximately half the decline in U.S. deaths from coronary heart disease from 1980 through 2000 may be attributable to reductions in major risk factors and approximately half to evidence-based medical therapies

5 Cardiopatia ischemica e prevenzione primaria/secondaria Prevalence of coronary risk factor (%) Euroaspire Euroaspire Lancet 2001 (Nine European countries)

6 … chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!! Studio INTERHEART ( casi e controlli) Lancet, 3 settembre 2004 Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, spiegano oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, spiegano oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo Lassociazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: … 1.Fumo 2.Ipertensione 3.Diabete 4.Dislipidemia 5.Obesità addominale 6.Stress 7.Inattività fisica 8.Scarsa assunzione di frutta e verdura 9.Nulla assunzione di alcool

7 Colesterolemia ed eventi cardiovascolari JAMA, 1986 Am J Med, 1984

8 Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from partecipants in 14 randomised trials of statins Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators* Baigent C et al. Lancet 2005 Oct 8; 366,

9 Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo StudioDimensione del campione Follow-up (anni) C - LDL Riduzione dei mortalit à mmol/L basaleVariazione (mmol/L) Variazione (%) e infarto (%) 4S 44445,44,91, HPS ,93,41, WOSCOP 65955,25,01, CARE 41595,03,61, LIPID 90146,13,90, PROSPER 58043,23,81, ASCOT-LLA ,33,41, AFCAPS/TexCAPS 66055,13,91, LIPS 16773,93,40, ALERT 21023,94,11, CARDS 28383,93,021, D 12553,93,230, ASPEN ,922, SPARCL 47314,93,431,

10 Effetti sui maggiori eventi cardiovascolari per riduzione dl colesterolo (metanalisi; pazienti)

11 Lancet 2005 Cardiovascular events events pts 14 trials Cardiovascular events events pts 14 trials Efficacy of Statin Treatment: (prevenzione secondaria) (prevenzione primaria)

12 Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S) 4444 patients with coronary heart disease Studio 4S Lancet 1994

13 4S Trial: Summary ParameterReduction % Total cholesterol25% LDL cholesterol35% Triglycerides10% Total mortality30% Coronary mortality42% Non-fatal acute MI37% Cerebrovascular events30% Revascularisation procedures37% No. of hospital admissions26% Average length of stay10% Total days spent in hospital34% Lancet 1994; 344:

14 Survival (%) Risk reduction, 30% P= Simvastatin Placebo 4S 0 0 Mal. Coronarica fatale/IM non fataleMI (%) Risk reduction, 24% P<0.001 Pravastatin Placebo LIPID Risk reduction, 24% P=0.003 Pravastatin Placebo CARE years Statins therapy Event reduction in secondary prevention trials Mal. Coronarica fatale/ IM non fatale (%)

15 NCEP ATP III (2001): target C-LDL Categorie di rischio Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, JAMA 2001:285;2486–2497. CHD o rischio CHD equivalente < 2 fattori di rischio 2 fattori di rischio (fumo, ipertensione, HDL <40, familiarità..) Livello C-LDL (mg/dL) Target 100 mg/dL Target 130 mg/dL Target 160 mg/dL 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Rischio equivalente: >20% a 10 a di CHD >20% a 10 a di CHD Diabete Diabete Vasculopatia periferica Vasculopatia periferica Aneurisma Ao add. Aneurisma Ao add. Vasculopatia tronchi sopra-Aortici Vasculopatia tronchi sopra-Aortici

16 NCEP ATP III (luglio 2004) Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante Alcune conferme, alcune novità PROSPERASCOT-LLA PROVE ITHPS ALLHAT-LLT

17 Heart Protection Study (HPS) patients (with coronary or peripheric arterial disease or diabetes) Simvastatin 40mg vs placebo Follow-up >5 anni Lancet 2002

18 Heart Protection Study: Results 13%13% reduction in all-cause mortality 24%24% reduction in major vascular events 27%27% reduction in major coronary events 25%25% reduction in stroke 24%24% reduction in revascularization Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

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21 Le patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenniLe patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenni PROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolarePROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolare Le patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenniLe patologie Cardiovascolari sono le più diffuse nella popolazione anziana e rappresentano la principale causa di morte nei pazienti ultrasettantenni PROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolarePROSPER è il primo studio disegnato specificatamente per valutare il trattamento con una statina nei pazienti molto anziani a rischio vascolare Razionale PROSPER Study Group. Lancet Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER)

22 5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio Terapia: pravastatina 40 mg vs. placeboTerapia: pravastatina 40 mg vs. placebo 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori19% di riduzione di eventi coronarici maggiori 24% riduzione di mortalità cardiovascolare24% riduzione di mortalità cardiovascolare 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione)25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) Conclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-CConclusioni: I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630. PROSPER Study Risultati

23 J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008 Coronary heart disease mortality - 9 trials pazienti (>65 anni)

24 J Am Coll Cardiol, Jan. 5, 2008 All cause mortality - 9 trials pazienti (>65 anni)

25 Type 2 Diabetes patients Mean follow-up 4 years Atorvastatin 10mg Placebo 2838 patients CARDS Study Design Placebo Lancet 2004

26 CARDS Study: Cumulative Hazard for Primary Endpoint* (* Acute coronary syndromes, coronary revascularization, stroke) Relative Risk Reduction 37% (95% CI: 17-52) Years Atorva Placebo Placebo 127 events Atorvastatin 83 events Cumulative Hazard (%) P=0.001 Colhoun HM et al., Lancet 2004

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28 Cumulative Incidence (%) Years ASCOT: Primary Endpoint Nonfatal MI and Fatal CHD Atorvastatin 10 mg Number of events100 Placebo Number of events % reduction HR = 0.64 (0.50–0.83); p = Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149–1158.

29 Intensive Lipid Lowering with Atorvastatinin Patients with Stable Coronary Disease LaRosa JC et al., N Engl J Med, March, 2005 TNT Trial (Treating to New Targets) patients - Atorvastatin 10mg vs 80mg Prevenzione secondaria

30 TNT: Treatment effects on primary outcome LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005; % risk reduction Years Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg Major CV events (%) HR = 0.78 (0.69–0.89) P < 0.001

31 Statin Placebo HPS CARE LIPID HPS CARE LIPID 4S LDL cholesterol (mg/dL) Event (%) Benefit of LDL-C lowering: beyond current guidelines? LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

32 Statin Placebo HPS CARE LIPID HPS CARE LIPID 4S LDL cholesterol (mg/dL) TNT (80 mg atorvastatin) TNT (10 mg atorvastatin) Event (%) Benefit of LDL-C lowering: beyond current guidelines?

33 IDEAL Trial: Primary Endpoint (8888 ambulatory pts after MI) Primary Composite of major coronary event * (%) p = 0.07 % * Major coronary event defined as coronary death, hospitalization for non-fatal acute MI or resuscitated cardiac arrest. 80mg 20mg 2005

34 Cannon C. et al. N.Engl.J.Med 2004, 350: Studio PROVE-IT 4162 pz con sindrome coronarica acuta minore incidenza di eventi nel braccio con atorvastatina 95 mg/dl LDL-C Pravastatin arm (-22%) 62 mg/dl LDL-C Atrorvastatin arm (-51%) Death or Major Cardiovascular Event (%) Months of Follow-up p=0.005 Atorvastatin 80mg Pravastatin 40mg p<0,001 I pazienti con SCA beneficiano del trattamento intensivo e precoce

35 PROVE IT–TIMI 22 (2-Year Trial) Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350: Pravastatin 40 mg 16% Reduction in CVD Atorvastatin 80 mg 100 LDL-C (mg/dL) 60 Log CHD Risk

36 Meta-Analysis of Cardiovascular Outcome Trials Comparing Intensive Versus Moderate Statin Therapy Cannon PC et al.

37 NCEP 2004: livelli di C-LDL e rischio relativo di CHD - Sulla base di numerosi studi clinici e dei dati disponibili riguardanti le terapie ipocolester., è stata individuata una stretta correlazione tra i livelli di C-LDL e il rischio relativo di coronaropatia. - I dati suggeriscono che per un piccola riduzione del C-LDL (-30 mg/dl) è possibile osservare una netta riduzione del rischio di coronaropatia, corrispondente a circa il 30%. Livelli di C-LDL (mg/dl) ,7 1,0 Rischio relativo di coronaropatia (log scale) 1,3 1,7 2,2 2,9 Grundy SM et al. Circulation 2004;110: The Lower, the Better Attuali Ideali

38 Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono: 1) avere livelli più bassi di LDL-C 2) iniziare prima il trattamento farmacologico: –LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario –In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le LDL-C devono scendere a <70 mg/dL –La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è superiore a 100 mg/dl. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.

39 *Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL; **Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk >20%) LDL-C level Lower Risk < 2 risk factors Moderately High Risk 2 risk factors 2 risk factors (10-yr risk 10-20%) Target160mg/dL Target130mg/dL 70 - Target100mg/dL or optional 70 mg/dL* Moderate Risk 2 risk factors 2 risk factors (10-yr risk <10%) Target130mg/dL or optional 100 mg/dL** NCEP ATP III: LDL-C Goals (2004 modifications) Grundy SM et al. Circulation 2004;110:

40 Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici ALT >3 ULN Interruzione del farmaco a causa di LFT CK >10 ULN CK >3 ULN Miosite n= >40–60 n= Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Nessun caso di rabdomiolisi riportato Nessun caso di rabdomiolisi riportato Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol 2005; 46:

41 Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators, Lancet pts 14 trials pts 14 trials Safety of Statin Treatment: Any cause-specific mortality Safety of Statin Treatment: Any cause-specific mortality

42 Statin and Cancer Risk A Meta-analysis Dale KM et al. REVIEW patients Jan 4, 2006

43 Statine nella prevenzione primaria/secondaria di eventi cardiovascolari Nuove acquisizioni Efficacia globale persistente Efficacia globale persistente Maggior riduzione LDL = maggior beneficio Maggior riduzione LDL = maggior beneficio Efficacia in soggetti anziani Efficacia in soggetti anziani Efficacia in soggetti a rischio senza coronaropatia nota (diabetici, ipertesi, arteriopatici, etc.) Efficacia in soggetti a rischio senza coronaropatia nota (diabetici, ipertesi, arteriopatici, etc.) Alte dosi nella cardiopatia ischemica acuta Alte dosi nella cardiopatia ischemica acuta Buona sicurezza Buona sicurezza

44 Conclusioni La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia, ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nellambito dellintera gamma di valori di colesterolemia osservabili, unimportante riduzione dellincidenza di eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare.La valutazione combinata dei dati riportati in questa presentazione indica che la riduzione della colesterolemia, ottenibile mediante le statine è in grado di indurre, con tempi di latenza piuttosto brevi e nellambito dellintera gamma di valori di colesterolemia osservabili, unimportante riduzione dellincidenza di eventi clinici di natura coronarica o cerebrovascolare.

45 Molti pazienti con indicazione ad una terapia ipolipemizzante non ricevono trattamento. Studio EUROASPIRE II The Lancet 2001;357: CONTROLLO TERAPEUTICO DELLIPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA) CONTROLLO TERAPEUTICO DELLIPERCOLESTEROLEMIA IN PAZIENTI CON CARDIOPATIA ISCHEMICA (PREVENZIONE SECONDARIA) % Pazienti In Terapia Non in Terapia % Pazienti Solo il 50% circa dei trattati ha raggiunto un CT adeguato Buon Controllo CT<195mg/dl Inadeguato Controllo CT>195mg/dl Pazienti in Terapia

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