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MINIMASTER: PREVENZIONE DELLE RECIDIVE E ADERENZA ALLE TERAPIE GLICEMIA A DIGIUNO, POST-PRANDIALE O HbA1c: COME IMPOSTARE IL CONTROLLO A LUNGO TERMINE.

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1 MINIMASTER: PREVENZIONE DELLE RECIDIVE E ADERENZA ALLE TERAPIE GLICEMIA A DIGIUNO, POST-PRANDIALE O HbA1c: COME IMPOSTARE IL CONTROLLO A LUNGO TERMINE Sandro Gentile Seconda Università di Napoli

2 Storia naturale del diabete tipo 2 International Diabetes Centre, Minneapolis, MN. Anni di durata del diabete –20– Iperglicemia pp Glicemia a digiuno Insulino resistenza Insulinemia Glicemia (mg/dL) Funzione b-cell residua (%) ObesitàIGTDiabeteScompenso patologia microvascolare malattia cardiovascolare

3 Dinamica della secrezione insulinica

4 Le complicanze sono già presenti alla diagnosi di DMT2

5 UKPDS: correlazione tra livellli di HbA1c e tasso di complicanze Adjusted for age, sex and ethnic group; expressed for white males, aged 50–54 at diagnosis, mean duration of diabetes of 10 years Mean HbA 1c concentration (%) Adjusted incidence rate per 1,000 person years (%) Any diabetes-related endpoint Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412. Error bars = 95% CI

6 *Lower extremity amputation or fatal PVD P < ; P = Error bars = 95% CIs Percentage reduction in relative risk corresponding to a 1% fall in HbA 1c –50 –45 –40 –35 –30 –25 –20 –15 –10 –5 0 21% Any diabetes-related endpoint 21% Diabetes- related death 14% All cause mortality 14% Myocardial infarction 12% Stroke 43% Peripheral vascular disease* 37% Microvascular disease 19% Cataract extraction Adapted from Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412. UKPDS: riduzione di 1% di HbA 1c –55

7 Ricovero per ischemia acuta arto inf. dx con gangrena umida avampiede Angiografia con PTA e stent femorale superficiale, e PTA poplitea e tibiale ant. Dopo 4 giorni IMA Coronarografia; Stenosi IVA media Angioplastica con Stent e PTA diagonale Dopo stabilizzazione amputazione sec. Chopart con lembo di cute Dimesso con ECO: ipocinesia allapice e FE 47-50% CASO CLINICO: 2002 Maschio 66 a, DM2 insulino-trattato da 20 a - cardiopatia ischemica (angina stabile, mai coronarografia) - AOP con claudicatio - RD già laser-trattata - IRC, dializzato

8 rari frequenti Il paziente è coronaropatico noto ha avuto un secondo evento coronarico eventi cardiaci secondari nel diabetico sono:

9 Incidenza di macroangiopatia in diabetici DI tipo 2, con e senza un precedente evento, nel DAI 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 Infarto Ictus Cardiopatia PTCA By pass Amputazione Combinati Incidenza (%) Con un evento precedente Senza un evento precedente Maggini and the DAI Study Group Diabetologia, : [Suppl 2] A1045

10 reinfarto scompenso il paziente ha avuto come episodio secondario un IMA Levento secondario più frequente è:

11 Event Rate Months Total MortalityNew Infarction New HF IMPATTO PROGNOSTICO IN DIABETICI CON ANGINA INSTABILE E Non-Q-MI Malmberg K et al. Circulation 2000; 102: The OASIS Registry RR= 1.84 p < RR= 1.44 p < RR= 1.82 p < diabetes no diabetes

12 TERAPIA IMPOSTATA

13 TERAPIA DELLA FASE ACUTA può condizionare la prognosi a distanza ? si no

14 DIGAMI: mortality After AMI Reduced by Intensive Insulin Therapy Malmberg K BMJ. 1997;314:1512–1515. Malmberg K et al. Circulation. 1999;99:2626–2632. All subjects (N = 620) Risk reduction = 28% P = Standard treatment Intensive insulin Years of Follow-up 2345 Low-risk and not previously on insulin (N = 272) Risk reduction = 51% P = Years of Follow-up 2345

15 DIGAMI 2 Gruppo 1 (n=472) Gruppo 2 (n=473) Gruppo 3 (n=306) Glucosio + insulina in pompa per almeno 24 h Solo terapia convenzionale Passaggio a insulina sc quando BG mg/dl Passaggio a terapia convenzionale quando BG mg/dl Aumento peso: 4.7 kg Aumento peso: 0.4 kg Aumento peso: 0.3 kg 14% INSULINA IN ACUTO 41% INSULINA NEL FOLLOW-UP

16 DIGAMI 2 Mortalità a 2 anni media: 18.4% Gruppo 1 vs 2: mortalità uguale Gruppo 3: mortalità lievemente ridotta

17 DIGAMI 2 PERFETTAMENTE SOVRAPPONIBILI I VALORI DI GLICEMIA ED EMOGLOBINA GLICATA In conclusion, the DIGAMI-2 argues for a multidisciplinary management of diabetic patients to reach strict glycaemic targets with an intensive insulin scheme and confirms the rimarkable advances in cardiovascular protection thanks to an optimised global pharmacological approach combined with modern recascularization procedures.

18 Metanalisi studi controllati su GIK R.R.R= 28% R.R.A= 4.9% N.N.T.= 20.4 Studi controllati GIK vs. placebo O.R ; IC 95%: Fath-Ordoubadi F, Circulation 1997; 96:

19 Diabetes Care 29: , 2006 Infusione in fase acuta Terapia qualsiasi dopo

20 Esistono trial di intervento di prevenzione secondaria cardiaca nei diabetici ? uno nessuno centomila

21 PROactive: unico trial di intervento di prevenzione secondaria nei diabetici

22 PROactive: RISULTATI

23 95% dei pazienti era in trattamento con altri farmaci antidiabetici riduzione assoluta di end-point compositi primari: riduzione del rischio: 2 % NNT: 50 pazienti per 3 anni per evitare 1 evento

24 GLITAZONICI ?

25 GLITAZONICI fratture, eventi CV, tumori……..

26 GLITAZONICI

27 TERAPIA DIABETOLOGICA obiettivo: prevenzione secondaria cardiaca esistono evidenze di efficacia del compenso metabolico ottimizzato si no

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29 Studio DECODE: rischio relativo di mortalità totale secondo la categoria diagnostica Aggiustato per età, centro, sesso, colesterolo, BMI, PAS, fumo 126 > –199 <140 Glicemia a digiuno (mg/dL) glicemia 2 ore post carico (mg/dL) Rischio relativo Adattato da DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–621.

30 FPG = fasting plasma glucose; PPG = postprandial plasma glucose. HbA 1C PPGFPG+ =

31 Rischio CV e glicemia postprandiale Follow up di 12 anni di 1000 pz con diabete tipo 2 di neodiagnosi I pz con glicemia dopo pasto >180 mg/dl avevano un rischio CV del 40% più elevato rispetto a pz con glicemia 180 mg/dl avevano un rischio CV del 40% più elevato rispetto a pz con glicemia <145 mg/dl. (DIS, Diabetologia 1996) (DIS, Diabetologia 1996) Follow up di 12 anni di 1000 pz con diabete tipo 2 di neodiagnosi I pz con glicemia dopo pasto >180 mg/dl avevano un rischio CV del 40% più elevato rispetto a pz con glicemia 180 mg/dl avevano un rischio CV del 40% più elevato rispetto a pz con glicemia <145 mg/dl. (DIS, Diabetologia 1996) (DIS, Diabetologia 1996)

32 Probabilità di sopravvivenza in 1409 pazienti con DM2 dal 1987 fino al 1996, raggruppati in terzili in base alla glicemia a digiuno media (A) e al coefficiente di variazione della glicemia a digiuno (B) nei 3 anni precedenti (dal 1984 al 1986) il follow-up per la mortalità. Rischio per mortalità totale e cardiovascolare dopo correzione per tutte le variabili contenute nel modello Fonte: Muggeo M et al Diabetes Care 2000 Linstabilità glicemica predice la mortalità totale e cardiovascolare nel DM2 (VERONA Study) Variabile Sesso Età Durata del diabete Trattamento con insulina Fumo Ipertensione Slope della glicemia a digiuno Glicemia a digiuno media CV della glicemia a digiuno Mortalità totale < NS NS < Mortalità cardiovascolare NS < NS NS glicemia a digiuno media CV della glicemia a digiuno

33 Rischio CV e variabilità glicemica Il coefficiente di variazione della glicemia a digiuno è un predittore indipendente di eventi CV fatali. (Verona Diabetes Study, Circulation 1997) (Verona Diabetes Study, Circulation 1997) Il coefficiente di variazione della glicemia a digiuno è un predittore indipendente di eventi CV fatali. (Verona Diabetes Study, Circulation 1997) (Verona Diabetes Study, Circulation 1997)

34 Glicemia post-carico e danno coronarico Sasso FC et al, JAMA 2004; 291: HbA 1c e danno coronarico PAZIENTI NON DIABETICI

35 Simposio AMD Gentile Il Controllo Metabolico a 2 dimensioni come target ottimale: Esposizione e Variabilità glicemica Esposizione o media Variabilità o fluttuazione

36 Simposio AMD Gentile 2 pazienti a parità di emoglobina glicata possono avere fluttuazioni di valori molto diverse.

37 Esposizione e Variabilità Glicemica R. Derr et al: Diabetes Care, 26: , 2003 HbA 1c 6,6 %6,7% MBG119 mg/dl121 mg/dl SD20 mg/dl61 mg/dl LBGI1,53,7 HBGI3,311,6 ADR R 521

38 IDF articoli valutati da esperti, rivisti e rivalutati

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41 Il contributo della iperglicemia a digiuno sulla glicemia totale aumenta con il peggiorare del compenso metabolico Adattata da Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26: Contributo relativo (%) < >10.2 Quintili di HbA 1c (%) 70% 30% Digiuno post-prandiale

42 HbA1c > 9,3%: glucosio post-prandiale ~ 40% - HbA1c < 7,3%: glucosio post-prandiale ~ 70% - HbA1c < 8%: livelli glicemici a digiuno ~ nella norma - HbA1c > 6,5%: glucosio post-prandiale si eleva più..precocemente che a digiuno - tra i livelli di glucosio dopo colazione, pranzo e cena, il..primo a deteriorarsi è quello dopo colazione IL CONTRIBUTO RELATIVO DEL GLUCOSIO PLASMATICO POST-PRANDIALE ALLA GLICEMIA TOTALE AUMENTA CON IL DIMINUIRE DEL LIVELLO DI HbA1c Monnier Diabetes Care 2007

43 La sola GaD normale correla con HbA1c >7% % di DM2 con GaD <100 mg/dl ha HbA1c <7% % di DM2 con GPP < 140 mg/dl ha HbA1c < 7% 2 - La G-PP contribuisce allHbA1c 80% per valori <6,2% 40% per valori >9% LA RIDUZIONE DI G-PP SI ASSOCIA CON DIMINUZIONE DI HbA1c QUASI DOPPIA RISPETTO A QUELLA INDOTTA DALLA GaD Il controllo delliperglicemia a digiuno è necessario ma non sufficiente a raggiungere il target HbA1c <7%, mentre il controllo delliperglcemia post-prandiale è essenziale 1 Hanefeld, Diab Res Clin Pract 1999; 2 Yki-Jarvinen, Diabetologia 2006

44 Quali strategie sono efficaci ? Quali strategie sono efficaci ? Livello -1 Sugli eventi C-V: acarbose, glinidi, analoghi rapidi dellinsulina Livello -1 Livello + 1 Sulla glicemia PP: dieta a basso indice glicemico Livello + 1 Preferenzialmente sulla glicemia PP: acarbose, glinidi, analoghi rapidi dellinsulina, insulina per inalazione, insulina regolare, insuline bifasiche, Livello ++1 pramlintide, GLP-1, inibitori della DPP-4 Livello ++1

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46 LINEE GUIDA IDF 2007

47 ANTIDIABETICI ORALI Possono essere usati? si no Connaughton M, Weber J

48 ANTIDIABETICI ORALI

49 Perdita del precondizionamento ischemico Attenuazione del sopralivellamento ST Attenuazione del sopralivellamento ST Perdita dei criteri diagnostici di trombolisi JACC 2003 LE SULFONILUREE AUMENTANO IL R- CV ?

50 glibenclamide non influisce su: - dimensioni area infartuata - mortalità intraospedaliera nel diabetico con IMA Klamann A, Eur Heart J 2000 studi clinici su vasoregolazione dopo ischemia identica con: - dieta - glibenclamide - glimepiride Spallarossa P et al, Diabetes Care 2001 LE SULFONILUREE AUMENTANO IL R- CV ?

51 SULFANILUREE: tutto chiaro ? J Thromb Thrombolysis 2001,12: J Am Coll Cardiol 1999,33:119-24

52 SULFANILUREE NON ESISTE UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA NEL DIABETICO NEL POST INFARTO È OPPORTUNO NON USARLE

53 INSULINO SENSIBILIZZANTI METFORMINA migliora resistenza insulinica rare ipoglicemie non incremento ponderale riduce trigliceridi e LDLcol sovrappeso/obesità UKPDS 34 complicanze CV mortalità

54 controindicazioni alluso della metformina Condizioni di ridotta clearance –Insufficienza renale (creatinina >1.7 mg/dl nelluomo; >1.4 mg/dl nella donna) Condizioni di aumentata produzione di lattato –Insufficienza respiratoria –Insufficienza cardiaca Condizioni di ridotto uptake di LATTATO –Insufficienza epatica –Alcoolismo METEORISMO

55 METFORMINA Diabet Med 2005, 22: Cardiology 1999, 91:

56 INIBITORE -GLICOSIDASI ACARBOSE efficace su picchi glicemici e insulinemici PP lievi riduzioni di: ipertrigliceridemia peso corporeo non ipoglicemie effetti collaterali gastroenterici

57 Iperglicemia post-prandiale C=colazione; P=pranzo; C=cena. Adapted from Riddle M. Diabetes Care 1990;13: Glicemia plasmatica (mg/dl) Momenti della giornata (ore) Diabete non controllato (HbA 1c ~8%) Iperglicemia a digiuno C P C HbA 1c normale~5% Nel DMT2 sono elevati sia i livelli di glicemia a digiuno sia i post-prandiali

58 Llivelli glicemici delle 24 ore in soggetti sani e in pazienti con diabete (p<0.001). Adattato da Hirsch I, et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86. Momenti della giornata (ore) Glicemia plasmatica (mg/dl) Normale pasto Glicemia plasmatica(mmol/l) Il trattamento delliperglicemia a digiuno determina un profilo glicemico più basso nelle 24 ore Iperglicemia dovuta ad aumento della glicemia a digiuno DMT2

59 Terapia Combinata colazionecenapranzobedtime

60 *P=0.011 sulphonylurea insulin vs insulin alone; P< insulin or sulphonylurea insulin vs conventional glucose control policy; P= sulphonylurea insulin vs insulin alone. SU, sulphonylurea Adapted from Wright A et al. Diabetes Care. 2002;25: Patients Achieving A1C <7% at 6 Years (%)Conventional Glucose Control Insulin Alone SU ± Insulin Intensive Glucose Control Median A1C : 7.6% ( ) 7.1% ( ) 6.6% ( ) * insulina + antidiabetico orale DM di tipo 2

61 OAD+insulina basale OAD + iniezioni multiple giornaliere di insulina Dieta OAD monoterapia OAD combinazione OADs titolazione Durata del diabete HbA 1c (%) 10 Il trattamento del DMT2: visione sfidante

62 Intervento! Durata del diabete HbA 1c (%) 10 INSULINA Il trattamento del DMT2

63 Microinfusori

64 Insulina umana e Analoghi 1. Feher MD et al., Br J Diabetes Vasc Dis. 2004;4: Apidra: Scheda Tecnica per linformazione scientifica Tipo di insulina Inizio dazione Picco dazione (h) Durata dazione (h) Azione rapida Azione rapida A= ins umana regolare 1 A= ins umana regolare min D=insulina glulisina 2 D=insulina glulisina min B/C= ins lispro/aspart 1 B/C= ins lispro/aspart min Azione intermedia Azione intermedia E= NPH 1 E= NPH 1 1 a 3 h F= insulina detemir F= insulina detemir h Azione a lungo termine Azione a lungo termine G= insulina glargine 1 G= insulina glargine h no picco 24 Premiscelate Premiscelate ins NPL/lispro 75/25 3 ins NPL/lispro 75/ min insulina aspart 70/30 1 insulina aspart 70/ min

65 Hours GLUCOSE INFUSION RATE mg/Kg/min µmol/Kg/min 0.3 u/Kg s.c. INSULIN N=20 T1DM Mean ± SEM Cinetiche a confronto NPH GLARGINE detemir E

66 Insulina Lispro/Aspart/Glulisina Insulina umana solubile Lispro /Asparrt/Glulisina Livelli sierici di insulina (ng/ml) Tempo (ore)

67 Ins aspart protaminata Gli analoghi dellinsulina ad azione rapida insieme con linsulina basale consentono di riprodurre il profilo fisiologico Insulina aspart Gli analoghi dellinsulina premiscelati consentono di riprodurre sia la componente basale che quella prandiale del profilo insulinico Ins aspart bifasica 30 Il concetto dell insulina a doppio rilascio: gli analoghi premiscelati Profilo insulinico fisiologico: componente basale componente prandiale Profilo insulinico fisiologico

68 Mimare la risposta fisiologica: insulina basale e prandiale ColazionePranzoCena 4:008:0012:0016:0020:0024:004:008:00 Insulina plasmatica Tempo Adapted from White JR Jr, et al. Postgrad Med. 2003;113:30-36

69 se insulina devessere QUALE E COME Quale e comera 2002 Quale e come sarebbe oggi 2008 Analoghi ultrarapidi inizio pasti Analoghi ultralenti 1/die ad ora fissa

70 se TERAPIA diabetologica devessere È meglio sentire il diabetologo si no

71 se TERAPIA diabetologica devessere È meglio sentire il diabetologo chi ha detto no è bocciato

72 Medication Nonadherence: An Unrecognized Cardio-Vascular Factor Mark A. Munger et al. Medscape General Medicine 9(3): 58, 2007 Ipertenzione asintomaticità Aritmie complessità terapeutica Iperlipidemia Obesità attività motoria Controllo glicemico educazione

73 Il 50% dei pazienti non aderisce adeguatamente alle prescrizioni del medico curante Il 30% dei pazienti non assume i farmaci La maggior parte dei pazienti interrompe spontaneamente lassunzione della terapia

74 Problemi legati al diabete tipo 1 (e allinsulina) –Instabilità glicemica –Insuline basali di durata inferiore alle 24 ore –Insulinoresistenza postprandiale Problemi legati al diabetico –Scarsa motivazione con rifiuto della malattia –Depressione –Fobia dellipoglicemia –Disturbi del comportamento alimentare Problemi legati al diabetologo –Rifiuto di adattare le proprie conoscenze ai bisogni del singolo diabetico –Richiesta di obiettivi troppo ambiziosi –Scarso incoraggiamento allautogestione

75 LOspedale è per molti pazienti il luogo dove per la prima volta viene praticata linsulina Facciamolo meglio Preveniamo le ipoglicemie Insegnamogli davvero

76 215 INSULINOTRATTATI EDUCATI ALLAUTOINIEZIONE - Lipodistrofia - Escavazioni - Indurimento/nodosità - Ecchimosi - Concentrazione di più punture ALTERAZIONI SITO DI INIEZIONE E COMPENSO METABOLICO LESIONI SI NO 8,1 7,4 P < 0,01 Lesioni: 137/215 casi HbA1c % Gentile et al, Diabetic Medicine, 2007

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80 Il medico chiede al diabetico di interpretare una parte, per certi versi, difficile da sostenere: quella del PAZIENTE Il medico, se e bravo, dedica al diabetico meno dello 0,2% del tempo di vita con la malattia, tolto il sonno (Victor, 2003)

81 grazie per lattenzione


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