Università degli Studi Gabriele dAnnunzio Facoltà di Economia Corso di Laurea Specialistica in Economia Informatica Modellazione in silico di pathway biologici:

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1 Università degli Studi Gabriele dAnnunzio Facoltà di Economia Corso di Laurea Specialistica in Economia Informatica Modellazione in silico di pathway biologici: Bio-PEPA Relatore: Prof. Stefano Bistarelli Laureando: Marco Bottalico A.A. 2007-2008

2 Grafico reazione finale

3 Introduzione Proprietà farmacocinetiche; Reti biochimiche; Multiset Rewriting; Artificial Neural Network; Bio-Pepa; Processo emostatico-emocoagulatorio; Bio-PEPA in blood coagulation; Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio; Conclusioni.

4 Proprietà farmacocinetiche; Reti biochimiche; Multiset Rewriting; Artificial Neural Network; Bio-Pepa; Processo emostatico-emocoagulatorio; Bio-PEPA in blood coagulation; Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio; Conclusioni.

5 Proprietà farmacocinetiche Absorption Distribution Methabolism Excretion Toxicology

6 Proprietà farmacocinetiche; Reti biochimiche; Multiset Rewriting; Artificial Neural Network; Bio-Pepa; Processo emostatico-emocoagulatorio; Bio-PEPA in blood coagulation; Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio; Conclusioni.

7 Biochemical network (1/4) Specie chimiche che interagiscono tra loro mediante reazioni: atomi, molecole, ioni, proteine. Gene regulatory networks Protein-protein interaction networks Metabolic pathway networks

8 Rete biochimica a stella Biochemical network (2/4)

9 Rete biochimica sequenziale Biochemical network (3/4)

10 Diagramma schematico del processo che descriva il meccanismo; Set di reazioni biochimiche; Leggi che regolano i tassi ed i parametri per le reazioni; Simulazioni stocastiche della dinamica del sistema e delle varie strade intraprese; Si rifinisce la struttura del modello e/o i parametri dopo la comparazione delle dinamiche simulate con le osservazioni sperimentali. Biochemical network (4/4)

11 Proprietà farmacocinetiche; Reti biochimiche; Multiset Rewriting; Artificial Neural Network; Bio-Pepa; Processo emostatico-emocoagulatorio; Bio-PEPA in blood coagulation; Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio; Conclusioni.

12 Bio-PEPA Biochemical Network (KEGG, SBML, Blood coagulation) Codifica in Bio-PEPA ODEs CTMC Stochastic simulation (Gillespies algorithm) Reagenti Prodotti Enzimi Inibitori Coefficienti stechiometrici Legge cinetica della reazione: MA MM H Specie Interazioni tra specie e termine di cooperazione Costante Livello di concentrazione Termine prefisso: Tipo di azione Coefficiente stechiometrico Ruolo degli elementi nella reazione:

13 Proprietà farmacocinetiche; Reti biochimiche; Multiset Rewriting; Artificial Neural Network; Bio-Pepa; Processo emostatico-emocoagulatorio; Bio-PEPA in blood coagulation; Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio; Conclusioni.

14 Processo emostatico - emocoagulatorio HMWK PK XII S u p e r f i c i a t t i v a n t i : f i b r i l l e d i c o l l a g e n e XIIa XIXIa IX IXa Ca PL ++ VIIIVIIIa X Xa Ca PL ++ VVa IIIIa XIIIIIaXIIIa Fibrina insolubile FT Danno tissutale FT-VIIa VII Via intrinseca Via estrinseca Via comune Feedback positivo

15 Proprietà farmacocinetiche; Reti biochimiche; Multiset Rewriting; Artificial Neural Network; Bio-Pepa; Processo emostatico-emocoagulatorio; Bio-PEPA in blood coagulation; Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio; Conclusioni.

16 Bio-PEPA in blood coagulation Set di compartimenti: Sangue 17. Gli elementi per ogni specie: Specie1,…Specie17. Parametri: fMM. Tassi funzionali: α 1,…,α 9. Componenti di specie: Comp. Componente di modello. Descrivere le 9 reazioni in Bio-PEPA:

17 Simulazione nel Workbench r1 = [ k1 * XI * XIIa ]; rm1 = [ km1 * XI:XIIa ]; r2 = [ k2 * XI:XIIa ]; XI = r1 > + r2>>; XIIa = r1 >; XI:XIIa = r1>> + rm1<< + r2<<; XIa = r2>>; ((XI (XIIa (XI:XIIa XIa))) Reagente = = << Prodotto = = >> r1 rm1 r2

18 Strumenti workbench Stochkit per le simulazioni stocastiche Dot per disegnare le reti delle relazioni Gnuplot per tracciare i grafici ImageMagick per la visualizzazione dei grafici Latex per i report

19 Grafico e dipendenze prima reazione

20 Grafico reazione finale Degradazione complessi enzima- substrato Formazione fibrina

21 Proprietà farmacocinetiche; Reti biochimiche; Multiset Rewriting; Artificial Neural Network; Bio-Pepa; Processo emostatico-emocoagulatorio; Bio-PEPA in blood coagulation; Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio; Conclusioni.

22 Interazione con Farmaco (1/2) Effetto Warfarin

23 Interazione con Farmaco (2/2)

24 Fattori non attivati

25 Proprietà farmacocinetiche; Reti biochimiche; Multiset Rewriting; Artificial Neural Network; Bio-Pepa; Processo emostatico-emocoagulatorio; Bio-PEPA in blood coagulation; Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio; Conclusioni.

26 Conclusioni (1/2) La modellazione in silico ha dato gli stessi risultati della in vitro in termini di: I tempi ed i costi sono notevolmente diminuiti: 12 anni, 800mln $. In futuro ci si concentrerà sulle interazioni farmaco-farmaco. Inibizione fattori data da assenza di attivatori; Inibizione fattori data da assenza di attivatori; Inibizione fattori per mezzo di un farmaco; Inibizione fattori per mezzo di un farmaco; Cascata coagulativa normale. Cascata coagulativa normale.

27 Conclusioni (2/2)