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La sindrome plurimetabolica: inquadramento clinico e trattamento MARIO CORDONI, GIOVANNI MICHELI* U.O Cardiologia – UTIC Ospedale Villamarina Piombino.

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1 La sindrome plurimetabolica: inquadramento clinico e trattamento MARIO CORDONI, GIOVANNI MICHELI* U.O Cardiologia – UTIC Ospedale Villamarina Piombino *Progetto Elba di telecardiologia

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3 Il ns. sistema metabolico è quello delluomo primitivo che mangiava irregolarmente (= quando il cibo era disponibile)Il ns. sistema metabolico è quello delluomo primitivo che mangiava irregolarmente (= quando il cibo era disponibile) Il metabolismo si è quindi evoluto nel senso di immagazzinare più scorte possibileIl metabolismo si è quindi evoluto nel senso di immagazzinare più scorte possibile (Thrifty = parsimonioso) (Thrifty = parsimonioso) La sindrome metabolica ne è la diretta conseguenza: … eccesso di cibi raffinati e privi di scorie causano reazioni metaboliche intense come i picchi di insulinemia … non siamo abituati a questi eccessi di guadagnoLa sindrome metabolica ne è la diretta conseguenza: … eccesso di cibi raffinati e privi di scorie causano reazioni metaboliche intense come i picchi di insulinemia … non siamo abituati a questi eccessi di guadagno Mc Kully KS. The significance of wheat in the Dakota territory, human evolution, civilization, and degenerative diseases. Persp Biol Med 2001;44:52-61Mc Kully KS. The significance of wheat in the Dakota territory, human evolution, civilization, and degenerative diseases. Persp Biol Med 2001;44: : THRIFTY GENOTYPE (genotipo Parsimonioso)

4 Levoluzione della specie

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6 DistribuzioneViscerale di Adipe: Normale vs Diabetes Tipo 2 NormaleDiabete Tipo 2

7 Origini della S.metabolica 1947: J. Vague obesità diabetogena 1966: Camus trisindrome metabolica 1983: viene indagato per la prima volta il cluster di fattori di rischio che identificavano la sindrome metabolica 1988: Reaven introduce il concetto di sindrome X (ipertensione; intoll. gluc.; alterazione metabolismo lipidico; insulino-resistenza) 1998: WHO decide di utilizzare il termine di Sindrome Metabolica (in quanto non cerano dati sufficienti ad ipotizzare la IR alla base di tutte le alterazioni) 2001: ATP III (Adult Panel Protocol III) ri-definisce la MS e la identifica come target secondario nella riduzione del rischio cardiovascolare, al di là della riduzione del C-LDL

8 Evoluzione negli anni della definizione di Sindrome Metabolica

9 Insulino Resistenza: Difetto Centrale della Sindrome Metabolica Insulino Resistenza Dislipidemia Obesità Ipertensione Disfibrinolisi Iperglicemia Disfunzione Endoteliale Malattia Macrovascolare Intolleranza Al Glucosio Adapted from McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: ; Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

10 Definition of metabolic syndrome Clustering of risk factors for CVD (high BP, lower HDL, high triglicerides, high plasma glucose levels, obesity) MS has been also defined as: –Sindrome X –Insulin-resistance syndrome –The deadly quartet

11 Obesità Viscerale Ipertrigliceridemia Basso HDL-C LDL piccole, dense Ipertensione Iperglicemia/Diabete Ipercoagulabilità Acido Urico Sindrome Metabolica AterosclerosiAterosclerosi Sindrome plurimetabolica e aterosclerosi

12 Trattamento Resine Alberti KGMM et al., Diabet Med 15: , 1998 NCEP-ATP III; Circulation 106: , 2002 Einhorn D et al., Endocr Pract 9: , 2003 Balkau B et al., Diabetes Metab 28: , 2002 Sindrome Metabolica WHO NCEP ATP III NCEP ATP III AACE EGIR

13 Trattamento Resine Alberti KGMM et al., Diabet Med 15: , 1998 WHO Diabete tipo 2 o insulino-resistenza e 2 dei seguenti criteri

14 Trattamento Resine NCEP-ATP III; Circulation 106: , 2002 NCEP ATP III NCEP ATP III 3 dei seguenti criteri Grundy SM et al., Circulation 109: , 2004

15 Trattamento Resine IDF Alberti KGMM et al., Lancet 366: , 2005

16 Trattamento Resine Obesità centrale (circonferenza alla vita etnia specifica: EUROPEI:Maschi:94 cm Femmine88 cm 2 dei seguenti criteri IDF

17 Prevalenza della sindrome metabolica secondo il NCEP nello studio NHANES III Ford ES et al. JAMA 2002;287: –49 Prevalenza, % 20–70+ Età in anni 20–2930–3950–5960–69 70 UominiDonne24%23% 8814 adulti USA 20 anni

18 Brisighella Heart Study Metabolic syndrome prevalence by age class (Survey 2004 ) C.Borghi, Dormi A, 2005

19 Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study Population-based observational study in 1209 men in the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study Lakka H-M, et al. JAMA. 2002;288: Coronary Heart Disease Morality Cardiovascular Disease Morality All-Cause Mortality Cumulative Hazard (%) Follow-up (y) RR (95% CI): 3.55 (1.96–6.43)RR (95% CI): 2.43 (1.64–3.61)RR (95% CI): 3.77 (1.74–8.17) Metabolic syndrome presentMetabolic syndrome absent Adverse Prognostic Implications of Metabolic Syndrome

20 Trevisan M et al., Am J Epidemiol 148: , 1998 Wilson PW et al., Arch Intern Med 159: , 1999 Isomaa B et al., Diabetes Care 24: , 2001 Lakka H-M et al., JAMA 288: , 2002 McNeill AM et al., American Heart Association 2002 Hu G et al., Arch Intern Med 164: , 2004 Resnik HE et al., Diabetes Care 26: , 2003 Ridker PM et al., Circulation 107: , 2003 Ford ES; Atherosclerosis 173: , 2004 Metabolic Syndrome is associated with a significant increased risk of all cause mortality and CVD morbidity and mortality Risk Factors & Life Expectancy Study Framingham Offspring Study Kuopio Ischemic Heart Disease Study Botnia Study ARIC StudyDECODE Study NHANES II Mortality Study Strong Heart Study Womens Health Study YES NO

21 Take home message La presenza di SM incrementa in maniera significativa il rischio CV (soprattutto coronarico) in maniera proporzionale al numero di fattori di rischio presenti e con modalità additive allimpatto dei fattori di rischio prevalenti. Ciò implica la necessità di intervenire nei confronti della SM con modalità finalizzate alla correzione dei fattori di rischio prevalenti ed associati.

22 Come trattare il paziente con sindrome metabolica? Non esistono LG specifiche Le informazioni derivano da LG dedicate allapproccio a specifici fattori di rischio (es.HBP, Dislipidemie)

23 Sindrome metabolica e rischio CV Soggetti con s.metabolica in assenza di un fattore di rischio codificato e prevalente Pazienti con fattore(i) di rischio prevalente associata a s.metabolica

24 Clinical Guidelines and management of patients with metabolic syndrome Lifestyle modifications

25 Lifestyle changes Lifestyle measures should be instituted whenever appropriate in all patients, including subjects with high normal BP and patients who require drug treatment. The purpose is to lower BP and to control other risk factors and clinical conditions present. The lifestyle measures that should be considered, are: smoking cessation weight reduction reduction of excessive alcohol intake; physical exercise reduction of salt intake increase in fruit and vegetable intake and decrease in saturated and total fat intake. ESH-ESC Guidelines, J Hypertens 2007

26 Effect of lifestyle changes in patients with metabolic syndrome Improve insulin sensitivity Reduce the body weight and the visceral fat Reduce BP Improve lipid profile Prevent or delay the onset of diabetes

27 Clinical Guidelines and management of patients with metabolic syndrome Lifestyle modifications Drug treatment (?)

28 Drug affecting the metabolic syndrome Statins Metformin Thiazolidinediones (TZDs) RAS inhibitors

29 Effects of antihypertensive drugs on metabolic profile. (Guidelines ESH-ESC 2007) DrugC-TotC-HDLTGGlucoseInsulin- sensitivity Diuretics = ß-blockers == * * ACE-I =/=== CCBs ==== =/ ARBs ==== -blockers = * No carvedilol, nebivolol

30 Circulation 2004; 110:

31 Mechanisms responsible for the favorable effects of RAS inhibitors (ARBs, ACEI) in patients with metabolic syndrome Inhibition of the negative effects of angio-II on BP and glucose metabolism. Activation of PPAR-γ receptors

32 Are the antidiabetic effects of all ARBs the same ? Question: Answer: No One ARB in particular, telmisartan, may have a special capacity to treat the metabolic syndrome and prevent both diabetes and atherosclerosis through a mechanism that goes beyond just angiotensin receptor blockade

33 - Two Classes of ARBs - Ordinary ARBs Bifunctional ARBs Block Ang II receptor Activate PPAR Activate PPAR + Copies of Losartan Telmisartan

34 Eprosartan IrbesartanValsartan Candesartan Telmisartan Fold activation Olmesartan 5 micromolar Ability of Different ARBs To Activate PPAR (S.C. Benson et al., Hypertension, 43: , 2004)

35 METFORMINA Unico antidiabetico orale tipo biguanide ancora in uso. Riduce la produzione di glucosio (gluconeogenesi) a livello epatico. Migliora la trasformazione del glucosio (nel sangue) da parte di cellule muscolari e adipociti. Migliora la ridotta sensibilità per linsulina nel diabete mellito tipo 2, con meccanismo diverso da quello dei glutationi, che agiscono sul recettore attivato da PPARgamma.

36 PPAR PPAR A intracellular receptor that is a proven therapeutic target in the treatment of insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome Peroxisome proliferator activated receptor - gamma Peroxisome proliferator activated receptor - gamma

37 Metabolic and hemodynamic effects of PPARγ

38 PPAR Activators Approved for the Treatment of Type 2 Diabetes Fatty Acids/Triglycerides Insulin Sensitivity Actos® (Lilly/Takeda) (Avandia® - GSK)

39 Rosiglitazone Improves Insulin Sensitivity and Lowers Blood Pressure In Hypertensive Patients Annaswamy Raji, Gordon H Williams, Ellenn W Seely, Donald C Simonson, Shannon A Bekins Diabetes Care 2003; 26:

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