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La preparazione alla PCI nelle SCA Razionale allimpiego degli antiaggreganti e degli anticoagulanti Firenze, 23 gennaio 2010 Maddalena Lettino Fondazione.

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1 La preparazione alla PCI nelle SCA Razionale allimpiego degli antiaggreganti e degli anticoagulanti Firenze, 23 gennaio 2010 Maddalena Lettino Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia

2 Hemostasis is the process that maintains the integrity of a closed, high-pressure circulatory system after vascular damage An impermeable platelet and fibrin plug is formed at the site of injury (to prevent blood loss) Platelets and coagulation must be localized, avoiding clot propagation in the vessel lumen The clot is later dissolved by protease reaction, fibrinolysis, which also prevents the vessel from being occluded by the clot

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5 La lesione della parete vascolare mette il sangue a contatto con le cellule subendoteliali. Il FXa si lega al FVa sulla superficie della cellula. Il complesso TF/ FVIIa attiva FIX e FX. Il fattore tissutale (TF) viene esposto e si lega al FVIIa o FVII che viene di conseguenza convertito in FVIIa. 1. Fase di Inizio

6 Toschi V et al, Circulation 1997

7 Il complesso FXa/FVa converte piccole quantità di protrombina in trombina. La trombina così generata attiva FVIII, FV, FXI e le piastrine a livello locale. Il FXIa converte il FIX in FIXa. 2. Fase di Amplificazione Le piastrine attivate legano FVa, FVIIIa e FIXa.

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9 Gli anticoagulanti Leparina non frazionata (UFH) Le eparine a b.p.m.(LMWH) Gli inibitori del Xa (fondaparinux) Gli antitrombinici diretti (bivalirudina)

10 MW > 5.4 kDa >17 monosaccharide units Anti-FXa and anti-thrombin activity p = pentasaccharide Figure 1. Differences between the mechanism of AT-mediated inhibition of FXa and that of thrombin by heparins. Inactivation of FXa only requires binding of a short heparin residue containing a short pentasaccharide chain to AT, whereas for thrombin inhibition both binding to AT and to thrombin is necessary, which is only possible with molecules of a MW > 5.4 kDa and consisting or more than 17 monosaccharide units. AT Xa p AT Xa p AT IIa p AT p MS IIa MW kDa 5-17 monosaccharide units Only anti-FXa activity p = pentasaccharide MS

11 Factor Xa: At the core of the coagulation cascade 1 Inhibition of one molecule of factor Xa can inhibit the generation of 50 molecules of thrombin 2 Intrinsic pathwayExtrinsic pathway 1. Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med 1999;340(20):1555– Wessler S, Yin ET. Thrombo Diath Haemorrh 1974;32(1):71–8. Intrinsic pathway 1 50 Xa X II Fibrin Fibrinogen Clot Xa Va PL Ca 2+ IIa VIIIa Ca 2+ PL IXa

12 Thrombin Active site Val Arg Fibrinogen binding site C Mattson, AstraZeneca

13 Val Arg Fibrin Fibrinopeptides Thrombin

14 Thrombin DTI Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg

15 Platelets and Coronary Thrombosis Davies MJ. Am J Cardiol Aug 16;88(4A):2F-9F Coronary plaqueErosion/rupture Thrombotic occlusion

16 Il complesso FVIIIa/FIXa attiva il FX sulla superficie delle piastrine attivate. Il FXa in associazione al FVa converte quantità maggiori di protrombina in trombina generando un burst di trombina. 3. Fase di Propagazione Il burst di trombina induce la formazione di un coagulo stabile di fibrina.

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18 Adhesion The Role of Platelets in Atherothrombosis Aggregation 1 Activation 2 3

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20 clopidogrel

21 Thrombogenesis Platelet Aggregation GPIIb/IIIa Fibrinogen

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23 GPIIb/IIIa Inhibitors Binding Steric hindrance Nonspecific Binds with 3 chain 3 on GPIIb/IIIa, v 3 Competitive blockade Highly specific for GPIIb/IIIa Mimic amino acid sequences AbciximabSmall molecule Artists conception.

24 Recettori piastrinici

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26 CONTROL TFPI LIPID RICH PLAQUE Badimon JJ, Lettino M, Toschi V et al, Circulation 1999

27 Platelet TF & Thrombus Growth Nemerson Y, months

28 P-selectin ADP Unstimulated Tissue Factor ADP Unstimulated 47 KDa HUVEC TNF RestingPlatelets TF Camera et al ATVB 2003

29 1000 bp 700 bp 500 bp 200 bp 100 bp TF CD 45 Platelets Negative Ctrl TF plasmid Leukocytes Marker Platelets contain TF mRNA Camera M et al, 2002

30 Hemostasis is the process that maintains the integrity of a closed, high-pressure circulatory system after vascular damage An impermeable platelet and fibrin plug is formed at the site of injury (to prevent blood loss) Platelets and coagulation must be localized, avoiding clot propagation in the vessel lumen The clot is later dissolved by protease reaction, fibrinolysis, which also prevents the vessel from being occluded by the clot

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32 Aggregati di piastrine attivate e leucociti possono migrare distalmente allocclusione coronarica e compromettere il microcircolo, limitando il beneficio della riperfusione. In sede di lisi/frantumazione del trombo lo stimolo alla retrombosi e elevatissimo La microembolizzazione periferica e la riocclusione Inibitori del recettore GPIIbIIIa Anticoagulanti Antiaggreganti piastrinici

33 Clopidogrel Improved Coronary Perfusion 1 *Based on odds of an occluded infarct-related artery (TFG 0/1), death or MI by angiography for clopidogrel versus placebo (odds ratio: 0.64 [ ]; p <0.001) Placebo (n=1,739) Clopidogrel (n=1,752) Primary endpoint* (%) 36% reduction* p < Sabatine M et al. New Eng J Med 2005; 352: 1179–1189.

34 Formazione e propagazione del trombo Microembolizzazione periferica Riocclusione

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