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La Complessità Clinica in Cardiologia ovvero curare il paziente e non la malattia Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto.

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Presentazione sul tema: "La Complessità Clinica in Cardiologia ovvero curare il paziente e non la malattia Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto."— Transcript della presentazione:

1 La Complessità Clinica in Cardiologia ovvero curare il paziente e non la malattia Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto da Insufficienza Renale Cronica Leoncini M, Giovannini T, Pestelli F, Tropeano F UO Cardiologia. Ospedale di Prato Viareggio 7-8 ottobre 2011

2 Definizione e Classificazione della Malattia Renale Cronica Danno renale con o senza riduzione del filtrato glomerulare Prevalenza: 10-15% popolazione adulta Riduzione eGFR/anno - 0,75 ml/min/m2 StadioDefinizione GFR ml/min/1.73 m2 I Danno renale con GFR normale/aumentato > 90 II Danno renale con lieve riduzione GFR III Moderata riduzione GFR IV Severa riduzione GFR V ESRD richiedente dialisi < 15 o dialisi Alterazione strutturale o funzionale che persiste per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia ovvero, più comunemente, dalla persistente albuminuria e / o riduzione della funzione di filtrazione

3 CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto da Insufficienza Renale Cronica

4 Rate of CV events with progressively GFR Kaiser Permanente Renal Registry; N = 1,120,295 Go AS et al. N Engl J Med. 2004;351:

5 Microalbuminuria ed Eventi CV: Studio HOPE * * * * * * Albumina/creatinina: quartili Rischio Relativo * P <0.001 vs il primo quartile (RR= 1) dopo aggiustamento per età, sesso, PAS, PAD, circonferenza addome/anche, diabete e trattamento Gerstein et al JAMA 2001; 286:

6 Lancet 2002; 360:7-22; Lancet 2003; 361; Heart Protection Study, placebo group Renal function Percentage with Cardiac events FU 2 years 0 NormalAbnormal 50% 25% 24% 38% 45% Cardiac events, diabetes and renal function Abnormal Diabete NO Diabete

7 European Heart Journal 2007; 28: Fourth Join Task Force European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice ESC; EACPR; EASD; IDF; EUSI; ISBM; ESH; WONCA Europe; EHN; EAS Renal impairment as a risk factor in cardiovascular disease Risk of CVD rises progressively from microalbuminuria with preserved GFR to end stage renal disease, when it is 20-30x that of general population……….. ……. PARTICULARY vigorous risk factor control needed European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical pratice

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9 SHARP: Eligibility History of chronic kidney diseaseHistory of chronic kidney disease not on dialysis: elevated creatinine on 2 occasionsnot on dialysis: elevated creatinine on 2 occasions Men: 1.7 mg/dL (150 µmol/L)Men: 1.7 mg/dL (150 µmol/L) Women:1.5 mg/dL (130 µmol/L)Women:1.5 mg/dL (130 µmol/L) on dialysis: haemodialysis or peritoneal dialysison dialysis: haemodialysis or peritoneal dialysis Age 40 yearsAge 40 years No history of myocardial infarction or coronary revascularisationNo history of myocardial infarction or coronary revascularisation Uncertainty: LDL-lowering treatment not definitely indicated or contraindicatedUncertainty: LDL-lowering treatment not definitely indicated or contraindicated

10 Years of follow-up Proportion suffering event (%) Risk ratio 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo Simv/Eze SHARP: Major Atherosclerotic Events

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12 Caroline S. Fox, Circulation. 2010;121:

13 Caroline S. Fox, Circulation. 2010;121:

14 Recommendations of antithrombotic drug use in Chronic Kidney Disease

15 Prevalence of Moderate/Severe CKD and Normal Renal Function/Mild CKD in Patients With HPPR Dominick J. Angiolillo (J Am Coll Cardiol 2010;55:1139–46)

16 CKD NR 33.3 CKD R 12.3% Long-term outcome according to Renal Funcion and Platelet Responsiveness to Clopidogrel Olivier Morel,J. Am. Coll. Cardiol. 2011;57; MACE

17 CKD e metabolismo del clopidogrel CKD

18 Efficacy of new oral P2Y12 Antagonists in Acute Coronary Syndromes in Relation to Renal Function Gilles Montalescot,Circulation 2010, 122: :

19 Efficacy of new oral P2Y12 Antagonists in Acute Coronary Syndromes in Relation to Renal Function Gilles Montalescot,Circulation 2010, 122: :

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21 Death according to Transient and Persistent dysfunction after contrast induced acute kidney injury : Pts 1490 CrCl < 60 ml/min/m2; Persistent CI-AKI 19%; FU 5 yrs. Toso A, Am J Cardiol 2010; 105: Maioli M, J Am Coll Cardiol 2008; 52: Maioli M, J Cardiovasc Med 2010 Jun;11(6):444-9 Transient CI-AKI OR = 1.3 (1-1.7) Persistent CI-AKI OR = 2.3 ( )

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24 Pts 304, stable CAD, CrCl < 60ml/min/m2 randomization 2-day before elective coronary angiography Toso A, Am J Cardiol 2010; 105:

25 Fadi G. Hage,J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53; year Mortality in CKD Patients After MI, PCI, and CABG

26 eGFR > < % 3.6 5% 14.3% % Outcome according to Renal Funcion (eGRF ml/min/1.73m2): STENT THROMBOSIS Olivier Morel,J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57:

27 CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto da Insufficienza Renale Cronica

28 Anand I, Circulation 2009; 120: (Secondary analysis Val-HeFT) No CKD P- CKD P + No CKD P- CKD 58%; Proteinuria 8%.

29 GFR Proteinuria Rilascio Aldosterone Sclerosi Glomerulare A II AT 1 Aterosclerosi Instabilità placca Vasocostrizione Ipertrofia Vascolare Disfunzione Endoteliale Ipertrofia VS Fibrosi Rimodellamento Apoptosi Ictus MORTE Insuff. Cardiaca IMA FA Insuff. Renale Ipertensione Ruolo chiave dellAngiotensina II e dellaldosterone EFFETTI a lungo termine attivazione RAAS

30 Sistema renina angiotensina andosterone e siti di blocco

31 Ann Intern Med 2008; 148: ARB vs Placebo ACE + ARB > ACE ACE + ARB > ARB Ratio of means for change in proteinuria by 49 (6181) randomized studies Randomized therapy over 1-4 mo over 5-12 mo ARB vs ACE

32 CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation 0123years Placebo Candesartan Number at risk Candesartan Placebo HR 0.85 (95% CI ), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p= (37.9%) 538 (42.3%) %

33 The European guidelines recommend that an ARB is indicated in CHF with ejection fraction < 40% if there are CHF symptoms on optimal standard-of-care therapy with ACE inhibitors (class of recommendation 1, level of evidence A). The United States guidelines are slightly different, and in the most recent 2009 update, recommendations suggest that an ARB added to an ACE inhibitor may be considered in symptomatic CHF but should not be used with other aldosterone antagonists (class II recommendation, level of evidence B). Combination inhibition of the renin–angiotensin system: Congestive heart failure

34 Anand I, Circulation 2009; 120: (Secondary analysis Val-HeFT) SAFETY CKD vs noCKD Discontinuation Therapy 12.6% vs 9.2% p< Hyperkaliemia 8.5% vs 4.5% p< eGFR < 60ml/min Trattamento per 1 anno con valsartan per ridurre 1 evento NNT 35 CKD vs 100 no CKD : (morte, Osp HF, Uso inotropi e/o vasodilatori per 4 hr senza ricovero). eGFR > 60ml/min

35 Cice G, J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56;

36 Doppio blocco del sistema RAA con Acei e/o sartani e/o Inibitori della renina nella malattia renale cronica Iniziare con basse dosiIniziare con basse dosi Monitorare (1 sett, 4 sett, 3 mesi, ogni 6 mesi) creatinina, GFR e potassio, soprattutto negli anziani.Monitorare (1 sett, 4 sett, 3 mesi, ogni 6 mesi) creatinina, GFR e potassio, soprattutto negli anziani. Creatinina mg/dl e/o potassiemia 5,5 : dimezzare la doseCreatinina mg/dl e/o potassiemia 5,5 : dimezzare la dose Creatinina > 3.5 mg/dl e/o potassiemia > 6 : stop trattamento.Creatinina > 3.5 mg/dl e/o potassiemia > 6 : stop trattamento. Non associare a diuretici risparmiatori di potassio.Non associare a diuretici risparmiatori di potassio. Eco arterie renali per escludere stenosi significativeEco arterie renali per escludere stenosi significative

37 eGFR ml/min/m2 Farmaco > < 10 ARB 100 % Nitrati Alfa-bloccanti ACEi % % Inibitori renina 100 % 50 % Beta B idrofilici 100 % % % Beta B lipofilici 100 % Ivabradina Diuretci tiazidici 100 % % NO NO Risparmiatori k 100 % 50-25% NO NO Diuretici Ansa 100 % CKD e Scompenso

38 Mean change in the serum creatinine level over the course of the 72-hour study-treatment period N Engl J Med 2011;364: G. Michael Felker,

39 CARDIOPATIA ISCHEMICA SCOMPENSO CARDIACO FIBRILLAZIONE ATRIALE Accorgimenti nellutilizzo dei farmaci cardiovascolari nel paziente affetto da Insufficienza Renale Cronica

40 Cumulative incidence of atrial fibrillation by categories of estimated cystatin C–based glomerular filtration rate (90, 60 to 89, 60 mL min m2) Hazard ratios of atrial fibrillation according to urinary albumin-to-creatinine ratio (ACR) mg/g and estimated eGFR (Circulation. 2011;123: ) Alvaro Alonso, ARC < > 300 mg/g eGFR >

41 > < < 15 eGFR ml/min/m2 Risk of STROKE Risk of BLEEDING HAS-BLED score H Ipertensione arteriosa A Alterata funzione renale (Cr > 2.27 mg/dl o dialisi o trapianto) Alterata Funzione epatica S Stroke B Sanguinamento L Labile controllo INRs E Età avanzata > 65 ani D Farmaci o alcool > < eGFR ml/min/m2 Warfarin dosage (mg/die) Ricarda Marinigh,(J Am Coll Cardiol 2011;57:1339–48)

42 Novel Oral Agents Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14 Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22 Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160: DabigatranApixabanRivaroxabanEdoxaban(DU-176b)Betrixaban(PRT054021) Target IIa ( thrombin) XaXaXaXa Hrs to Cmax NR CYP Metabolism None15%32%NRNone Half-Life12-14h8-15h9-13h8-10h19-20h Renal Elimination 80%40%33%35%<5%

43 eGFR ml/min/m2 Farmaco > < 10 Chinidina 100 % 75 % Lidocaina 100 % Propafenone Flecainide 50 % Procainamide 100 % Mexiletina 75 % Sotalolo 100 % 50 % 25 % Amiodarone 100 % Dronedarone 100 % 100 %NO Disopriramide100%100% 75 % Bretilio100%100%75% Antiaritmici

44 Drugs for rate control in AF Drugs in CKD: dosage adjustment according to eGFR LG ESC 2010

45 La prevalenza della CKD è in continuo aumento Determinante prognostico in ogni settore della cardiologia Aumenta il rischio trombotico, tromboembolico ed emorragico. Potenzia gli effetti collaterali del mdc e dei farmaci escreti attivi dal rene. Conclusioni

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49 Diagnostica: definizione di malattia renale cronica Alterazione strutturale o funzionale che persiste per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia ovvero, più comunemente, come persistente albuminuria e / o riduzione della funzione di filtrazione (AHA Science Advisory, 2006). Microalbuminuria = mg/24 ore ( mg/g creatinina in campione di urina) Macroalbuminuria = oltre 300 mg/24 ore (oltre 300 mg/g creatinina in campione di urina) Velocità di filtrazione Glomerulare con formula Modification Diet and Renal Disease 2 Microalbuminuria = mg/24 ore ( mg/g creatinina in campione di urina) Macroalbuminuria = oltre 300 mg/24 ore (oltre 300 mg/g creatinina in campione di urina) Velocità di filtrazione Glomerulare con formula Modification Diet and Renal Disease 2 Cistatina C. Cisteina-proteasi rilasciata in circolo in modo costante da tutti i tessuti, liberamente filtrata dai glomeruli e metabolizzata dal tubulo prossimale. Livelli circolanti indipenti da età, sesso e massa muscolare ma modificati da fumo, infiammazione (PCR), terapia steroidea e AR. Rispetto alla creatininemia, il suo dasaggio serico approssima la stima del GFR in maniera migliore (7 - 9) ed ha migliore valore predittivo di comparsa di HF in pazienti anziani (10) (AHA Science Advisory 2006). Capacità prognostica di eventi CVD nella CAD nota ancora prima della comparsa di albuminuria e della caduta del GRF (Ix JH. Circulation. 2006) Cistatina C. Cisteina-proteasi rilasciata in circolo in modo costante da tutti i tessuti, liberamente filtrata dai glomeruli e metabolizzata dal tubulo prossimale. Livelli circolanti indipenti da età, sesso e massa muscolare ma modificati da fumo, infiammazione (PCR), terapia steroidea e AR. Rispetto alla creatininemia, il suo dasaggio serico approssima la stima del GFR in maniera migliore (7 - 9) ed ha migliore valore predittivo di comparsa di HF in pazienti anziani (10) (AHA Science Advisory 2006). Capacità prognostica di eventi CVD nella CAD nota ancora prima della comparsa di albuminuria e della caduta del GRF (Ix JH. Circulation. 2006) Creatinimenia = < 1.3 mg /dL nel maschio adulto e < 1.02 mg/dL nella donna adulta

50 USRDS ADR, 2007 Prevalence of ESRD has been rising steadily 11 % degli adulti in USA con qualche grado di danno renale cronico Ritz E, Bakris G. World Kidney Day: hypertension and chronic kidney disease. Lancet 2009 Crescita nel tempo dei pazienti con ESRD, secondo registro Americano 2007

51 Progressione e stadi della malattia renale cronica StadioDefinizione GFR ml/min/1.73 m2 I Danno renale con GFR normale/aumentato > 90 II Danno renale con lieve riduzione GFR III Moderata riduzione GFR IV Severa riduzione GFR V ESRD richiedente dialisi < 15 o dialisi

52 Definizione e Classificazione della Malattia renale Cronica Danno renale con o senza riduzione del filtrato glomerulare Prevalenza: 10-15% popolazione adulta eGFR - 0,75 ml/min/anno

53 Definizione e Classificazione della Malattia Renale Cronica Danno renale con o senza riduzione del filtrato glomerulare Prevalenza: 10-15% popolazione adulta Riduzione eGFR/anno - 0,75 ml/min/m2 StadioDefinizione GFR ml/min/1.73 m2 I Danno renale con GFR normale/aumentato > 90 II Danno renale con lieve riduzione GFR III Moderata riduzione GFR IV Severa riduzione GFR V ESRD richiedente dialisi < 15 o dialisi Alterazione strutturale o funzionale che persiste per almeno 3 mesi, dimostrato dalla biopsia ovvero, più comunemente, dalla persistente albuminuria e / o riduzione della funzione di filtrazione

54 Definizione e Classificazione della Malattia renale Cronica Danno renale con o senza riduzione del filtrato glomerulare Prevalenza: 10-15% popolazione adulta eGFR - 0,75 ml/min/anno

55 CKD 15% Ipertensione Scompenso Prevalenza CKD in Ipertensione e Scompenso 80-90% 30-50% 65%

56 Multivariate analysis Independent predictors of 1-year mortality in 8627 pts with HF (Cox model) Creatinine > 2.5 vs 2.5 NYHA class III-IV vs I-II HF adm. in the prev. yr S 3 Yes vs No Age (continuous) HR (continuous) SBP (continuous) VT Yes vs No AF Yes vs No CHD etiology Yes vs No RR CI 95% p < IN CHF 20-30%

57 eGFR ml/min/m2 Farmaco > < 10 ARB 100 % Calcio Antag. 100 % Alfa-bloccanti ACEi % % Inibitori renina 100 % 50 % Beta B idrofilici 100 % % % Beta B lipofilici 100 % Ivabradina Diuretci tiazidici 100 % % NO NO Risparmiatori k 100 % 50-25% NO NO Diuretici Ansa 100 % CKD e Scompenso

58 CHARM-Added: Primary outcome CV death or CHF hospitalisation 0123years Placebo Candesartan Number at risk Candesartan Placebo HR 0.85 (95% CI ), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p= (37.9%) 538 (42.3%) %

59 The European guidelines recommend that an ARB is indicated in CHF with ejection fraction < 40% if there are CHF symptoms on optimal standard-of-care therapy with ACE inhibitors (class of recommendation 1, level of evidence A). The United States guidelines are slightly different, and in the most recent 2009 update, recommendations suggest that an ARB added to an ACE inhibitor may be considered in symptomatic CHF but should not be used with other aldosterone antagonists (class II recommendation, level of evidence B). Combination inhibition of the renin–angiotensin system: Congestive heart failure

60 Anand I, Circulation 2009; 120: (Secondary analysis Val-HeFT) No CKD P- CKD P + No CKD P- CKD 58%; Proteinuria 8%.

61 European Society of Hypertension Uptade on Hypertension Management 2001; 12: 7-9 Hypertension in Chronic Renal Failure Pharmacological treatment Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE) Angiotensin II receptor blockers (ARB) Renin Inhibitors (RI) Diuretics Calcium Antagonists Beta blockers Alpha Blockers COMBINATION THERAPY ACE, ARB or RI + Diuretics ACE, ARB or RI + Calcium-Antagonist ACE or ARB + RI Beta Blockers + Diuretics Antihypertensive + statin + antiplatelet

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64 Years of follow-up Proportion suffering event (%) Risk ratio 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo Simv/Eze SHARP: Major Atherosclerotic Events

65 Risk ratio & 95% CIPlaceboSimv/Eze Simv/Eze betterPlacebo better (n=4620)(n=4650) Non-dialysis (n=6247)296(9.5%)373(11.9%) Dialysis (n=3023)230(15.0%)246(16.5%) Major Atherosclerotic Event526(11.3%)619(13.4%) 16.6% SE 5.4 reduction (p=0.0021) SHARP: Major Atherosclerotic Events by renal status No significant heterogeneity between non- dialysis and dialysis patients (p=0.25)

66 Le statine prevengono la CIN ?

67 Contrast-Induced Nephropathy (CIN) from baseline serum creatinine Definition New onset or exacerbation of renal dysfunction after contrast administration without other identifiable causes: increase by >25% or absolute of >0.5 mg/dL

68 Post-procedure increase in serum creatinine predicts 1-year mortality Cut-off for CIN Gruberg et al. J Am Coll Cardiol 2000;36:

69 Patti G, Am J Cardiol 2008

70 Reji Pappy, in press Not Randomized Studies Randomized Studies

71 Jo S., Am Heart J Pts con CrCl < 60ml/min before coronary angiography Randomization short-term 2-day before Cath Lab

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73 Pts 304, stable CAD, CrCl < 60ml/min/m2 randomization 2-day before elective coronary angiography

74 PRevention of contrast-induced nephropathy with short-term high-dose ATOrvastatin in patients with chronic kidney disease. A randomized (PRATO) trial. Pts 304, randomization 2-day before elective coronary angiography Toso A., Am J Cardiol, in press IM periprocedurale P < 0.05 ATORVA 80mg PLACEBO P = NS

75 Le statine prevengono la CIN ? NO, in short-term somministrazione di una statina lipofilica

76 Xinwey S, Am J Cardiol 2009 Pts 228 indipendentemente dalla CrCl, randomizzazione 7 giorni prima di PCI

77 Jia Xinwei, Am J Cardiol 2009;104:519 – 524 Comparison of Usefulness of Simvastatin 20 mg Versus 80 mg in Preventing Contrast- Induced Nephropathy in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Short-Term, High-Dose Atorvastatin Pretreatment to Prevent Contrast-Induced Nephropathy in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (from the ARMYDA-CIN [Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty– Contrast-Induced Nephropathy] Trial Giuseppe Patti, (Am J Cardiol 2011, in press ) Effect of short-termHigh dose statin on contrast-induced nephropathy after PCI in Acute Coronary Syndrome: Randomized studies

78 PRevention of contrast-induced nephropathy with short-term high-dose ATOrvastatin in patients with chronic kidney disease. A randomized (PRATO) trial. Pts 304, randomization 2-day before elective coronary angiography Toso A., Am J Cardiol, in press IM periprocedurale P < 0.05 ATORVA 80mg PLACEBO P = NS ROSUVASTATINA ?


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