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STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE EVIDENZE PER LA SCELTA DI UN TRATTAMENTO APPROPRIATO DIFENDIAMO IL CUORE Firenze 29 Settembre 2007 Campagna Educazionale.

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1 STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE EVIDENZE PER LA SCELTA DI UN TRATTAMENTO APPROPRIATO DIFENDIAMO IL CUORE Firenze 29 Settembre 2007 Campagna Educazionale ANMCO TOSCANA Dr. Fabrizio Bandini U.O.Cardiologia Osp.S.M.Annunziata Azienda Sanitaria di Firenze

2 Incidenza di SCA nei principali Paesi Source: Datamonitor Incidenza in USA nel 2002Incidenza nel 2002 nei principali mercati non-USA

3 La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta e aumenterà Mortalità per IHD (migliaia) EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente. Yusuf S et al. Circulation. 2001;104: La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020

4 La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/ ,429.2; ICD/ ). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee. Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics Costi diretti e indiretti di CHD USA Europa

5 Mortalità per I.M.A National Heart, Lung and Blood Institute (1992) IMA / annno muoiono muoiono in sede pre - ospedaliera entro la prima ora, senza aver ricevuto assistenza 1/3 di tutti i casi mortali di IMA sono fatali prima della ospedalizzazione

6 6 National Registry of Myocardial Infarction Offre informazioni sul trattamento dei pazienti con IMA alla dimissione; 1500 Hosp. USA; Coinvolge circa 5% degli IMA ricoverati IMA dimessi

7 7 Perché le STATINE ?

8 8 Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

9 9 Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285: ; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105: ; Newby LK et al. JAMA. 2002;287: ; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357: ; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: ; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96: anno OR 0.58, P< ,288OPUS-TIMI giorni OR 0.49, P= PRISM 90-giorni HR 1.08, mortalità 1-anno HR ,365 SYMPHONY & SYMPHONY II 6-mesi OR 0.48, P< ,809 PURSUIT/ GUSTO IIb Durante ospedalizzazioneOR 0.87, P> ,481 * GRACE Durante ospedalizzazione OR 0.23, P< ,106 * NRMI 4 28 Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%) 1-anno OR 0.75, P= ,599 Swedish Register (RIKS-HIA) Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzante Pazienti (N)Studio *Pazienti precedentemente non trattati con statine; Solo terapia con statine; qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio. GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration.

10 10 GRACE Global Registry of Acute Coronary Events Fox KAA Goodman SG et al. Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta. Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arrulano N°> pz.i/anno

11 11 GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico. *GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include pazienti con ACS arruolati da aprile 1999 a settembre % 52% 30% 38% 18% Utilizzo precedente di statineNessun uso precedente di statine Pazienti (%) UANSTEMISTEMI 9.5%30.0%CABG 9.6%31.9%PCI 25.0%86.2%Iperlipidemia 58.7%74.1%Ipertensione 9.9%14.5%PVD 20.2%58.1%Pos. angiogramma 23.7%35.8%Diabete 9.4%13.5%TIA o ictus 28.2%50.9%MI 52.6%50%Fumo No uso precedente di statine Uso di statine lungo termine Condizioni di comorbidità Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine

12 12 GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare

13 13 NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96: *P<.001 vs No/No pazienti. Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta. Eventi clinici per uso di statina Eventi clinici (%) * * * * * ** * * * * ** Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77% pzi Continuavano statine:SI/SI Iniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO

14 14 Il trattamento con statine prima di PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS non primaria Incidenza della mionecrosi periprocedurale* Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento. *La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero. Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62: Sopravvivenza libera da eventi clinici Pazienti (%) statine no statine log rank P=.015 Tempo (mesi) Sopravvivenza libera da eventi clinici (%)

15 15 Conclusion based on existing evidence, routine pretreatment with statins may decrease the risk of postprocedure myonecrosis. Large randomized controlled trials addressing the dose, duration, and type of statin on periprocedural myonecrosis are necessary before recommending routine use of statins to prevent myonecrosis in the elective PCIsetting. © 2007 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2007;100:770 –776)

16 16 Riassunto Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici La terapia a base di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140: : Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164: ; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:

17 17 2 argomenti di discussione la precocità del trattamento laggressività del trattamento

18 18 Precocità del trattamento : RAZIONALE Possibilità di stabilizzare la placca leffetto antiinfiammatorio recupero della funzione endoteliale MIRACL – PACT – fase Z dell A to Z trial

19 19 Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

20 20 AVERT (N=341) I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA 4S (N=4444) 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80: LIPID (N=9014) CARE (N=4159) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi)

21 21 MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341: Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:

22 pazienti ore (mediana 63 ore) Uomini e donne 18 anni UA o AMI TC 270 mg/dL Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate Atorvastatina 80 mg (n=1538) Placebo (n=1548) 16 settimane MIRACL: effetti di atorvastatina nelle recidive ischemiche precoci nelle SCA disegno dello studio Caratteristiche pazienti morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero Endpoint primario Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: TC=colesterolo totale

23 23 MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa P=.048 RR: Placebo n=1548 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale(%) Atorvastatina (80 mg) n= % RRR nell'endpoint triplo combinato Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: *End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo. Occorrenza dell'endpoint primario combinato* Tendenza favorevole

24 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale (%) Rischio relativo= %, p=0.045 Atorvastatina Placebo 1.6% 0.8% Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: MIRACL: ictus fatali e non fatali Tendenza favorevole

25 25 MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

26 26 Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2. PACT (N=3408)

27 27 PACT: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial disegno dello studio 3408 pazienti 24 ore Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato Pravastatina 20 mg or 40 mg (n=1710) Placebo (n=1698) 4 settimane Caratteristiche pazienti Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione Endpoint principale di efficacia Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.

28 28 PACT:CONCLUSIONS: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo. Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2 Placebo n=1698 Pravastatina (40 mg) n=1710 Tempo dalla randomizzazione (giorni) 6.4% RRR in endpoint combinato P=.48 Tasso totale(%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte, STEMI, NSTEMI)

29 29 La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo all'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) A to Z=Aggrastat to Zocor. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292: PACT (N=3408) Phase Z of A to Z (N=4497) Phase Z of A to Z (N=4497)

30 pazienti Uomini e donne anni ACS, MI TC 250 mg/dL Rispondenti ai criteri stabilità Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus Endpoint principale di efficacia de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: Simvastatina 40 mg (n=2265) Placebo (n=2232) 1 mese 4 mesi 24 mesi Simvastatina 80 mg Simvastatina 20 mg

31 31 A to Z:No difference was evident during the first 4 months between the groups for the primary end point (HR, 1.01; 95% CI, ; P =.89), but from 4 months through the end of the study the primary end point was significantly reduced in the simvastatin only group (HR, 0.75; 95% CI, ; P =.02). Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: % RRR in endpoint combinato P=.02 HR 0.75 Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232 Simvastatina (40 mg, 80 mg) n= Tempo dalla randomizzazione (mesi) Tasso totale (%) Occorrenza dell'endpoint principale combinato (morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus) Tendenza favorevole

32 32 13 Trials e pazienti conclude : Linizio precoce della terapia con statine è sicuro e con impatto positivo sulla prognosi con effetti benefici sulla mortalità ed eventi cardiovascolari in 2 anni di follow up ( HR 0.81,95%CI,p<0.001) Efficacia sulla sopravvivenza si ottiene dopo 4 mesi di trattamento e la significatività statistica aumenta fino a 12 mesi

33 33 2 argomenti di discussione la precocità del trattamento laggressività del trattamento

34 34 A to Z vs. MIRACL: Il trattamento intensivo a base di statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci ricorrenti dopo la sindrome coronarica acuta Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F

35 35 Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi aggressiva con quella moderata in pazienti con SCA 4S (N=4444) CARE (N=4159) LIPID (N=9014) AVERT (N=341) MIRACL (N=3086) Tempo dell'evento coronarico indice Tempo dall'evento coronarico (mesi) PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344: ; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681­689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339: ; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: PROVE IT (N=4162) Phase Z of A to Z (N=4497) Phase Z of A to Z (N=4497) PACT (N=3408)

36 pazienti Uomini e donne 18 anni Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio TC 240 mg/dL Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato Atorvastatina 80 mg (n=2099) Pravastatina 40 mg (n=2063) mesi PROVE IT: disegno dello studio Caratteristiche pazienti Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus Endpoint principale di efficacia Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: giorni

37 37 16% RRR in endpoint combinato P=.005 PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: Occorrenza di endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus) Follow-up (mesi) Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n=2099 Morte o eventi cardiovascolari maggiori (%)

38 38 PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: LDL-C (mg/dL) Baseline30 Giorni4 Mesi8 Mesi16 MesiFinale Pravastatina (40 mg) n=2063 Atorvastatina (80 mg) n= Tempo della visita Livelli mediani di LDL-C durante lo studio 21% 49%

39 39 PROVE IT sottoanalisi: andamento verso un tasso inferiore dell'endpoint primario combinato* con una maggiore riduzione dell'LDL-C *Morte, MI, ictus, UA che richiede ricovero, e rivascolarizzazione Adapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C durante 4 mesi > (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) LDL-C (mg/dL) raggiunto LDL-C (mg/dL) raggiunto Più bassoPiù alto 40 (n=193) >40–60 (n=631) >60–80 (n=576) >80–100 (n=256) Hazard ratio Referent 0.80 (0.59, 1.07) 0.67 (0.50, 0.92) 0.61 (0.40, 0.91) Incidenza dell'endpoint primario combinato rispetto a LDL-C durante 4 mesi Pazienti (%)

40 40 SCA: Fattori di rischio consolidati ed emergenti Fattori di rischio consolidati: Aumentare dell'età Sesso maschile MI pregresso Scompenso cardiaco pregresso Diabete Ipertensione Pulsazioni aumentate alla presentazione Pressione sistolica bassa alla presentazione Creatinina serica iniziale elevata Livelli elevati iniziali dei biomarker cardiaci nel siero Depressione del segmento ST nell'elettrocardiogramma iniziale Nessuna PCI in ospedale Predittori di rischio emergenti: Proteina C-reattiva (CRP) Lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate Citochine e chemochine proinfiammatorie* (eg, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1) Molecole di adesione* (eg, ICAM-1, VCAM- 1, selectina) Amiloide A* serico (SAA) Proteina chemioattrattante i miociti-1* (MCP- 1) Fibrinogeno* Conta dei globuli bianchi* *marker infiammatori per potenziale uso clinico. IL=interleuchina; TNF=fattore di necrosi tumorale; MCP=proteina chemioattrattante i miociti; ICAM=molecola di adesione intercellulare; VCAM=molecola di adesione cellulare vascolare. Eagle KA et al. JAMA. 2004;291: ; Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23: ; Pearson TA et al. Circulation. 2003;107: ; de Lemos JA et al. Circulation. 2003;107:

41 41 IM ricorrente o morte coronarica (%) PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; Follow-up (anni) LDL-C 2 mg/L LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L

42 42 Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA Disfunzione/attivazione endoteliale Infiammazione/ attivazione immunologica inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Statine Fegato Sintesicolesteroloepatico Rottura della placca/ occlusione trombotica Placca aterosclerotica ricca di lipidi trombo Nucleo lipidico Statine inibitorio EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)

43 43 19 TRIALS

44 44

45 45

46 46 Esc guidelines U.A./NSTEMI Thus, intensive lipid-lowering therapy, associated with reductions in the levels of LDLc or hsCRP to values of,70 mg/dL (1.81 mmol/L) or,2 mg/L, respectively, leads to improved outcome after ACS. ( PROVE-IT) A combination of statin and ezetimibe has shown considerable capacity to reduce LDLc and is being tested vs. conventional statin therapy in a large clinical trial in ACS patients (IMPROVE-IT).

47 47 HDLc 1 mg/dL = 6% in meno di rischio di morte per CAD o MI acido nicotinico : piccoli studi significativi un largo trial in corso su associazione statine + niacina AIM-HIGH Ricordiamo infine lesercizio fisico aerobico DI RESISTENZA

48

49 49 PROVE IT sottoanalisi: benefici significativi con Atorvastatina già nei primi 180 giorni Adattato da Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F. Tasso di eventi(%) PravastatinaAtorvastatina Riduzione rischio (%) Hazard ratio (95% CI)Censoring time Fine del follow-up (~ 2 anni) giorni giorni giorni Atorvastatina 80 mg migliore Pravastatina 40 mg migliore Hazard ratios totale per endpoint principali combinati (morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)

50 50 PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Mese 6 fino a fine dello studio Randomizzazione a 30 giorni Giorni successivi alla randomizzazione Pazienti (%) P= % RRR endpoint triplo combinato 28% RRR endpoint triplo combinato Occorrenza di endpoint triplo combinato (morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente) Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg n=2063 n= P=.003 Mesi successivi alla randomizzazione Patients (%) n=1752 n=

51 51 Riassunto della sicurezza di PROVE IT, MIRACL, e A to Z simvastatina solo 0.4 PLA + simvastatina 0.04 P=.02 atorvastatina 0.0 PLA 0.0 NR Miopatia (%) Livelli di creatinina chinasi (CK) 10 ULN simvastatina solo 0.0 PLA + simvastatina 0.13 atorvastatina 0.0 PLA 0.0 atorvastatina 0.0 pravastatina 0.0 Rabdomiolisi (%) livelli CK >10,000 unità/L simvastatin solo 1.8 PLA + simvastatina 1.5 P=.49 atorvastatina 0.7 PLA 0.3 atorvastatina 3.3 pravastatina 2.7 P=.23 Interruzione dello studio per effetti collaterali legati alla muscolatura(%) simvastatin solo 0.9 PLA + simvastatina 0.4 P=.05 atorvastatina 2.5 PLA 0.6 P<.001 atorvastatina 3.3 pravastatina 1.1 P=.11 Aumento AST o ALT >3 ULN (%) A to ZMIRACL*PROVE IT *Nello studio MIRACL non si sono verificati effetti avversi gravi con frequenza >1% in nessuno dei gruppi di trattamento. NR=non riportati; PLA=placebo. Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: ; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Data on file. Pfizer Inc

52 52 Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

53 53 PROVE IT sottoanalisi: andamento verso tassi di mortalità e IM inferiori con livelli bassi di LDL-C Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: LDL-C (mg/dL) raggiunto > (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) LDL-C (mg/dL) raggiunto > (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193)

54 54 Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica. Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto Effetti collaterali epatici ALT >3 ULN Interruzione del farmaco a causa di LFT CK >10 ULN CK >3 ULN Miosite n= >40–60 n= Mialgia Effetti collaterali muscolari P Trend >60–80 n=576 >80–100 n=256 Misure di sicurezza Nessun caso di rabdomiolisi riportato

55 55 Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido) EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato) Effetti delle statine Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA Disfunzione/attivazione endoteliale Coagulazione/ attivazione piastrine inibitorio Infiammazione/ attivazione immunologica Statine Fegato Sintesicolesteroloepatico Rottura della placca/ occlusione trombotica Placca aterosclerotica ricca di lipidi trombo Nucleo lipidico Statine inibitorio

56 56 Studio REVERSAL: cambiamento percentuale nel volume totale dell'ateroma Progressione aterosclerotica significativa dalla baseline Nessun cambiamento significativo dalla baseline; la progressione aterosclerotica è stata bloccata P = * Pravastatina (n = 249) -0.4 Atorvastatina (n = 253) Variazioni nel volume dell'ateroma (%) *Progressione vs baseline (P = 0.001). Nessun cambiamento vs baseline (P = 0.98). Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:

57 57 Nonostante riduzioni simili nei livelli di LDL-C, solo Atorvastatina porta dei benefici clinici significativi Riduzione degli eventi (%) Tardivo Precoce* Tardivo Precoce* 16 (P=.005)NA11 (NS) 18 16* (P=.048)0* 0.73 (28)NA0.41 (15) 0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg Trattamento PROVE ITMIRACLA to Z NS=non significativa; NA=non applicabile. *Misurata 120 giorni dopo la randomizzazione. Misurata 90 giorni dopo la randomizzazione. Misurata al completamento del trial 24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL.0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:

58 58 20 Variazione del volume dell'ateroma (mm 3 ) % cambiamento del LDL-C Pravastatina (n = 249)Atorvastatina (n = 253) Nissen S et al. JAMA. 2004;291: Studio REVERSAL: Confronto fra la riduzione del LDL-C e la variazione del volume dell'ateroma

59 59 Effetti dell'Atorvastatina sulla funzione endoteliale Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:

60 60 Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27: Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mg Gruppo C: Atorvastatina 10 mg 40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg

61 61 Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale: la riduzione dei livelli di LDL non è il meccanismo principale di miglioramento della funzione endoteliale mediato dalle statine Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27: Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mg Gruppo C: Atorvastatina 10 mg 40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg

62 62 I livelli elevati di CRP rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA *Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL. per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL. Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105: Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione Sopravvivenza (mesi) Sopravvivenza totale CRP <3 mg/L (n=412) CRP 3-10 mg/L (n=362) CRP >10 mg/L (n=268) P<.0001 by log rank CRP terzili Eventi avversi coronarici maggiori (%) nessuno 1 molteplici 1st 2nd/3rd Lesioni complesse

63 63 La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96: Mortalità a 1 anno dopo AMI P-trend=.001

64 * Atorvastatina -5.2 Pravastatina Studio REVERSAL: variazioni nei livelli di CRP dalla baseline variazione (%) *P<0.001 vs pravastatina mesi Baseline AtorvastatinaPravastatina CRP (mg/L) Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:

65 65 Baseline 1 anno 2 anni p<0.022 p<0.001 variazione (%) Atorvastatina Simvastatina Atherosclerosis 2002;165: O 0 Studio ASAP: effetto di Simvastatina 40 mg vs Atorvastatina 80 mg su CRP

66 66 Riduzioni precoci e significative nella CRP con Atorvastatina dopo SCA dimissioni1 mese P< % -30% -11% -84% Adapted from Macin SM et al. Am Heart J. 2005;149: Riduzione di CRP alla baseline e dopo 30 giorni Atorvastatina (40 mg) Placebo (n=44) (n=46)

67 67 Atorvastatina produce una riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti con SCA Differenza CRP (%) Riduzione degli eventi(%) tardivo precoce* tardivo precoce* 16NA11 (NS) 18 16*0* 0.73 (28)NA0.41 (15) 0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62) Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL) N. di pazienti randomizzati Atorva 80 mg vs prava 40 mg Atorva 80 mg vs placebo Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mg trattamento PROVE ITMIRACLA to Z *misurato dopo 120 giorni dalla randomizzazione. misurato dopo 90 giorni dalla randomizzazione. misurato a completamento del trial 24 mesi per A to Z e PROVE IT. mmol/L = mg/dL x.0259 Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:

68 68 MIRACL sottoanalisi: riduzione dei livelli di CRP indipendente dai livelli di LDL-C sono stati osservati in pazienti trattati con Atorvastatina *P< Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108: %* CRP (mg/L) Baseline16 settimane Placebo Atorvastatina 80 mg (n=1548)(n=1538)

69 69 PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352: Pravastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg CRP mediana (mg/L) Randomizzazione120 giorni30 giorni 2.1 mg/L 1.3 mg/L Fine dello studio P<.001 (n=1453)(n=1432)

70 70

71 71 Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: mesi log (CRP) 4 mesi LDL-C (mg/dL) Pravastatina 40 mg (n=1432) Atorvastatina 80 mg (n=1453) NCEP obiettivo facoltativo PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con alte dosi di Atorvastatina è associata a livelli inferiori di CRP

72 72 Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113: La storia di due studi: PROVE-IT e A to Z

73 73 Un beneficio precoce è stato rilevato in PROVE-IT ma non in A to Z: un fattore che potrebbe spiegare questa differenza è l'effetto diverso sulla riduzione dei livelli di CRP nella fase iniziale Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:

74 74 A parità di endpoint, il tasso di eventi è più alto nello studio A to Z Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:

75 75 Riassunto Atorvastatina ha mostrato benefici precoci e significativi in pazienti con SCA Nello studio PROVE IT, i benefici della terapia intensiva di atorvastatina sono stati osservati già dopo 30 giorni dopo SCA e sono continuati per almeno 24 mesi Lo studio A to Z (simvastatina) non è riuscito a dimostrare una differenza significativa fra la terapia intensiva e quella moderata in pazienti con SCA I pazienti con SCA hanno avuto benefici con la terapia a base di atorvastatina all'interno di un intervallo ampio di livelli di LDL-C ( 40 mg/dL to >100 mg/dL) senza evidenziare associazioni significative fra i livelli di LDL-C raggiunti e gli eventi avversi Mentre la riduzione dell'LDL sembra portare a benefici sul lungo termine, altri meccanismi potrebbero avere un'influenza sugli esiti a breve termine I livelli di CRP hanno dimostrato di avere un impatto sugli esiti da SCA indipendentemente dai livelli di LDL-C I pazienti dello studio A to Z non hanno avuto la riduzione dei livelli di CRP fatti registrare dai pazienti degli studi PROVE IT e MIRACL, nonostante abbiano raggiunto una riduzione simile dei livelli di LDL Atorvastatina migliora significativamente la funzione endoteliale vasodilatatrice; al contrario né ezetimibe in monoterapia né ezetimibe in combinazione con simvastatina ha portato a un aumento misurabile della vasolidatazione dipendente dall'endotelio Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: ; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350: ; Tsai TT et al. Am J Cardiol. 2005;96: ; Wiviott SD et al. J Am Cardiol. 2005;46: ; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292: ; Abbate A et al. Semin Vasc Med. 2003;3: ; Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Nissen SE. JAMA. 2004;292: ; Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:

76 76 Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

77 77 Il trattamento non tempestivo ed il sotto-trattamento della SCA offrono opportunità per migliorare la cura dei pazienti

78 78 Le linee guida USA sostengono la terapia a base di statina nei pazienti con SCA Prescrizione di statine se risposta inadeguata ai cambiamenti dello stile di vita e migliore controllo glicemico Da 30% a 40% riduzione LDL-C indipendentemente da LDL-C alla baseline in pazienti >40 anni senza CVD manifesta LDL-C <100 mg/dL in pazienti <40 anni senza CVD manifesta ma 1 fattori di rischio o diabete da lungo tempo LDL-C <70 mg/dL facoltativo in pazienti con CVD manifesta ADA Misurazione di LDL-C al ricovero o entro 24 ore, dimissioni con statina se LDL-C 130 mg/dL LDL-C <100 mg/dL in pazienti con CHD o rischio equivalente a CHD Obiettivo facoltativo di LDL-C <70 mg/dL in pazienti a rischio molto alto ATP III Raccomandazioni per classe I: Statina e dieta in pazienti post-ACS con LDL-C >130 mg/dL Statina se dopo dieta LDL è >100 mg/dL Raccomandazioni per class IIa: Statina e dieta per LDL-C >100 mg/dL iniziata da 24 a 96 ore dopo il ricovero e proseguita dopo le dimissioni Pazienti con STEMI Inizio terapia con statina durante ospedalizzazione senza profilo lipidico Se LDL-C <100 mg/dL inizio della terapia con statina alle dimissioni Se LDL-C 100 mg/dL terapia intensiva con statina Se appropriato, titolazione di statina al follow-up STEMI: LDL-C sostanzialmente <100 mg/dL ACC/AHA Dichiarazioni sull'uso della statinaObiettivi del trattamentoLinee guida ACC/AHA=American College of Cardiology/American Heart Association; ATP=Adult Treatment Panel; ADA= American Diabetes Association. Antman DT et al. ACC/AHA Practice Guidelines. 2004; ACC/AHA Pocket Guideline. 2004; Third Report of the NCEP Expert Panel. ATP III Executive Summary. JAMA. 2001;285: ; Grundy SM et al. Circulation. 2004;110: ; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28 (suppl 1):S4-S36.

79 79 Le linee guida USA sostengono la terapia con statina in pazienti con SCA (continua) In pazienti con non raggiungono l'obiettivo di LDL-C con la dieta, prescrizione di statina se non c'è evidenza di malattia epatica Titolazione della dose di statina per raggiungere l'obiettivo LDL-C Alcuni degli effetti protettivi delle statine possono essere indipendenti dalla riduzione dei lipidi La dislipidemia deve essere valutata in tutti gli adulti e gli adolescenti con CKD Obiettivo LDL-C <100 mg/dL negli adulti con CKD fase 5 e LDL-C 100 mg/dL Obiettivo LDL-C <130 mg/dL in adolescenti con CKD fase 5 e LDL-C 130 mg/dL NKF K/DOQI Dichiarazioni sull'uso della statinaObiettivi del trattamentoLinee guida NKF=National Kidney Foundation; K/DOQI=Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; CKD=malattia renale cronica. NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. Available at:

80 80 Le linee guida internazionali sostengono la terapia con statina in pazienti con SCA Statine (o statina +resina sequestrante gli acidi biliari) sono trattamenti di scelta in pazienti con livelli elevati di LDL-C Terapia di combinazione con statina e o fibrato o niacina è raccomandata in pazienti con livelli elevati di LDL-C e bassi di HDL-C Niacina o fibrato, o la terapia di combinazione, sono raccomandati in pazienti con TG elevato Limiti per pazienti a rischio molto elevato: LDL-C <97.5 mg/dL (2.5 mmol/L) TC:HDL-C <4 TG <178 mg/dL (2.0 mmol/L) Canadian Statine preferite in pazienti con livelli LDL-C elevati Gemfibrozil è preferito in pazienti con ipertrigliceridemia predominante Raccomandazioni grado A: LDL-C <101 mg/dL (2.6 mmol/L) TC <156 mg/dL (4.0 mmol/L) Terapia ipolipidemizzante raccomandata in pazienti che superano questi limiti BCC (Australia) Il timing per l'inizio della terapia a base di statine è controverso Il Swedish Registry suggerisce che una terapia precoce e aggressiva potrebbe essere preferibile LDL-C <115 mg/dL (2.97 mmol/L) TC <190 mg/dL (4.9 mmol/L) Inizio statina se dopo variazioni dieta LDL-C rimane 115 mg/dL e/o TC 190 mg/dL ESC Dichiarazioni sull'uso della statinaObiettivi del trattamentoLinee guida ESC=European Society of Cardiology; BCC=Brisbane Cardiac Consortium; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TG=triglyceride levels. Van de Werf F et al. Eur Heart J. 2003;24:28-66; Brisbane Cardiac Consortium. May 2001; Fodor JG et al. CMAJ. 2000;162:

81 81 Diminuzione del c-LDL rispetto al basale Eur. J. Clin. Invest (2007), 37, p<0,001

82 Riduzione % c-LDL ai giorni 2, 4 e 7 dallinizio del trattamento dopo IM con Placebo, Simvastatina 40 e Vytorin 10/40 Eur. J. Clin. Invest (2007), 37, p<0,001

83

84 84 Metanalisi Statine / PCI / Medionecrosi © 2007 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2007;100:770 –776)

85 Indice Impatto socio-economico della malattia Studi osservazionali Studi controllati randomizzati Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo Conclusioni

86 Definizione di SCA ACSNo aumento segmento STSTEMI Angina instabile (UA)NSTEMI Infarto del miocardio (MI) NQMIQwMI Infiammazione e/o infezione, rottura delle placche, trombosi, disfunzione endoteliale, e/o vasocostrizione Opzioni di trattamento: agenti anti-ischemici, terapia di antitrombina, agenti anticoagulanti, trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, ACE inibitori Opzioni di trattamento: ricanalizzazione rapida con trattamento fibrinolitico o angioplastica primaria STEMI= MI con aumento segmento ST; NSTEMI= MI senza aumento del segmento ST; NQMI= MI senza onda Q; QwMI= MI con onda Q; ACE= enzima convertitore dell'angiotensina. Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23: ; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines

87 L'alta incidenza di eventi clinici dopo 30 giorni dalla SCA indica la necessità di un trattamento più aggressivo Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:

88 Il tasso di mortalità in ospedale varia fra il 3% e il 12% con tassi maggiori nel caso di STEMI rispetto a UA/NSTEMI Source: Datamonitor

89 Uomini e donne con SCA sono a rischio maggiore di mortalità precoce CCU=unità di terapia coronarica. Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103: Mortalità a 30 giorni in donne e uomini con SCA Giorni dall'ammissione presso CCU Mortalità totale (% ) 8.0 Uomini (n=1198) Donne (n=546)

90 Impatto socio economico La SCA ha un impatto clinico, sociale, sanitario significativo La SCA rappresenta un'opportunità per intervenire nella gestione dei pazienti con comorbidità che hanno ricevuto nella loro storia una terapia meno intensiva Il tasso di ricorrenza a 30 giorni indica l'importanza di un intervento precoce e intensivo L'alto rischio di mortalità nei primi 30 giorni di ricovero per SCA indica l'esigenza dell'uso di terapie basate sull'evidenza per la prevenzione di eventi ricorrenti Yusuf S et al. Circulation. 2001;104: ; AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Spencer FA et al. Arch Intern Med. 2004;164: ;Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005; Blomkalns AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45: ; Franklin K et al. Arch Intern Med. 2004;164: ; Bakhai A et al. Int J Cardiol. 2005;100:79-84; Avezum A et al. Am Heart J. 2005;149:67-73; Collinson J et al. Age Ageing. 2005;34:61-66; Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21: ; Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:

91 Il sotto trattamento è ben documentato in popolazioni ampie e importanti Sebbene le novità diagnostiche e terapeutiche per la SCA abbiano portato a una riduzione della mortalità fra gli uomini, il tasso di mortalità continua ad aumentare nelle donne 38% delle donne muore entro un anno dallIM rispetto al 25% degli uomini Le donne hanno un tasso maggiore di IM ricorrente e di mortalità a seguito del primo MI Le donne hanno minori probabilità di ricevere le terapie raccomandate rispetto agli uomini I pazienti con SCA che hanno anche diabete sono a rischio maggiore di esiti avversi e di morte rispetto a pazienti senza diabete Le linee guida raccomandano una gestione aggressiva di questi pazienti ad alto rischio e una precoce somministrazione delle terapie per cui ci siano evidenze della loro efficacia I pazienti con diabete non hanno maggiori probabilità di quanti non abbiano il diabete di ricevere terapie che modifichino il loro rischio Gli anziani rappresentano il segmento sociale in crescita più rapida e una parte sempre crescente di pazienti ricoverati con SCA I pazienti anziani con SCA hanno una probabilità significativamente minore di ricevere statine rispetto ai pazienti più giovani, nonostante siano a maggior rischio di morte, IM ricorrente e altri esiti avversi Blomkalns AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45: ; Franklin K et al. Arch Intern Med. 2004;164: ; Bakhai A et al. Int J Cardiol. 2005;100:79-84; Avezum A et al. Am Heart J. 2005;149:67-73; Collinson J et al. Age Ageing. 2005;34:61-66.


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