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Sabina Meloni UTIC Presidio Ospedaliero di Saronno A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio.

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1 Sabina Meloni UTIC Presidio Ospedaliero di Saronno A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio

2 Antiaggreganti e antitrombotici Antiaggreganti piastrinici Antitrombotici Aspirina Inibitori recettore P2Y 12 Indiretti: Tienopiridine Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Diretti: pirimidine Ticagrelor Inibitore recettore GP IIb IIIa Abcximab Tirofiban Eptifibatide Inibitori indiretti della trombina: eparine Non frazionata A basso peso molecolare Inibitori del fattore X Fondaparinux Inibitori diretti della trombina Bivalirudina

3 Cascata emocoagulativa: fase di inizio Lesione endotelio vasale Liberazione del fattore tissutale Formazione del complesso FT-FVIIa Attivazione di FIX e FX Legame di FXa a FVa sulla cellula endoteliale

4 Cascata emocoagulativa: fase di amplificazione Il complesso FXa-FVa converte la protrombina in trombina Attivazione di FVIII, FV, FXI e pastrine FXIa converte FIX in FIXa Piastrine attivate legano FVa e il complesso FVIIIa-FIXa Aggregazione piastrinica

5 Cascata emocoagulativa: fase di propagazione Il complesso FVIIIa-FIXa attiva FX sulle piastrine FXa e FVa aumentano la conversione di protrombina in trombina Attivazione del fibrinogeno in fibrina Formazione del coagulo stabile Eparina NF Eparina BPM + Antitrombina III Eparina NF Eparina BPM + Antitrombina III Bivalirudina Fondap arinux

6 Trombina Serotonina Epinefrina Collagene ADP Attivazione TXA 2 Activated Platelet COX Degranulazione Aspirina Recettore Gp IIb/IIIa per il fibrinogeno Alle altre piastrine Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Agonisti piastrinici ADP ATP serotonina calcio magnesio Anti GPIIb IIIa TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor. Recettore P2Y12

7 Acido acetilsalicilico Inibizione della Ciclossigenasi-1 (Cox-1) dose dipendente Inibizione della sintesi di tromboxano A2 (TxA2) Ridotta attivazione dei recettori GP IIb IIIa Inibizione della aggregazione piastrinica (effettiva solo se la sintesi del TXA2 è inibita al 90%) SCA NSTEMI: riduzione del rischio di eventi cardiovascolari 46% di riduzione di infarto, stroke e morte vascolare SCA STEMI: 23% di riduzione di mortalità a 30 giorni rispetto a placebo (ISIS-2)

8 Tienopiridine Profarmaci Metabolismo epatico e intestinale da diversi isoenzimi del CYP450 Metaboliti attivi legano covalentemente il recettore piastrinico P2Y12 Inibizione irreversibile delle piastrine

9 Cumulative Hazard Rate CURE: End Point Primario: Morte Cardiovasculare/ Infarto Miocardico/Stroke CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativon CURE Investigators. CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345: Clopidogrel + Aspirina* Placebo + Aspirina* Mesi di Follow-up % RRR 95% CI 0.80 ( ) p= % (N=582) 11.4% (N=719) * In associazione alla terapia standard

10 Giorni di follow-up Cumulative Hazard Rate Mehta SR Mehta SR Lancet 2001;358: End point Composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente del vaso target % RRR 6.4% 4.5% Clopidogrel + aspirina* Placebo + aspirina* N= % CI 0.70 ( ) p=0.03 (N=86) (N=59) PCI= angioplastica coronarica percutanea CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR=Riduzione del Rischio Relativo * In associazione alla terapia standard

11 Giorni di Follow-up Cumulative Hazard Rate % 8.8% N=2658 Clopidogrel + Aspirina* Placebo + Aspirina* 31% RRR (N=169) (N=116) 95% CI 0.69 ( ) p=0.002 End point Composito di morte cardiovascolare o infarto miocardico dalla randomizzazione alla fine del follow-up Mehta SR Mehta SR Lancet 2001;358: PCI=Angioplastica coronarica percutanea; CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativo * In associazione alla terapia standard

12 2.0% 1.5% 1.7% 1.1% RR % CI ( ) RR % CI ( ) 30 giorni dopo randomizzazone > 30 giorni dopo randomizzazione Clopidogrel N=6259 Placebo N=6303 Percent CURE Investigators. CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345: CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RR=Relative risk

13 Curva di Kaplan –Meier degli end point primari di efficacia e sicurezza durante tutto il follow-up

14 End point di efficacia a 15 mesi

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16 End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi

17 Efficacia e sicurezza nei diversi sottogruppi

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19 End point primario: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e Stroke 11,7% 9,8% RR 16% HR 0,84 (95% CI 0,77-0,92) p=0,0003 Inicidenza cumulativa degli end point primari mesi

20 End point: tempo al primo sanguinamento maggiore Incidenza cumulativa dei sanguinamenti maggiori 11,20% 11,58% HR 1,04 (95% CI 0,95-1,13) p= 0,434 mesi

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22 FarmacoStrutturaProfarmacoLegameEmivitaSteady-statePicco di inibizione piastrinica Via e frequenza di sommministra zione Clopidogrel (Plavix) Tienopiri dina Si con un metabolita attivo Irreversibile6-8 ore3-7 giorni4 oreOrale 600 mg bolo 75 mg /die Prasugrel (Effient) Tienopiri dina Si con un metabolita attivo Irreversibile8 ore2-4 giorni2 oreOrale 60 mg bolo 10 mg /die TicagrelorPirimidina Analogo di ATP NoReversibile6-12 ore2-3 giorni2 oreOrale 180 mg bolo 90 mg x 2 /die

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24 Eparina non frazionata Eparina a basso peso molecolare Miscela di mucopolisaccaridi a diverso peso molecolare Legame indiretto con la trombina attraverso lantitrombina III Elevato legame con le proteine plasmatiche Azione anticoagulante non prevedibile Monitoraggio dellAPTT Maggiore rischio emorragico Polisaccaridi a peso molecolare minore e più costante 20-50% può legare la trombina Azione anticoagulante più prevedibile Non necessita di monitoraggio Minore rischio emorragico

25 Pentasaccaride Attivatore della antitrombina Inattivatore indiretto selettivo del fattore X Rapporto dose/risposta lineare Attività anticoagulante prevedibile

26 End Point primario:Morte infarto o ischemia refrattaria a 9 giorni P= 0,007 per Non inferiorità

27 End Point primario: Morte a 180 giorni

28 End Point: infarto miocardico o stroke a 180 giorni

29 Sanguinamenti maggiori a 9 giorni

30 Legame diretto alla trombina libera o legata Altamente selettivi e specifici Blocco degli effetti procoagulanti della trombina Conversione di fibrinogeno in fibrina Attivazione delle piastrine Attivazione fattori V, VIII e XI procoagulanti Risposta anticoagulante prevedibile non necessita di titolazione per: Assenza di legame alle proteine Scarsa interazione con farmaci o alimenti

31 ACUITYEndpoint composito di ischemia Cumulative Events (%) Giorni dalla randomizzazione Estimate P (log rank) 7.3% UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) % Bivalirudin alone (N=4612) % Stone GW, McLaurin BT. NEJM Nov 23;355(21):

32 ACUITYEndpoint sanguinamenti maggiori Cumulative Events (%) Estimate P (log rank) 5.7% UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) % Bivalirudin alone (N=4612) < % Stone GW, McLaurin BT. NEJM Nov 23;355(21): Giorni dalla randomizzazione

33 ACUITY Beneficio clinico netto Cumulative Events (%) Estimate P (log rank) 11.7% UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) % Bivalirudin alone (N=4612) % Stone GW, McLaurin BT. NEJM Nov 23;355(21): Giorni dalla randomizzazione

34 Mortality (%) 2 1 ACUITY: Mortatilità a 1 anno UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa Bivalirudin + IIb/IIIa Bivalirudin alone Estimate P (log rank) 1.4% % % Estimate P (log rank) 4.4% % % 1 year p=0.90 Bivalirudin+GPI vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 0.99 ( ) 30 day 3 Bivalirudin alone vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 0.95 ( ) Stone GW, ACC 2007 Giorni dalla randomizzazione

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36 SYNERGYEBPMESSENCE CUREClopidogrel Rischio emorragico Rischio Ischemico ANTI GP IIb/IIIa PRISM-PLUS PURSUIT ACUITY TACTICS TIMI-18 Invasiva precoce PCI ~ 5% stents ~85% stents Drug-eluting stents ISAR-REACT 2 Pietre miliari nella gestione delle SCA OASIS-5Fondaparinux AntitromboticiAntipiastrinici Strategia terapeutica Eparine Aspirina Conservativa ICTUSBivalirudina REPLACE 2 Adapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MD Prasugrel Ticagrelor 2008 TRITON PLATO

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40 Conclusioni I nuovi antipiastrinici presentano maggiore efficacia antischemica ma anche maggiore rischio di sanguinamenti I nuovi antitrombotici presentano non inferiorità antischemica ma minore rischio di sanguinamenti Il loro impiego nelle SCA deve pertanto essere guidato da: rapporto tra rischio ischemico e rischio emorragico del paziente tipo di trattamento o di procedura che si intende effettuare Per giungere al massimo beneficio clinico per ciascun paziente

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