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Sabina Meloni UTIC Presidio Ospedaliero di Saronno

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Presentazione sul tema: "Sabina Meloni UTIC Presidio Ospedaliero di Saronno"— Transcript della presentazione:

1 Sabina Meloni UTIC Presidio Ospedaliero di Saronno A.O. Ospedale di Circolo di Busto Arsizio

2 Antiaggreganti e antitrombotici
Antiaggreganti piastrinici Antitrombotici Aspirina Inibitori recettore P2Y12 Indiretti: Tienopiridine Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Diretti: pirimidine Ticagrelor Inibitore recettore GP IIb IIIa Abcximab Tirofiban Eptifibatide Inibitori indiretti della trombina: eparine Non frazionata A basso peso molecolare Inibitori del fattore X Fondaparinux Inibitori diretti della trombina Bivalirudina

3 Cascata emocoagulativa: fase di inizio
Lesione endotelio vasale Liberazione del fattore tissutale Formazione del complesso FT-FVIIa Attivazione di FIX e FX Legame di FXa a FVa sulla cellula endoteliale La lesione della parete vascolare mette il sangue a contatto con le cellule subendoteliali. Il fattore tissutale (TF) viene esposto e si lega al FVIIa o FVII che viene di conseguenza convertito in FVIIa. Il complesso TF/ FVIIa attiva FIX e FX. Il FXa si lega al FVa sulla superficie della cellula.

4 Cascata emocoagulativa: fase di amplificazione
Il complesso FXa-FVa converte la protrombina in trombina Attivazione di FVIII, FV, FXI e pastrine FXIa converte FIX in FIXa Piastrine attivate legano FVa e il complesso FVIIIa-FIXa Aggregazione piastrinica Il complesso FXa/FVa converte piccole quantità di protrombina in trombina. La trombina così generata attiva FVIII, FV, FXI e le piastrine a livello locale.Il FXIa converte il FIX in FIXa. Le piastrine attivate legano FVa, FVIIIa e FIXa.

5 Cascata emocoagulativa: fase di propagazione
Il complesso FVIIIa-FIXa attiva FX sulle piastrine FXa e FVa aumentano la conversione di protrombina in trombina Attivazione del fibrinogeno in fibrina Formazione del coagulo stabile Eparina NF Eparina BPM Antitrombina III Il complesso FVIIIa/FIXa attiva il FX sulla superficie delle piastrine attivate (fattore protrombinasico). Il FXa in associazione alFVa converte quantità maggiori di protrombina in trombina generando un “burst” di trombina. Il “burst” di trombina induce la formazione di un coagulo stabile di fibrina. Fondaparinux Bivalirudina

6 Aspirina   Activated Platelet Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor ADP
Anti GPIIb IIIa Alle altre piastrine Recettore P2Y12 TXA2 Aspirina COX Clopidogrel is a potent, non-competitive inhibitor of adenosine diphosphate- (ADP) induced platelet aggregation, irreversibly inhibiting the binding of ADP to its platelet membrane receptors. Consequently, platelets exposed to clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan (approximately 7–10 days). The inhibition is specific and does not significantly affect cyclo-oxygenase (COX) or arachidonic acid metabolism. Clopidogrel can also indirectly inhibit platelet aggregation induced by agonists other than ADP by blocking the amplification of platelet activation by released ADP: ADP binding is necessary for activation of the GPIIb/IIIa receptor, which is the binding site for fibrinogen. Fibrinogen links different platelets together to form the platelet aggregate. Clopidogrel thus ultimately inhibits the activation of the GPIIb/IIIa receptor, its binding to fibrinogen and further platelet aggregation. Attivazione Trombina Serotonina Epinefrina Collagene Recettore Gp IIb/IIIa per il fibrinogeno Degranulazione Agonisti piastrinici ADP ATP serotonina calcio magnesio TXA, thromboxane; PDGF, platelet-derived growth factor. Reference: 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.

7 Acido acetilsalicilico
Inibizione della Ciclossigenasi-1 (Cox-1) dose dipendente Inibizione della sintesi di tromboxano A2 (TxA2) Ridotta attivazione dei recettori GP IIb IIIa Inibizione della aggregazione piastrinica (effettiva solo se la sintesi del TXA2 è inibita al 90%) SCA NSTEMI: riduzione del rischio di eventi cardiovascolari 46% di riduzione di infarto, stroke e morte vascolare SCA STEMI: 23% di riduzione di mortalità a 30 giorni rispetto a placebo (ISIS-2)

8 Tienopiridine Profarmaci
Metabolismo epatico e intestinale da diversi isoenzimi del CYP450 Metaboliti attivi legano covalentemente il recettore piastrinico P2Y12 Inibizione irreversibile delle piastrine

9 Clopidogrel + Aspirina*
CURE: End Point Primario: Morte Cardiovasculare/ Infarto Miocardico/Stroke 11.4% (N=719) 0.14 0.12 Placebo + Aspirina* 20% RRR 9.3% (N=582) 0.10 0.08 Cumulative Hazard Rate Clopidogrel + Aspirina* 0.06 95% CI ( ) p= † 0.04 * In associazione alla terapia standard 0.02 0.00 3 6 9 12 Mesi di Follow-up CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativon CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:

10 Clopidogrel + aspirina*
End point Composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o rivascolarizzazione urgente del vaso target 5 10 15 20 25 30 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 30% RRR 6.4% 4.5% Clopidogrel + aspirina* Placebo + aspirina* N=2658 95% CI ( ) p=0.03 (N=86) (N=59) Cumulative Hazard Rate * In associazione alla terapia standard Giorni di follow-up PCI= angioplastica coronarica percutanea CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR=Riduzione del Rischio Relativo Mehta SR Lancet 2001;358:

11 Cumulative Hazard Rate
End point Composito di morte cardiovascolare o infarto miocardico dalla randomizzazione alla fine del follow-up 0.15 0.10 0.05 0.0 100 200 300 400 12.6% 8.8% N=2658 Clopidogrel + Aspirina* Placebo 31% RRR (N=169) (N=116) 95% CI 0.69 ( ) p=0.002 Cumulative Hazard Rate * In associazione alla terapia standard Giorni di Follow-up PCI=Angioplastica coronarica percutanea; CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RRR= Riduzione del Rischio Relativo Mehta SR Lancet 2001;358:

12 ≤ 30 giorni dopo randomizzazone > 30 giorni dopo randomizzazione
3.0 RR 1.31 95% CI ( ) RR 1.48 95% CI ( ) 2.5 Placebo N=6303 2.0% 2.0 1.7% Clopidogrel N=6259 1.5% Percent 1.5 1.1% 1.0 0.5 ≤ 30 giorni dopo randomizzazone > 30 giorni dopo randomizzazione CURE=Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; RR=Relative risk CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:

13 Curva di Kaplan –Meier degli end point primari di efficacia e sicurezza durante tutto il follow-up

14 End point di efficacia a 15 mesi

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16 End point di sicurezza: Sanguinamenti TIMI a 15 mesi

17 Efficacia e sicurezza nei diversi sottogruppi

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19 Inicidenza cumulativa degli end point primari
End point primario: morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico e Stroke 11,7% 9,8% Inicidenza cumulativa degli end point primari RR 16% HR 0,84 (95% CI 0,77-0,92) p=0,0003 mesi

20 dei sanguinamenti maggiori
End point: tempo al primo sanguinamento maggiore 11,58% 11,20% dei sanguinamenti maggiori Incidenza cumulativa HR 1,04 (95% CI 0,95-1,13) p= 0,434 mesi

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22 Farmaco Struttura Profarmaco Legame Emivita Steady-state Picco di inibizione piastrinica Via e frequenza di sommministrazione Clopidogrel (Plavix) Tienopiri dina Si con un metabolita attivo Irreversibile 6-8 ore 3-7 giorni 4 ore Orale 600 mg bolo 75 mg /die Prasugrel (Effient) 8 ore 2-4 giorni 2 ore 60 mg bolo 10 mg /die Ticagrelor Pirimidina Analogo di ATP No Reversibile 6-12 ore 2-3 giorni 180 mg bolo 90 mg x 2 /die

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24 Eparina non frazionata Eparina a basso peso molecolare
Miscela di mucopolisaccaridi a diverso peso molecolare Legame indiretto con la trombina attraverso l’antitrombina III Elevato legame con le proteine plasmatiche Azione anticoagulante non prevedibile Monitoraggio dell’APTT Maggiore rischio emorragico Polisaccaridi a peso molecolare minore e più costante 20-50% può legare la trombina Azione anticoagulante più prevedibile Non necessita di monitoraggio Minore rischio emorragico

25 Pentasaccaride Attivatore della antitrombina Inattivatore indiretto selettivo del fattore X Rapporto dose/risposta lineare Attività anticoagulante prevedibile

26 End Point primario:Morte infarto o ischemia refrattaria a 9 giorni
P= 0,007 per Non inferiorità

27 End Point primario: Morte a 180 giorni

28 End Point: infarto miocardico o stroke a 180 giorni

29 Sanguinamenti maggiori a 9 giorni

30 Legame diretto alla trombina libera o legata
Altamente selettivi e specifici Blocco degli effetti procoagulanti della trombina Conversione di fibrinogeno in fibrina Attivazione delle piastrine Attivazione fattori V, VIII e XI procoagulanti Risposta anticoagulante prevedibile non necessita di titolazione per: Assenza di legame alle proteine Scarsa interazione con farmaci o alimenti

31 ACUITY—Endpoint composito di ischemia
15 Estimate P (log rank) UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) 7.3% Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 7.7% 0.37 Bivalirudin alone (N=4612) 7.8% 0.30 10 Cumulative Events (%) 5 This slide shows graphically the cumulative composite ischemic events out to 35 days for the three groups of patients. There were no significant differences between groups. 5 10 15 20 25 30 35 Giorni dalla randomizzazione Stone GW, McLaurin BT. NEJM Nov 23;355(21):

32 ACUITY—Endpoint sanguinamenti maggiori
5 10 15 20 25 30 35 Estimate P (log rank) 5.7% UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 5.3% 0.41 Bivalirudin alone (N=4612) 3.0% <0.0001 Cumulative Events (%) This slide shows graphically the cumulative major bleeding events out to 35 days for the three groups of patients. Major bleeding was significantly lower in the bivalirudin alone group. Giorni dalla randomizzazione Stone GW, McLaurin BT. NEJM Nov 23;355(21):

33 ACUITY — Beneficio clinico netto
15 10 Cumulative Events (%) Estimate P (log rank) 11.7% UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa (N=4603) Bivalirudin + IIb/IIIa (N=4604) 0.89 11.8% Bivalirudin alone (N=4612) 0.014 10.1% 5 When both ischemic endpoints and bleeding were factored together into “net clinical outcome”, the bivalirudin alone group did significantly better. This slide depicts cumulative net clinical benefit for the three groups out to 35 days. 5 10 15 20 25 30 35 Giorni dalla randomizzazione Stone GW, McLaurin BT. NEJM Nov 23;355(21):

34 ACUITY: Mortatilità a 1 anno
5 Bivalirudin+GPI vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 0.99 ( ) p=0.90 4 Bivalirudin alone vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 0.95 ( ) 3 Mortality (%) 2 Estimate P (log rank) 1.4% 0.53 1.6% 0.39 30 day Estimate P (log rank) 4.4% 0.93 4.2% 0.66 3.8% 1 year 1 UFH/Enoxaparin + IIb/IIIa Bivalirudin + IIb/IIIa Bivalirudin alone 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 Giorni dalla randomizzazione Stone GW, ACC 2007

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36 Pietre miliari nella gestione delle SCA
Antitrombotici Antipiastrinici Strategia terapeutica Eparine Aspirina Conservativa EBPM ESSENCE Bivalirudina REPLACE 2 OASIS-5 Fondaparinux Prasugrel ANTI GP IIb/IIIa PRISM-PLUS PURSUIT CURE Clopidogrel Ticagrelor TACTICS TIMI-18 Invasiva precoce TRITON ICTUS PLATO ISAR-REACT 2 SYNERGY ACUITY 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2008 The treatment of UA/NSTEMI has evolved considerably over the last decade. In the early 1990s, the “standard” of care was aspirin, unfractionated heparin, a conservative management strategy, and, if done, PCI involved primarily balloon angioplasty. Subsequently a number of management options (upper portion of the slide) as well as major trials (middle portion of the slide) have come forward. The clinical availability of GP IIb/IIIa blockers (green) in 1995, with trials such as PRISM-PLUS and PURSUIT (also in green) showing their efficacy in UA/NSTEMI patients, particularly those undergoing coronary intervention. The LMWH enoxaparin was studied in the mid-1990s in ESSENCE (in dark blue), and was released for use in unstable angina in Clopidogrel (in orange) released in 1998, was a mainstay of therapy for coronary intervention (particularly the rapidly-growing world of stents). It’s utility in UA/NSTEMI was confirmed in the large scale CURE trial. Bivalirudin also was approved (based on the REPLACE 2 trial) for use as procedural anticoagulation for PCI in about Finally, on the basis of trials such as TACTICS, the rapid invasive management strategy began to predominate, particularly in the US, in the late 1990s. Newer data (gray boxes) have come forward (the trial names are color-coded to correspond to the agent and prior trials) that need to be assimilated into modern-day practice. Trials such as SYNERGY ( enoxaparin vs UFH in high-risk ACS patients managed with a rapid invasive management strategy), OASIS 5 (fondaparinux vs enoxaparin in higher-risk ACS), ICTUS (testing a rapid invasive strategy versus a selective invasive strategy in troponin (+) patients). ISAR-REACT 2 (assessing the utility of abciximab in ACS patients already pre-loaded with high doses of clopidogrel), and ACUITY(evaluating bivalirudin in rapidly invasively managed UA/NSTEMI) are going to help define the practice standards for the future. In the bottom of the slide are schematic graphs of the general trends in bleeding and thrombotic (ischemic) events over this same period. The arrival of GP IIb/IIIa antagonists brought with it substantial increases in bleeding. Thienopyridines both reduced this rate (by substituting for IIb/IIIa antagonists in lower-risk patients) and worsened it (by further adding to the antithrombotic milieu. Enoxaparin had some issues in that it did not fit well with anticoagulation management (traditionally done with ACTs and UFH in the cath lab). The emerging early invasive strategy served to further highlight the importance of the transition to the cath lab. The arrival of bivalirudin brought with it an option for reducing the risk of bleeding complications. With time, better technologies, and better adjunctive therapies the clinical events rates have continued to fall, but this is to a large extent somewhat balanced by the emerging use of more sensitive markers for myocardial damage (such as troponin). PCI ~ 5% stents ~85% stents Drug-eluting stents Rischio Ischemico Rischio emorragico Adapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MD

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40 Conclusioni I nuovi antipiastrinici presentano maggiore efficacia antischemica ma anche maggiore rischio di sanguinamenti I nuovi antitrombotici presentano non inferiorità antischemica ma minore rischio di sanguinamenti Il loro impiego nelle SCA deve pertanto essere guidato da: rapporto tra rischio ischemico e rischio emorragico del paziente tipo di trattamento o di procedura che si intende effettuare Per giungere al massimo beneficio clinico per ciascun paziente

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