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I nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine. Pio Michelangelo Urbani MMG Angiologo.

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Presentazione sul tema: "I nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine. Pio Michelangelo Urbani MMG Angiologo."— Transcript della presentazione:

1 I nuovi obiettivi terapeutici allo studio con statine. Pio Michelangelo Urbani MMG Angiologo

2 FumoDiabeteIpertensioneColesterolo

3 … chi presenta tutti e nove i fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno !!!!!! Studio INTERHEART ( casi e controlli) Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, spiegano oltre il 90% degli infarti miocardici in tutte le regioni del mondo Lassociazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: … 1.Fumo 2.Ipertensione 3.Diabete 4.Obesità addominale 5.Dislipidemia 6.Stress 7.Inattività fisica 8.Scarsa assunzione di frutta e verdura 9.Assente assunzione di alcool Yusuf et al. Lancet 2004; 364:

4 Impegno delle Società scientifiche e delle organizzazioni mediche Campagne educazionali (specie nelle scuole) per promuovere stili di vita sostenibili contro i fattori di rischio eliminabili come il fumo, o modificabili come la dieta ricca di fibre, steroli, acidi grassi mono- e poli-insaturi, anti-ossidanti.. Pressing su politici e istituzioni a promuovere con più risorse unattività fisica capillare, open e indoor, con corsi di ginnastica dolce, palestra, piscina, piste ciclabili, ballo, jogging, trekking… Il D.R.T. 595/05 che prevede il percorso 1 di attività motoria adattata per artrosi dovrebbe essere allargato anche al rischio CV …

5 Personal Computerized Mediterran Diet …an original software for a daily personalized computerized program of mediterranean diet combined with a personalized computerized program of physical activity to improve the lyfestyle of the persons… Urbani M.P.,G. F.e P.M. 1° World Congress of: Food and Health Salsomaggiore, ottobre 1986.

6 Limportanza anche del mini counselling su fumo, dieta e attività fisica… Un colloquio di soli 3 minuti sullo stile di vita è un investimento fruttifero che ogni medico dovrebbe fare ad ogni visita… Robert Eckel, president AHA

7 Markers di dànno dorgano e obiettivi terapeutici intermedi Microalbuminuria, creatininemia (Cockroft, Mdrd) Proteina C-reattiva, fibrinogeno Incremento dello spessore Intima-Media carotideo (>0.8mm.), (e della velocità di polso). Mediocalcinosi diabetica; determinazione del contenuto di calcio nel cuore: coronarie, valvole. Evidenziazione con eco-doppler di placche atm e/o ats e loro caratterizzazione. Studi angiografici e di imaging, per studiare le placche a rischio (Vulcanic plaque).

8 Rotating transducer The IVUS coronary imaging technique

9 Negli anni 70, le soglie di normalità erano: Glicemia a digiuno < 160 mg/dl Pressione arteriosa < 160/95 mmHg Colesterolo totale < 280 mg/ml..... Il trend a spostare sempre più verso il basso questi cutpoints (pre-ipertesi, pre-diabetici etc.) porterà in un domani non molto lontano a istituire in zone grigie sempre più vaste, nuove categorie di normaloidi suscettibili di trattamento: i sani, ma preoccupati, i molto,molto preoccupati… Saffi Giustini, Firenze Medica 8/06 Il rischio delle soglie di rischio… Il beneficio è una cosa reale, il rischio è una probabilità.

10 Evolution of Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL- C) Cut Points and Goals Past, Present, and Future Standards for Management of Dyslipidemia John C. La Rosa, MD, Antonio M. Gotto, Jr., MD, DPhil March 22, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE ® Volume 116 (6A) Risk Category/Cut Points and Goals (mg/dL)NCEP (1988)ATP II (1993/1994)ATP III (2001/2002) CHDCHD or CHD risk equivalent, including 2 risk factors and 10-yr CHD risk >20% LDL-C cut point LDL-C cut goal<130100<100 2 Risk factors10-yr risk 10%-20% LDL-C cut point160 (Diet 6 m) 160 (Drugs)130 /160 (Drugs) LDL-C cut goal<130130<130/<130 1 Risk factor10-yr risk <10% LDL-C cut point190 LDL-C cut goal<160 ATP = Adult Treatment Panel; CHD = coronary heart disease; NCEP = National Cholesterol Education Program. Adapted from Ann Intern Med, 1 JAMA, 2,4 and Circulation, 3,5

11 Correlazione tra fattore di rischio colesterolo & il rischio cardiovascolare Colesterolo e aumento del rischio - Malattia coronarica - Reinfarto - Mortalità CVD Adapted from Kannel WB Am J Cardiol 1995; Anderson KM et al JAMA <160160–199200– CVD mortality rate (per 10,000 person-years) Multiple Risk Factor Intervention Trial (N=350,977) Serum cholesterol (mg/dl) >

12 NCEP ATP III: target C-LDL Categorie di rischio (Alto, Moderato, Basso) Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, JAMA 2001:285;2486–2497. CHD o rischio CHD equivalente < 2 fattori di rischio 2 fattori di rischio (fumo, ipertensione, HDL <40, familiarità..) Livello C-LDL (mg/dL) Target 100 mg/dL Target 130 mg/dL Target 160 mg/dL 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Rischio equivalente: >20% a 10 anni di CHD Diabete Sindr. metabolica Vasculopatia periferica Aneurisma Ao add. Vasculopatia tronchi sopra-Aortici

13 NCEP ATP III - 13 luglio 2004 Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante Alcune conferme, alcune novità PROSPER ASCOT-LLA PROVE IT HPS ALLHAT-LLT

14 Livelli di rischio CV Ldl<70 Statine ad alta dose ? Ldl<100 Statine Intervento sullo Stile di Vita : non fumo, dieta, attività fisica. Ldl<130 Statine Coronaropatia + fattori di rischio multipli (specie quelli di Diabete e S.Metabolica) oppure non controllati (fumo ?) o SCA Altissimo rischio Linee Guida revisionate da ATP III NCEP Grundy et al. Circulation 110, : 2004

15 *Therapeutic option in very high-risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C<100 mg/dL; **Therapeutic option; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L High Risk CHD or CHD risk equivalents (10-yr risk >20%) LDL-C level Lower Risk < 2 risk factors Moderately High Risk 2 risk factors (10-yr risk 10-20%) Target 160 mg/dL Target 130 mg/dL 70 - Target 100 mg/dL or optional 70 mg/dL* Moderate Risk 2 risk factors (10-yr risk <10%) Target 130 mg/dL or optional 100 mg/dL** NCEP ATP III: LDL-C Goals Grundy SM et al. Circulation 2004;110:

16 Copyright ©2004 American Heart Association Grundy, S. M. et al. Circulation 2004;110: Log-linear relationship between LDL-C levels and relative risk for CHD

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21 adapted from Rosensonet al. JAMA1998;279:1643–1650 Pleiotropic effects ascribed to statins Improve endothelial function & vasomotion NO bioavailability circ. endothelial progenitor cells Decrease matrix degradation macrophage metalloproteinase collagen content Reduce inflammation within plaque CRP monocyte adhesion Reduce platelet aggregability Reduce thrombus formation PAI-1 tF Promote plaque remodeling HDL-Chol LDL-Chol TGL

22 ASTEROID 3 rosuvastatin A-Plus 2 placebo ACTIVATE 1 placebo CAMELOT 4 placebo REVERSAL 5 pravastatin REVERSAL 5 atorvastatin Mean LDL-C (mg/dL) The relationship between mean LDL-C and change in percent atheroma volume (PAV) in IVUS studies Change in Percent Atheroma Volume* (%) ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non- statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively). *Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354: Tardif J et al. Circulation 2004;110: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13): Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217– Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071–1080 Progression Regression

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24 Sicurezza ed efficacia Review sistematica di tutti i trials clinici da 1985 al 2006 Le statine sono sicure, efficaci ed hanno un impatto decisivo sul peso delle patologie cardiovascolari. La miopatia viene osservata in 1 paziente su alle dosi standard. Il rischio cresce se si aumentano i dosaggi e varia da statina a statina… Ogni effetto collaterale come laumento di Ast, Alt, Cpk, cessa con linterruzione della terapia. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet 2007; 369: 1- 10

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26 LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C Mean change from baseline (%) LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TC=total cholesterol # from time weighted average throughout the duration of therapy; * p< % 15% - 34% * * * - 59% * Percentage change # in LDL-C, HDL-C, TC & LDL-C/HDL-C Ratio Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):

27 Livelli di LDL colesterolo Tasso di eventi (%) WOSCOPS-P WOSCOPS-S AFCAPS-P AFCAPS-S LIPID-S CARE-S 4S-S CARE-P LIPID-P 4S-P 30 mg/dL HPS-P HPS-S LIPS-P ASCOT-S ASCOT-P LIPS-S Prevenzione 2° statine Prevenzione 2° placebo Prevenzione 1° statine Prevenzione 1° placebo From Ballantyne CM. Am J Cardiol OKeefe JH et al, JACC 2004 PROVE-IT A PROVE-IT P TNT 80 TNT 10 AtoZ 20 AtoZ 80 Il C-LDL è strettamente correlato al rischio di eventi coronarici nei trial con statine (riduzione di morte ed eventi) Più lo si riduce, meglio è

28 Sindromi coronariche acute (PROVE IT, NEJM 2004) Sindromi coronariche acute (PROVE IT, NEJM 2004) LDL-c mesi mesi Prava 40 Atorva 80

29 Wenger, N. K. et. al. Ann Intern Med 2007;147:1-9 Mean low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels (top) and mean triglyceride levels (bottom) among patients 65 years of age or older

30 Wenger, N. K. et. al. Ann Intern Med 2007;147:1-9 Estimated Hazard Ratios for Individual Components of the Primary Outcome among Patients 65 Years of Age or Older*

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35 Riduzione mortalità per cause CV

36 Rischio di mortalità per cause non CV

37 Mortalità globale

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39 LIMITI dello Studio : …sebbene pazienti rappresentino la più ampia analisi finora realizzata sulla terapia intensiva con statine, non forniscono un potere sufficiente a individuare una differenza statistica nella mortalità cardiovascolare e in quella globale. E in corso un ulteriore studio clinico, denominato SEARCH che confronta 80mg verso 20 mg di simvastatina, che, combinato con la nostra meta-analisi, dovrebbe fornire informazioni aggiuntive su questi due importanti endpoint… CannonCannon CCannon C.P.- Braunwald E., JACC 48, 3 1/8/06:

40 Non siamo in grado di determinare da questanalisi se il beneficio osservato derivi dal fatto che sono state impiegate dosi elevate di statine, oppure dai bassi livelli di LDL raggiunti. Per questo motivo, non ci è possibile stabilire, nel caso in cui un paziente raggiunga un valore di LDL<70 mg/dl con limpiego di una dose moderata di statine, se i risultati sarebbero migliori con una dose più elevata di statine (che comporterebbe il raggiungimento di LDL anche minore). Cannon C.P.- Braunwald E. JACC 48,3 1/8/06: LIMITI dello Studio :

41 Conclusioni dello studio : Una terapia ipolipidemizzante con statine fornisce un maggiore e più significativo beneficio rispetto a una terapia con statine a dosi standard nella prevenzione di eventi CV non fatali, incluso lictus, con un andamento tendente alla riduzione della mortalità per cause CV. Questi dati supportano un utilizzo più ampio della terapia intensiva con statine per i pazienti con coronaropatia stabile e per i pazienti con SCA recente. Cannon C.P.- Braunwald E., JACC 48, 3 1/8/06:

42 STUDIO SEARCH Disegno e Razionale Studio della durata di 5 anni, randomizzato, in doppio cieco, con un disegno 2x2 fattoriale, multicentrico, con arruolamento in 90 ospedali di pazienti che hanno sofferto di un infarto del miocardio (IM). Si propone di valutare se il trattamento intensivo che prevede limpiego di Simvastatina 80 mg, in una popolazione ad alto rischio cardiovascolare produca una riduzione degli eventi cardiovascolari superiore a quella osservata a seguito del trattamento con il dosaggio convenzionale di Simvastatina 20 mg. Inoltre, lo studio prevede di saggiare se la riduzione dei livelli di omocisteina ottenuta attraverso un regime a base di acido folico + vitamina B12 rispetto al placebo produca unulteriore riduzione degli eventi cardiovascolari. Lo studio ha previsto i seguenti bracci in parallelo: Simvastatina 80 mg + placebo Simvastatina 80 mg + acido folico 2 mg/vitamina B12 1 mg Simvastatina 20 mg + placebo Simvastatina 20 mg + acido folico 2 mg/vitamina B12 1 mg

43 STUDIO SEARCH Obiettivi Endpoint Primario: Eventi Cardiovascolari Maggiori (MVE) (eventi cardiovascolari fatali, infarto del miocardio non fatale, intervento di angioplastica o bypass aortocoronarico) Endpoint Secondari: Ictus MVE osservati a 1 anno di trattamento confrontati con gli anni successivi MVE suddivisi in terzili sulla base dei livelli plasmatici di LDL-colesterolo al basale e/o dei livelli di folato/omocisteina

44 –52% 6% –20% 4% –22% –55% –60 –50 –40 –30 –20 – –2% C-LDLC-HDLTG Simvastatina 80 mg Acido Folico 2 mg/B mg Simvastatina 80 mg + Acido Folico/B 12 Media % di variazione rispetto al basale MacMahon M et al Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000;10: STUDIO SEARCH Risultati sui Parametri lipidici dello studio pilota a 6 settimane

45 Altri studi in corso con statine JUPITER: può la Proteina C Reattiva essere usata come target per la terapia statinica in prevenzione primaria ? AURORA e SHARP: valuteranno gli effetti delle statine sugli eventi CV e morte nellInsufficienza Renale Cronica (inclusi pazienti in emodialisi e dialisi peritoneale). CORONA, GISSI HF e UNIVERSE: le statine nello Scompenso Cardiaco ischemico e non.

46 STUDIO ACCORD Razionale & Obiettivi Si propone di valutare la riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori (MVE) (infarto del miocardio, ictus, eventi cardiovascolari fatali) in pazienti affetti da diabete di tipo 2 mediante una terapia aggressiva nel ridurre glicemia, pressione arteriosa e dislipidemia. Il fine ultimo è di saggiare lipotesi che un intervento complementare e intensivo su diversi fattori di rischio rispetto a una terapia convenzionale possa produrre unulteriore riduzione del rischio cardiovascolare nei pazienti diabetici. Obiettivi Endpoint Primario: Eventi Cardiovascolari Maggiori (infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale e morti cardiovascolari) Endpoint Secondari: – Altri eventi cardiovascolari – Mortalità totale – Eventi microvascolari – Qualità della vita – Rapporto costo/efficacia

47 Doppio 2 x 2 Controllo Glicemico Intensivo 5000 Controllo Glicemico Standard 5000 IpolipemizzantePA Simvastatina+ Fenofibrato PlaceboIntensivaStd , STUDIO ACCORD Disegno Studio della durata media di 5,6 anni, multicentrico, randomizzato, con un doppio disegno 2x2 fattoriale con assegnazioni parallele verso controlli attivi, con larruolamento in 77 ospedali di pazienti affetti da diabete di tipo 2. Valutare in particolare: aumento HDL riduzione TG

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