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Cortisolo o Idrocortisone GLUCOCORTICOIDI. Colesterolo Membrane cellulari Ormoni steroidei HO H3CH3C H3CH3C CH 3.

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1 Cortisolo o Idrocortisone GLUCOCORTICOIDI

2 Colesterolo Membrane cellulari Ormoni steroidei HO H3CH3C H3CH3C CH 3

3 Cortisolo o Idrocortisone

4 Cholesterol Steroid20 hydroxylase 20 -OH-cholesterol P450 scc CYPXIA Colesterol Side Chain cleavage enzyme Pregnenolone Progesterone Aldosterone P CYPXVIIA Steroid17 hydroxylase 17 -OH-pregnenolone Dehydroepiandrosterone 3 -HSD 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase 17 -OH-progesterone Androstenedione Oestrone P CYPXXIA Steroid21 hydroxylase 11-deoxycortisol Testosterone Oestradiol P CYPXIB Steroid11 hydroxylase Cortisol (hydrocortisone)

5 Sistema immunitario Linfociti, neutrofili monociti/macrofagi ___ IL-1 IL-2 TNF- + +

6 Cortisolo Il cortisolo è sintetizzato dalla zona fascicolata/reticolare del surrene La biosintesi e la liberazione è indotta dallormone adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dallipofisi, a sua volta sotto il controllo dellipotalamo via CRH (corticotropin-releasing hormone). LACTH (via un recettore serpentino, Gs): 1) aumenta la traslocazione (?) del substrato nella membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli ormoni biosintetici (P450 scc ) 2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi biosintetici

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8 Leung & Bloom, J Allergy Clin Immunol. 111, 3-22, 2003

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10 da Barnes, Nature, 402(S), 1999 Glucocorticoidi Recettore Glucocoiticoidi GR monomero Inibizione fattori di trascrizione NF-kB, AP-1, NF-AT Transrepressione GR dimero Transattivazione Trascrizione genica Proteine antiinfiammatorie, ma anche effetti collaterali

11 Glucocorticoid regulated genes a)Increased gene trascription Lipocortin-1 (annexin-1) 2-adrenoceptor Secretory leucocyte inhibitory protein, CC10 IL-RII, IL1ra IkB- b)Decreased gene transcription Cytokines (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13, TNF-, GM-CSF Chemokines (RANTES, eotaxin, MIP-1, MIP-1, MCP-3 Enzymes (iNOS, COX-2, cPLA2) Adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1 Receptors (IL-2R, NK i R) Adcock & Caramori (2001)

12 Goodman & Gilmans, 2001

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14 Principali usi terapeutici dei GC a)Patologie endocrine Terapia sostitutiva dellinsufficienza surrenalica primaria e secondaria b)Patologie non endocrine Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, sindromi vasculitiche, cardite reumatica) Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e membranoproliferativa) Malattie allergiche Asma bronchiale Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipoB) Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica) Malattie oculari

15 Principali usi terapeutici dei GC (segue) b)Patologie non endocrine Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn) Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva) Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari?) Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti dorgano)

16 GC e metabolismo intermedio a)Inibizione utilizzo glucosio nei t. periferici (t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN) Meccanismo: translocazione trasportatori del glucosio dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari b) Promozione gluconeogenesi (fegato) Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi (fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfattasi, fruttosio- 2,6-bifosfonati) effetti catabolici (atrofia t. linfoide, diminuzione masse muscolari, assotigliamento cute, bilancio negativo azoto

17 GC e metabolismo intermedio (segue) c) Facilitazione permissiva effetto lipolitico di agonisti -adrenergici e GH; induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac. grassi liberi Redistribuzione del grasso nellorganismo (ipercorticismo, sindrome di Cushing –buffalo hump, moon facies, area sopraclavicolare e perdita si grasso alle estremità)

18 Effetti collateri della terapia con GC Obesità e ridistribuzione del grasso nellorganismo (buffalo hump, moon facies, area sopraclavicolare, strie addominali); Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficoltà nella cicatrizzazione delle ferite; Riduzione delle masse muscolari Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta, diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione); Modificazioni dellumore (euforia e psicosi); Cateratta; Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni; Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno) Ritardo della crescita nei bambini (?) Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. Linterruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente; Ulcere peptiche; Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno

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21 Vie di somministrazione dei glucocorticoidi Via orale (per tutte le molecole) Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone Topica inalatoria: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone Topica nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide EV e IM: desametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone

22 Goodman&Gilmans

23 Cellular effect of corticosteroids, Barnes et al., Ann. Int. Med., 139, , 2003


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