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Anemie da disordini della maturazione. Disordini della maturazione Difetti maturazione a livello citoplasmatico: Microcitosi e ipocromia da  Hb –Sideropenia.

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Presentazione sul tema: "Anemie da disordini della maturazione. Disordini della maturazione Difetti maturazione a livello citoplasmatico: Microcitosi e ipocromia da  Hb –Sideropenia."— Transcript della presentazione:

1 Anemie da disordini della maturazione

2 Disordini della maturazione Difetti maturazione a livello citoplasmatico: Microcitosi e ipocromia da  Hb –Sideropenia grave Anemia sideropenica Anemia sideroblastica –Talassemia (difetti produzione di emoglobina) Difetti maturazione a livello nucleare: macrocitosi e sviluppo anomalo del midollo –Deficienza di folati –Def. Vitamina B12 –Tossicità da farmaci (MTX, agenti alchilanti) che interferiscono con sintesi DNA –Anemia refrattaria (mielodisplasia) The low reticulocite production index is a reflection of the ineffective erithropoiesis that results from the destruction within the marrow of the developing eritroblasts. Marrow morfology shows M/E ratio < 1:1, diagnostic of eritroid iperplasia.

3 Anemia sideropenica e anemia sideroblastica If the iron deficiency anemia is mild to moderate, eritroid marrow proliferation is decreased and the anemia is classified as hypoproliferative. IF the anemia is severe and prolonged, the eritroid marrow will become hyperplastic despite the inadeguate iron supply, and the anemia will be classified as ineffective eritropoiesis with a citoplasmic maturation defect. In ambedue i casi l’indice di produttività dei reticolociti è basso Un tipo di anemia sideropenica è quella in cui la mancata formazione dell’eme è legata ad accumulo del ferro nei mitocondri dei sideroblasti midollari che assumono la forma di sideroblasti ad anello. L’ anemia sideroblastica è conseguenza di mielodisplasia.

4 Processi infettivi intercorrenti possono complicare il quadro della anemia sideropenica

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6 Anemie da disordini della maturazione

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8 Classificazione dell’emoglobinopatie e talassemie: alterazioni strutturali dell’Hb: anomala polimerizzazione Hb (HbS) anomala cristallizzazione Hb (HbC) emoglobine instabili emoglobine con  affinita’ per l’O2 (policitemia); emoglobine con  affinita’ per l’O2 (cianosi); difetti quantitativi nella produzione delle catene globiniche  -talassemia  -talassemia  -talassemia,  -talassemia,  -talasemia

9 emoglobina = tetramero di 4 catene globiniche + 4 gruppi eme Ferro ++ + protoporfirina IX eme

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11  nascita3 mesi6 mesi prenatale      HbA:  2  2 95% HbA1c:  2  2 (glic) 3% HbA2:  2  2 2% HbF:  2  2 <1% Gower 1  2  2 Gower 2  2  2 Portland  2  2 HbH  4 Hb Barts  4

12 Alfa-talassemia Fenotipi clinici di diversa gravità in relazione alla attività residua dell’allele normale

13  -talassemia = difetto produzione catene globiniche  eccesso produzione catene globiniche 

14 Regione regolatoria Emoglobina Z

15 chr. 16 hemoglobin normale 22 11 22 11 22 22 11 22 11 22 11 22 11 22 11 22 11 Lieve anemia microcitica clinicamente benigna Portatore silente Anemia grave clinicamente severa Hb H (  4 ) Hb Barts (  4 ) hydrops fetalis Base genetica di  thalassemia: sopratutto delezioni Neither release O 2 Tratto talassemico

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17 Beta- talassemia

18 tratto  -talassemico tipo 2 portatore sano tratto  -talassemico tipo 1 malattia da HbH idrope fetale X XX X X X X X omozigote eterozigote X X XX X

19 eccesso catene  ridotta quantita Hb per RBC (ipocromia) ridotta produzione RBC maturi (iporigenerazione) ridotta sopravvivenza RBC Ridotta produzione di RBC fragili anisopoichilocitosisequestrazione splenica splenomegalia ipersplenismo anemia aumentato assorbimento Fe difettoso utilizzo Fe accumulo Fe emocromatosi trasfusioni ittero calcoli biliari cirrosi endocrinopatie cardiomiopatia

20 Hydrope fetalis (homozygous  -Thalassemia) Individui con alpha Thalassemia grave e Hb Barts soffrono di grave ipossia intrauterine e nascono con massiccio accumulo di liquidi

21 Decreased Increased Capillary leak Increased fluid efflux from intravascular space Pressione osm coll Pressione idrost vasc

22 Pathogenesis of Hydrops Severe anemia Hepatic extramedullary hematopoeisis Decreased prdtn of plasma proteins Decreased plasma COP

23 Pathogenesis of Hydrops Congestive heart failure Increased central venous pressure Increased capillary hydrostatic pressure

24 Pathogenesis of Hydrops Severe tissue hypoxia Endothelial cell damage Capillary leak of fluid & protein

25 The Fetal Microcirculation Adult Sheep 1 l NS bolus IV 30% intravascular at 30 min Fetal Sheep 1 l NS bolus IV 6% intravascular at 30 min Aumento nel feto della permeabilità capillare e della capacità assorbimento spazio interstiziale

26 HbA HbF HbA 2 eccesso catene globiniche   - talassemia: difetto produzione catene globiniche  Morbo di Cooley

27 eccesso catene  precipitazione catene  corpi inclusi nei progenitori eritroidi eritropoiesi inefficace a livello midollare ridotta quantita Hb per RBC (ipocromia) ridotta produzione RBC maturi (iporigenerazione) ridotta sopravvivenza RBC maturazione di pochi RBC difettosi anisopoichilocitosisequestrazione splenica splenomegalia ipersplenismo anemiaipossia tessutale iperproduzione Epo espansione emopoiesi deformita’ ossea fratture emopoiesi extramidollare deficit folati aumentato assorbimento Fe difettoso utilizzo Fe accumulo Fe emocromatosi trasfusioni ittero calcoli biliari cirrosi endocrinopatie cardiomiopatia

28 Anemie da disordini della maturazione

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33 MEGALOBLASTOSI MIDOLLARE

34 MACROCITOSI ERITROCITARIA

35 ASSORBIMENTO DELLA VITAMINA B12

36 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 METIL-COBALAMINA: Co-enzima della METIONINA SINTETASI METILOMOCISTEINA + N5 TETRAIDROFOLATO METIONINA + TETRAIDROFOLATO (FH4) FH4: Co-enzima della TIMIDILATOSINTETASI URIDINATIMIDINA FH4 INTERVIENE NELLA SINTESI DELLE PURINE E DI METIONINA* *La metionina è un componente per la sintesi della colina, dei fosfolipidi e della proteina basica della mielina

37 VIT B12 E FOLATI NELLA SINTESI DEL DNA

38 CAUSE DI ANEMIA MEGALOBLASTICA Insufficiente apporto: dieta strettamente vegetale Carenza di FI: –anemia perniciosa (Ab anti FI nel 60% casi, anti cell parietali stomaco nel 90% casi) –gastrectomia totale/subtotale – gastrite atrofica del moncone Malassorbimento intestinale: –diverticolosi del tenue –ansa cieca – parassitosi intestinale –sprue tropicale – ileite, fistole ileo-coliche, resezione ileale (M. di Crohn) DEFICIT DI VITAMINA B12

39 CAUSE DI ANEMIA MEGALOBLASTICA DEFICIT DI ACIDO FOLICO Insufficiente apporto : ipoalimentazione, diete, alcolismo Malassorbimento intestinale: –resezione digiunale –enteropatia da glutine – sprue tropicale –dermatite erpetiforme –linfomi intestinali Aumentato consumo: –gravidanza, allattamento, nati prematuri –Neoplasie – aumentato turnover midollare (iperplasia dell’ eritrone) – malattie infiammatorie croniche Perdita eccessiva: –Dialisi

40 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 CLASSIFICAZIONE ETIOPATOGENETICA QUADRI CLINICO-LABORATORISTICI SIMILI PERNICIOSA –Predisposizione genetica –Autoimmune (Ab anti FI  mucosa gastrica) PERNICIOSIFORMI –Acquisite –Non autoimmuni

41 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI Colorito giallo limone, glossite e cheilite angolare in donna con anemia megaloblastica

42 Paziente con anemia perniciosa e vitiligine ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI

43 LABORATORIO: CARATTERIZZAZIONE DELL’ANEMIA ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI Anemia macrocitica Riduzione reticolociti All’osservazione al microscopio due segni patognomonici: –Macrovalocitosi (con anisopoichilocitosi) –Ipersegmentazione dei granulociti neutrofili Mielobiopsia: iperplasia dell’eritropoiesi con megaloblastosi e predominanza degli eritroblasti basofili e policromatofili. MKC pseudo-iperdiploidi (ipersegmentati)

44 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI EMOCROMO NORMALEANEMIA MEGALOBLASTICA Hb g/dL Eritrociti x 10 6 /  L HCT (%)4525 MCV (  3 )90125 Leucociti x 10 3 /  L6000Normali o ridotti Piastrine x 10 3 /  L Normali o ridotti

45 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI LABORATORIO: altri parametri alterati Possibile leucopenia e piastrinopenia Iperbilirubinemia indiretta (bilirubina non coniugata) e aumento di LDH, espressione di aumentata eritroblastolisi endomidollare

46 Anemie emolitiche

47 aumentata distruzione di RBC nel sangue periferico assenza di eritropoiesi inefficace a livello midollare iperplasia eritroide a livello midollare tipo congenito (difetto intrinseco) emoglobinopatie (HbS) difetti enzimatici (G6PD, PK) difetti di membrana (sferocitosi ) tipo acquisito (difetto estrinseco) traumi meccanici mediate da anticorpi da insulti tossici o fisici Anemia emolitica: emolisinormale

48 Anemia emolitica: aumentata distruzione a livello periferico dei RBC per: emolisi intravascolare emolisi extravascolare INTRAVASCOLAREEXTRAVASCOLARE striscio perifericoschistocitisferociti aptoglobinaassente/bassanormale/lieve riduzione emoglobina urine++assente emosiderina urine++assente Coombs direttonegativopositivo LDHaumentataaumentata bilirubina indirettaaumentataaumentata

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50 L’ERITROCITO VIVE 120 GIORNI INVECCHIANDO PERDE CAPACITA’ DI GENERARE ENERGIA E QUINDI DI CONTENERE E RIPARARE I DANNI DA STRESS OSSIDATIVO E DI MANTENERE I LIPIDI DI MEMBRANA. NON E’ IN GRADO DI RINNOVARE LE PROTEINE DELLA MEMBRANA E DEL CITOSCHELETRO. L’ERITROCITO VECCHIO DIVENTA RIGIDO, PERDE PLASTICITA’ E DEFORMABILITA’ E VIENE CATTURATO DAI MACROFAGI: EMOLISI FISIOLOGICA, EXTRAVASCOLARE.

51 EMOLISI EXTRAVASCOLARE (FISIOLOGICA E PATOLOGICA) L’ERITROCITO “VECCHIO” O “MALATO” VIENE SEQUESTRATO DAI MACROFAGI. EMOLISI INTRAVASCOLARE L’ERITROCITO COLPITO DA UN AGENTE EMOLIZZANTE (PER ES. CON ATTIVAZIONE COMPLETA DELLA CASCATA COMPLEMENTARE) SI “ROMPE” IN CIRCOLO, LIBERANDO EMOGLOBINA (SIERO ROSA, URINE ROSSE  NERE)

52 DOVE AVVIENE L’EMOLISI EXTRAVASCOLARE? OVUNQUE CI SIANO MACROFAGI.OVUNQUE CI SIANO MACROFAGI. FISIOLOGICAMENTE SOPRATTUTTO NEL MIDOLLO OSSEO, MILZA E FEGATO. FISIOLOGICAMENTE SOPRATTUTTO NEL MIDOLLO OSSEO, MILZA E FEGATO. IN CONDIZIONI PATOLOGICHE (ERITROCITI DANNEGGIATI, RIVESTITI DA ANTICORPI) LA SEDE PRINCIPALE DELL’EMOLISI DIVENTA LA MILZA, PER LA PARTICOLARE STRUTTURA DELLA POLPA ROSSA.IN CONDIZIONI PATOLOGICHE (ERITROCITI DANNEGGIATI, RIVESTITI DA ANTICORPI) LA SEDE PRINCIPALE DELL’EMOLISI DIVENTA LA MILZA, PER LA PARTICOLARE STRUTTURA DELLA POLPA ROSSA. TOGLIERE LA MILZA NON ALLUNGA LA VITA DEGLI ERITROCITI NORMALI, MA PUO’ ALLUNGARE LA VITA DI ERITROCITI ANORMALI.TOGLIERE LA MILZA NON ALLUNGA LA VITA DEGLI ERITROCITI NORMALI, MA PUO’ ALLUNGARE LA VITA DI ERITROCITI ANORMALI.

53 L’EMOLISI: DALL’EMOGLOBINA ALLA BILIRUBINA 1.L’ERITROCITO VECCHIO O DANNEGGIATO VIENE FAGOCITATO DAI MACROFAGI. 2.IL FERRO VIENE STACCATO DALL’EME E RIUTILIZZATO (L’EPCIDINA REGOLA LA CAPACITA’ DEI MACROFAGI DI RIMETTERE IN CIRCOLAZIONE IL FERRO). 3.IL NUCLEO TETRAPIRROLICO DELL’EME VIENE APERTO E SI FORMA LA BILIRUBINA (PIGMENTO DI COLORE GIALLO-VERDE).

54 4. LA BILIRUBINA CIRCOLA NEL SANGUE LEGATA ALL’ ALBUMINA. 5. IL COMPLESSO ALBUMINA-BILIRUBINA VIENE RICONOSCIUTO SUL POLO VASCOLARE DEGLI EPATOCITI. LA BILIRUBINA VIENE INTERNALIZZATA. 6. NELL’EPATOCITO LA BILIRUBINA VIENE CONIUGATA DUE VOLTE CON ACIDO GLICURONICO, E DIVENTA IDROSOLUBILE. 7. LA BILIRUBINA DIGLICURONATA VIENE ESCRETA SUL POLO BILIARE DELL’EPATOCITA.

55 8. CANALICOLI BILIARI, DUTTULI BILIARI, DOTTI BILIARI, COLEDOCO (PANCREAS-WIRSUNG), DUODENO. 7. NELL’INTESTINO LA BILIRUBINA SI TRASFORMA IN BILINOGENO E BILINE CHE VENGONO IN GRAN PARTE ELIMINATI CON LE FECI (DONDE IL COLORE SCURO DELLE FECI) E IN PARTE CON LE URINE (DONDE IL COLORITO VARIABILE DELLE URINE, TANTO PIU’ “SCURE” QUANTO MAGGIORE E’ IL LORO CONTENUTO DI UROBILINOGENO).

56 11. EMOLISI PATOLOGICA = PIU’ BILIRUBINA = MAGGIOR LAVORO PER GLI EPATOCITI = MAGGIORE ELIMINAZIONE DI BILIRUBINA, BILINOGENI, BILINE = MAGGIOR QUANTITA’ DI UROBILINOGENO NELLE URINE (URINE “FLAMMEE”). 12. SE LA QUANTITA’ DI BILIRUBINA PRODOTTA DALL’EMOLISI ECCEDE LE CAPACITA’ DEL FEGATO, LA CONCENTRAZIONE DELLA BILIRUBINA NON CONIUGATA (INDIRETTA) NEL SANGUE AUMENTA: COLORAZIONE GIALLA CUTE, MUCOSE, CONGIUNTIVE = ITTERO.

57 13. SE LA PROTEINA CHE TRASPORTA LA BILIRUBINA NEGLI EPATOCITI E’ DIFETTIVA = IPERBILIRUBINEMIA NON CONIUGATA = GILBERT. 14. SE GLI EPATOCITI SONO DANNEGGIATI, AUMENTANO SIA LA BILIRUBINA NON CONIUGATA CHE QUELLA CONIUGATA (EPATITE). 15. SE L’ESCREZIONE DELLA BILIRUBINA DAL POLO BILIARE DEGLI EPATOCITI E’ CONTRASTATA (FARMACI) O SE LE VIE BILIARI SONO “CHIUSE” (INFEZIONI, CALCOLI, TUMORI), AUMENTA LA BILIRUBINA CONIUGATA.

58 EMOLISI PATOLOGICA RIDUZIONE DELLA VITA MEDIA ERITROCITARIA < 120 GIORNIRIDUZIONE DELLA VITA MEDIA ERITROCITARIA < 120 GIORNI COMPENSATA, SENZA ANEMIA: SE LA VITA MEDIA ERITROCITARIA E’ > 20 GIORNICOMPENSATA, SENZA ANEMIA: SE LA VITA MEDIA ERITROCITARIA E’ > 20 GIORNI SCOMPENSATA, CON ANEMIA: SE LA VITA MEDIA ERITROCITARIA E’ < 20 GIORNI O SE ERITROPOIESI RIDOTTASCOMPENSATA, CON ANEMIA: SE LA VITA MEDIA ERITROCITARIA E’ < 20 GIORNI O SE ERITROPOIESI RIDOTTA

59 EMOLISI PATOLOGICA - CLINICA -ITTERO -URINE IPERCROMICHE -FECI IPERCROMICHE -SPLENOMEGALIA -LITIASI BILIARE

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63 EMOLISI PATOLOGICA - LABORATORIO -APTOGLOBINA -BILIRUBINA NON CONIUGATA (INDIRETTA) -LATTICO DEIDROGENASI (LDH) -RETICOLOCITOSI (INDICE DI COMPENSO, NON DI EMOLISI)

64 3 categorie Hereditary Acquired

65 The morphology of RBC may provide evidence both of hemolysis and its cause

66 Classificazione anemie emolitiche Anemie emolitiche congenite –Da deficit enzimatici che causano una anomalia del metabolismo energetico Enzimi dello shunt degli esosomonofosfati e del metabolismo del glutatione Enzimi della via di Embden-Meyerhof Enzimi del metabolismo dei nucleotidi –Emoglobinopatie –Da alterazioni della membrana eritrocitaria Anemie emolitiche acquisite –Su base immunitaria –Su base non immunitaria

67 Classificazione anemie emolitiche Enzimi dello shunt degli esosomonofosfati e del metabolismo del glutatione –Glucosio -6-fosfato-deidrogenasi (G-6-PD) –Glutatione perossidasi (GSH-Px) –Deficit di Glutatione secondario a deficit di  glutammil-cisteina sintetasi –Glutatione-sintetasi –Glutatione-reduttasi Enzimi della via di Embden-Meyerhof –Esochinasi (HK) –Glucosio-fosfato-isomerasi (GPI) –Fosfofruttochinasi (PFK) –Aldolasi (ALD) –Trioso fosfato isomerasi (TPI) –Difosfoglicerato mutasi (DPGM) –Fosfoglicerato chinasi (PGK) –Piruvato chinasi (PK) Enzimi del metabolismo dei nucleotidi –Adenilato chinasi –Pirimidina 5’-nucleotidasi

68 Defects in Hexose- monophosphate shunt Via metabolica dedicata alla protezione del globulo rosso (Hb allo stato ridotto Fe++ e membrane) dagli agenti ossidanti Serve alla produzione di glutatione ridotto Difetti enzimatici impediscono mantenimento livelli adeguati di glutatione ridotto ----> Hb sulfidril groups oxidized ----> Heinz bodies

69 Defects in Embden-Meyerhof pathway Inherited in autosomal recessive pattern Low frequency RBC relatively deficient in ATP RBC are rigid, have K+ leaking channels, are sequestered by RE Deficiencies localized to RBC in most cases PK deficiency 95% cases Glucose phosphate isomerase 4%

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71 METABOLIC DISEASES OF THE RBC: WHAT SHOULD BE KNOWN Know the basic functions of ATP, NADPH and 2,3PG in RBC Describe epidemiology, pathogenesis and clinicakl features of GAPDH and PK deficiencies Explain why many metabolic defects express mostly with anemia Describe briefly the enzymatic pathways of RBC


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