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Trasmissione GABA-ergica. Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per La prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel amminoacido.

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1 Trasmissione GABA-ergica

2 Il GABA, acido gamma-aminobutirrico, fu identificato per La prima volta nel 1950 ad opera di Robers and Frankel amminoacido amminoacido neurotrasmettitore inibitorio neurotrasmettitore inibitorio 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche 35-40% delle sinapsi presenti a livello centrale sono GABA-ergiche Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia, epilessia) Ruolo nella fisopatologia di numerose amlattie mentali e non solo (ansia, epilessia)

3 SINAPSI GABA-ergica GAD= glutammato decarbossilasi

4 Il GABA è presente a concentrazioni millimolari in molte regioni cerebrali: Substantia nigra Globus pallidum Corpi quadrigemi Corteccia cerebrale Cervelletto Ippocampo Ponte bulbo Sostanza bianca

5 Recettori per il GABA GABA A recettori canale permeabili allo ione Cl GABA A recettori canale permeabili allo ione Cl agonista: muscimolo antagonista: bicuculina GABA B recettori accoppiati a proteine G inibitorie GABA B recettori accoppiati a proteine G inibitorie agonista: baclofene In certe aree del cervello sono presenti entrambe le classi di recettori,in altre aree sono presenti solo, o prevalentemente, i recettori GABA-A o quelli GABA-B

6 Meccanismo dazione del recettore GABA-A Legame del GABA al proprio recettore apertura del canale al cloro Iperpolarizzazione Depolarizzazione Iperpolarizzazione Depolarizzazione (zona somato-dendritica) (terminazioni nervose di diversi sistemi neuronali) diversi sistemi neuronali)INIBIZIONE

7 Recettore GABA-A β β E un pentamero costituito da differenti subunità polipeptidiche. Sono state identificate: 6 subunità α 4 β 3 γ 1 δ 1 ε La molteplicità delle subunità e delle loro possibili combinazioni e la varietà della loro distribuzione suggerisce che queste Differenti sottopopolazioni di recettori possano controllare funzioni diverse.

8 Struttura molecolare del complesso glicoproteico del recettore GABA A che si assembla a formare un canale permeabile allo ione cloro.

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10 Benzodiazepine

11 Farmacoterapia dellansia e di altri disturbi emotivi Insonnia Epilessia e in altre manifestazioni convulsive Impiegati come miorilassanti centrali in preanestesia o come inducenti in anestesiologia Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collaterali

12 Struttura chimica Composti eterociclici costituiti da: un anello benzenico (A) un anello benzenico (A) un anello diazepinico (B) un anello diazepinico (B) un gruppo arilico (C) un gruppo arilico (C) A B C

13 Classificazione chimica delle BDZ 1- 4 benzodiazepine : 1- 4 benzodiazepine : 2-chetobenzodiazepine 2-chetobenzodiazepinediazepam, clordesmetildiazepam 3-idrossibenzodiazepine 3-idrossibenzodiazepinelorazepam, oxazepam, temazepam 7-nitrobenzodiazepine 7-nitrobenzodiazepineclonazepam, flunitrazepam, nitrazepam 1- 5 benzodiazepine : 1- 5 benzodiazepine : clobazam Triazolobenzodiazepine : Triazolobenzodiazepine : triazolam, alprazolam, estazolam

14 Principali BDZ

15 Recettore delle BDZ E funzionalmente correlato al recettore GABA A Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità del recettore GABA Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce

16 Benzodiazepine GABA GABA + diazepam Iniezione 5 mV 1sec Aumentano la frequenza di apertura del canale al Cl - in presenza di GABA

17 Effetti sul SNC Dosi crescenti Coma Barbiturici Depressione midollare Benzodiazepine Anestesia Ipnosi Sedazione, disinibizione, ansiolisi Possible selective anticonvulsant & muscle- relaxing activity Relazioni Dose-Risposta

18 Differenti affinità per il recettore (potenza) ed attività intrinseca (efficacia) delle BDZ Farmaco IC 50 (nM) Triazolam0,49 Imidazenil0,90 Clonazepam0,95 Flunitrazepam1,10 Lorazepam2,47 Bretazenil2,60 Clordesmetildiazepam2,75 Alprazolam7,34 Diazepam 12,10 Flurazepam 12,50 Clordiazepossido 360,00

19 AGONISTI TOTALI : AGONISTI TOTALI : buona attività intrinseca (producono un effetto massimale sul recettore). Diazepam, Midazolam, Flunitrazepam AGONISTI PARZIALI : AGONISTI PARZIALI : debole attività intrinseca (non producono un effetto massimale anche quando tutti i recettori sono occupati), antagonizzano gli effetti degli agonisti totali. Clonazepam, Bretazenil, Clordiazepossido ANTAGONISTI : ANTAGONISTI : debolissima o nulla attività intrinseca ma buona potenza, interferiscono o prevengono linterazione sia di agonisti che di agonisti inversi con il recettore. Flumazenil AGONISTI INVERSI PARZIALI : AGONISTI INVERSI PARZIALI : sono antagonisti non competitivi del recettore. AGONISTI INVERSI TOTALI : AGONISTI INVERSI TOTALI : producono una modificazione allosterica opposta agli agonisti con tendenza a chiudere il canale del Cl, rendendo il neurone particolarmente vulnerabile alleccitazione. - carboline

20 Eterogeneità del recettore delle BDZ Esistono diversi sottotipi di recettori per le BDZ: BZ1 (ω1): effetto sedativo -ipnotico BZ2 (ω2) : effetto ansiolitico -anticonvulsivante BZ3 (ω3) : periferico (corteccia surrenale, reni, polmoni, testicoli, fegato) la sua funzione è sconosciuta.

21 Recettori GABA A con WILD-TYPE Recettori GABA A con 1 (His101Arg) MUTANTE DIAZEPAM Modulazione positiva Nessun effetto modulatorio HIS 101 Subunità 1 B C AA 1 HIS 101 WILD-TYPE MUTANTE 1(His101Arg) ARG AA A I recettori contenenti la subunità 1 sembrano mediare lattività dei farmaci sedativo-ipnotici mentre quelli contenenti la subunità 2 sembrano mediare lattività ansiolitica Rudolph et al., 1999, Nature, 401:796Low et al., 2000, Science, 290:131

22 Ruolo dei sottotipi di recettori GABA-A nellazione delle BDZ Effetto farmacologicoα 1 α 2 α 3 α 5 Sedazione+--- Amnesia+--+ Anticonvulsivante±±-- Ansiolitico-+-- Miorilassante-++- Tolleranza---+ Serra et al. Farmacologia Molecolare 2004

23 Effetti farmacologici SNC : SNC : - ansiolisi - ipnosi - amnesia anterograda - rilassamento muscolare - attivit à anticonvulsivante EFFETTI sugli STADI DEL SONNO EFFETTI sugli STADI DEL SONNO - diminuzione latenza - aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM - diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM

24 Effetti farmacologici Sistema neuromuscolare : Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale) - il diazepam ha unazione a livello midollare Effetti anticonvulsivanti : Effetti anticonvulsivanti : - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme nel SNC Apparato cardiovascolare : Apparato cardiovascolare : - diminuzione pressione sanguigna - aumento frequenza cardiaca Apparato respiratorio : Apparato respiratorio : - depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari - apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono NB : non hanno effetti analgesici

25 Effetto del Diazepam sul Midollo Spinale Diazepam – deprime i riflessi spinali a dosi molto basse (no sedazione)

26 Farmacocinetica Vie di somministrazione : Vie di somministrazione : orale: la più comune nel trattamento dellansia orale: la più comune nel trattamento dellansia intramuscolare: meno usata, dolorosa intramuscolare: meno usata, dolorosa endovenosa: in emergenza ed in anestesiologia endovenosa: in emergenza ed in anestesiologia rettale: nei bambini rettale: nei bambini Assorbimento : Assorbimento : dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola dopo somministrazione orale è praticamente completo, si differenziano in base alla velocità di assorbimento che dipende dalla formulazione del farmaco e dalle proprietà fisico-chimiche della molecola dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile dopo somministrazione intramuscolare è variabile ed imprevedibile Legame alle proteine plasmatiche: alto Legame alle proteine plasmatiche: alto

27 Farmacocinetica Distribuzione : modello a due compartimenti Distribuzione : modello a due compartimenti - distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusione - distribuzione iniziale a livello cerebrale ed in altri organi ad alta perfusione - fase di ridistribuzione nei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) : è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilità - fase di ridistribuzione nei tessuti periferici (spt muscolare ed adiposo) : è molto rapida per i farmaci con maggiore liposolubilità Il volume di distribuzione delle BDZ è elevato ed è aumentato negli obesi e negli anziani. le BDZ passano la barriera placentare e sono secrete nel latte materno.

28 Farmacocinetica Metabolismo : Metabolismo : - ossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. - ossidazione (n-dealchilazione o idrossilazione alifatica) in posizione 3 con generazione di metaboliti attivi. i processi ossidativi possono essere influenzati dalletà, da una grave insufficienza epatica e dalla contemporanea somministrazione di farmaci che sfruttano il sistema microsomiale epatico (cimetidina, estrogeni, disulfiram, alfentanil, eritromicina) - glucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi - glucuronoconiugazione genera metaboliti inattivi Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci. Eliminazione : attraverso le urine e in minor misura, attraverso le feci.

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30 Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita BDZ a lunga durata dazione : emivita > 48 h BDZ a lunga durata dazione : emivita > 48 h BDZ a durata dazione intermedia : emivita 24-48h BDZ a durata dazione intermedia : emivita 24-48h BDZ a breve durata dazione : emivita <24 h BDZ a breve durata dazione : emivita <24 h BDZ a durata dazione brevissima : emivita 1-7 h BDZ a durata dazione brevissima : emivita 1-7 h Triazolam lorazepam flunitrazepam diazepam Midazolam oxazepam nitrzepam prazepam Brotizolam alprazolam bromazepam clordiazepossido temazepam estazolam flurazepam temazepam estazolam flurazepam lormatezepam desmetildiazepam lormatezepam desmetildiazepam

31 Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ Età Età Sesso Sesso Epatopatie Epatopatie Terapie farmacologiche Terapie farmacologiche

32 Effetti collaterali e tossici A dosi terapeutiche Eccessiva sedazione Eccessiva sedazione Astenia Astenia Ridotte perrfomances psicomotorie Ridotte perrfomances psicomotorie e cognitive e cognitive Effetti residui (hangover) Effetti residui (hangover) Amnesia anterograda Amnesia anterograda Negli anziani Confusione mentale Confusione mentale Turbe mnesiche Turbe mnesiche Atassia Atassia Vertigini Vertigini Ipotensione Ipotensione Effetti paradossi Effetti paradossi In gravidanza Teratogenesi ??? Teratogenesi ??? Alterazioni dellembriogenesi Alterazioni dellembriogenesi Sindrome dastinenza nel neonato Sindrome dastinenza nel neonato Sintomatologia da sovradosaggio Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato nel neonato A dosi tossiche Sedazione Sedazione Sonno con astenia muscolare Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotensione ortostatica Ipotermia Ipotermia Stato confusionale Stato confusionale Turbe del linguaggio Turbe del linguaggio Può essere letale lassociazione Può essere letale lassociazione con farmaci deprimenti del SNC con farmaci deprimenti del SNC

33 Tolleranza Luso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti. La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi dansia Tolleranza farmacocinetica in situazioni come lalcolismo cronico

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35 Dipendenza Dipendenza Il % dei pazienti va incontro a disturbi dastinenza La crisi dastinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni I sintomi sono più comuni: iperattività del SNA ansia agitazione psicomotoria nausea cefalea palpitazioni tremori alle mani Meno comuni: dolori muscolari vomiti più raramente convulsioni e sintomi psicotici La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi dastinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca

36 Indicazioni terapeutiche delle BDZ Terapia dei disturbi dansia Terapia dei disturbi dansia Terapia dellinsonnia Terapia dellinsonnia Anticonvulsivanti: terapia dellepilessia nello stato di male epilettico Anticonvulsivanti: terapia dellepilessia nello stato di male epilettico Premedicazione in anestesia Premedicazione in anestesia Sedazione per lesecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche Sedazione per lesecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche Induzione e mantenimento dellanestesia bilanciata ( midazolam) Induzione e mantenimento dellanestesia bilanciata ( midazolam) Controllo delle astinenza da alcool Controllo delle astinenza da alcool Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale

37 Flumazenil Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul complesso recettoriale GABA-BDZ Imidazo-BDZ ha un azione antagonista sul complesso recettoriale GABA-BDZ Attività intrinseca di scarsa rilevanza clinicaAttività intrinseca di scarsa rilevanza clinica Non interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZNon interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZ

38 Farmacocinetica del flumazenil Disponibile solo per somministrazione ev Disponibile solo per somministrazione ev Distribuzione rapida (1-2 min) Distribuzione rapida (1-2 min) Metabolizzato quasi interamente a livello epatico Metabolizzato quasi interamente a livello epatico Scarso legame alle proteine plasmatiche Scarso legame alle proteine plasmatiche Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella pratica anestesiologica) Emivita di un ora circa (la più bassa tra le BDZ usate nella pratica anestesiologica) Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore) Effetti clinici di 60 min. (max 2 ore)

39 Indicazioni duso del flumazenil Annullamento delle BDZ : Annullamento delle BDZ : 0,1-0,2 mg ripetuti fino a 3 mg NOTA BENE: La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste dosi più alte. La dose richiesta per annullare ciascuna BDZ dipende dalla BDZ residua e dalla particolare BDZ. Per le BDZ più potenti sono richieste dosi più alte. Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello desiderato di annullamento. Il grado di annullamento dovrebbe essere titolato ripetendo somministrazioni di 0,2 mg ogni 1-2 min., finché si raggiunge il livello desiderato di annullamento. Effetti collaterali: Nausea e vomito, agitazione psicomotoria. Più raramente convulsioni, ipotensione ed aritmia, attacchi di panico

40 ZaleplonPirazolopirimidina N N N NH 3 C OCH 3 CN ZolpidemImidazopiridina Farmaci ipnoinducenti non benzodiazepinici

41 Sindrome dastinenzaSindrome dastinenza Dipendenza fisicaDipendenza fisica TolleranzaTolleranza TriazolamLorazepam Flurazepam Bromazepam ZaleplonZolpidem Potente effetto ipnotico Ridotti effetti collaterali Elevata selettività per BZ1/ 1 INDUCONO BZ ?????


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