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World Rank Order of Disease Burden Lower resp infection Diarrhoeal diseases Perinatal Major depression Isch heart disease Cerebrovasc diseas TB Measles.

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Presentazione sul tema: "World Rank Order of Disease Burden Lower resp infection Diarrhoeal diseases Perinatal Major depression Isch heart disease Cerebrovasc diseas TB Measles."— Transcript della presentazione:

1 World Rank Order of Disease Burden Lower resp infection Diarrhoeal diseases Perinatal Major depression Isch heart disease Cerebrovasc diseas TB Measles Traffic accidents Cong anomalies Malaria COPD Falls Fe-def anaemia Prot-energy malnut 1 Isch heart disease 2 Major depression 3 Traffic accidents 4 Cerebrovasc disease 5 COPD 6 Lower resp infection 7 TB 8 War 9 Diarrhoeal diseases 10 HIV 11 Perinatal 12 Violence 13 Cong anomalies 14 Self-inflicted injuries 15 Bronchial and lung CA

2 Yeghiazarians Y, et al. N Engl J Med 2000; 342;

3 Trombosi Arteriosa : Adesione delle piastrine alla parete vascolare danneggiata - White in colour - Spesso associata con MI, stroke and iscemia cerebrale Trombosi Venosa : Red in color Sono il risultato di un rallentamento di flusso del sangue e ad attivazione della coagulazione - Red in color - Spesso associata con Interventi Chirurgici, Patologia Tumorale, Patologia cardiovascolareTrombosi

4 Fase Vascolare (disfunzione endoteliale) Fase Piastrinica (adesione, attivazione e aggregazione) Fase Coagulativa (attivazione) Generazione di un trombo

5 Le piastrine sono cellule anucleate che derivano dai megacariociti Lintegrità vascolare (endotelio)ne previene ladesione e la attivazione Dopo danno vascolare (meccanico o chimico) le piastrine aderiscono al sottoendotelio o allendotelio Subiscono quindi un cambiamento di forma (shape change), il rilascio del contenuto degli alpha-granuli (ADP) ed aggregano Fase piastrinica

6 Ruolo delle piastrine nella formazione di un trombo EC Sottoendotelio Flusso EC Sottoendotelio GPIb GPVI vWFCOL LESIONE VASCOLARE 1) Adesione CONDIZIONI FISIOLOGICHE Flusso EC

7 Sottoendotelio GPIb GPVI vWF COL GPIIbIIIa ADP TXA 2 vWF 2) Attivazione 3) Aggregazione EC Sottoendotelio Flusso GPIb GPVI vWF COL GPIIbIIIa ADP TXA 2 vWF TXA 2 Flusso

8 GP Ib Platelet adhesion, …. Dysfunctional endothelium Platelet GPIIb Platelet EC GPIIIa Collagen vonWillebrandfactor Adhere to Collagen and von Willebrand factor via GP Ib in the subendothelium …. activation and degranulation GP IIb/IIIa Fibrinogen Fibrinogen Collagen Adhere to Collagen and vonWillebrandfactor von Willebrand factor via GPIb GPIb in the subendothelium Platelet … and aggregation Fibrinogen

9 L L Meccanismi di attivazione ADP Collagene TXA2 Trombina Forza di taglio GPIIb-IIIa Legame al Fibrinogeno

10 Principali farmaci antiaggreganti ADP TICLOPIDINA CLOPIDOGREL Collagene TXA2 Trombina Forza di taglio ASPIRINA GPIIb-IIIa ANTAGONISTI GPIIb-IIIa

11 LAspirina: meccanismo Collagene vWF, Fn Vn, Tsp PDGF, ßTG, PF 4 TXA 2 Acetilazione irreversibile della cicloossigenasi-1 biosintesi piastrinica di TXA 2 Blocco dell'amplificazione della aggregazione piastrinica da TXA 2 e da endoperossidi ciclici

12 Aspirina: Dosi Antitrombotiche PatologiaDose minima efficace pro die (mg) Angina Stabile 75 Angina Instabile 75 Infarto Miocardico Acuto 160 TIA o Minor Stroke 50 Stroke Ischemico Acuto 160

13 ) analgesica 2) antiinfiammatoria 3) antipiretica 4) antitrombotica Aspirina: Quali Dosi ?

14 Farmaci antiaggreganti: aspirina Aspirina - meccanismo –Acetila in modo irreversibile la cicloossigenasi –Inibizione permane per ~10 giorni (emivita piastrinica) Aspirina - limiti –Non inibisce laggregazione indotta da agenti che non utilizzano il metabolismo dellAA (Thr, ADP) –Ipersensibilità e resistenza –Sanguinamenti gastrointestinali

15 Aspirino-Resistenza Identifica lincapacità dellaspirina di inibire laggregazione piastrinica o di proteggere un individuo da complicanze trombotiche Possibili meccanismi: ridotta biodisponibilità, indeguato metabolismo, ridotta inibizione del trombossano, fattori genetici…… Rilevanza clinica: da stabilire

16 Struttura Composti Tienopiridinici

17 Inibizione irreversibile e selettiva del legame dell ADP al suo recettore Inibizione irreversibile e selettiva del legame dell ADP al suo recettore Clopidogrel e Ticlopidina Ridotto legame al fibrinogeno ADP ADP Piastrina

18 A2P5P A3P5p A3P5PS P2Y 1 ADP Metaboliti delle Tienopiridine P2Y 12 ADP AR-C66096 PLC Gaq Ca ++ AC Gai2 ATPcAMP - Fasi iniziali (shape change) AGGREGAZIONE PIASTRINICA Amplificazione POTENZIAMENTO DELLA SECREZIONE PIASTRINICA Recettori P2Y nelle Piastrine

19 Tienopiridine Tienopiridine (ticlopidina e clopidogrel) –Inibiscono in modo irreversibile e selettivo il P2Y, recettore piastrinico per lADP –Sono profarmaci Effetti collaterali: –Reazioni cutanee, disordini gastrointestinali, e di carattere emorragico –Per la sola Ticlopidina: alterazioni della crasi ematica Farmaci antiaggreganti: tienopiridinici

20 Riduzione del rischio relativo 20% Follow-up (mesi) CLOPIDOGREL+ASA PLACEBO+ASA Punteggio di rischio globale Studio CURE: Risultati The CURE Investigators N Engl J Med 2001, 345, 494

21 Attivazione piastrinica ADP TICLOPIDINA CLOPIDOGREL Collagene TXA2 Trombina Forza di taglio ASPIRINA GPIIb-IIIa Legame al Fibrinogeno

22 Complesso glicoproteico GP IIb-IIIa e aggregazione piastrinica Pazienti con trombastenia di Glanzmann mostrano deficit congeniti o alterazioni funzionali del GP IIb-IIIIa Tali alterazioni si accompagnano ad un ridotto o assente legame del fibrinogeno alle piastrine Carenza o mancata funzione del GP IIb-IIIa si accommpagna a un difetto globale di aggregazione piastrinica

23 1. Abciximab 1. Abciximab: forma chimerica dellanticorpo monoclonale murino c7E3 Fab (parenterale) diretto contro il complesso glicoproteico GP IIbIIIa 2. Eptifibatide: 2. Eptifibatide: Antagonista peptidico della sequenza RGD del fibrinogeno (parenterale) 3. Fibani 3. Fibani: Composti peptidomimetici che inibiscono in modo competitivo il complesso GP IIbIIIa (parenterale) Antagonisti complessoGP IIb/IIIa Antagonisti complesso GP IIb/IIIa

24 Indicazioni terapeutiche degli anti GPIIb-IIIa In aggiunta ad aspirina ed eparina nella prevenzione di complicanze ischemiche su base trombotica Interventi di rivascolarizzazione Infarto miocardico acuto Infarto miocardico acuto

25 Effetto paradosso degli inibitori del complesso glicoproteico IIb/IIIa. In alcune situazioni e sottodosati, gli inibitori del complesso glicoproteico IIb/IIIa possono provocare aumento del rischio trombotico a causa di attivazione piastrinica e di aumento dellespressione di CD40L. CD40L, ligando di CD40 modificata da Antman EM. Am Heart J 2003

26 Fibrina VIIa Via estrinseca Via intrinseca FIX FX Protrombina Trombina Fibrinogeno FIXa FVIIIa FXa FVa FX Membrana Cellulare Tissue Factor Ca ++ Fosfolipidi Ca ++ Fosfolipidi Ca ++ Fosfolipidi

27 Anticoagulanti orali Farmaci Anticoagulanti Eparine ad alto e basso peso molecolare Inibitori diretti del FXa Antitrombinici

28 Meccanismo dazione Gli anticoagulanti orali (warfarina e acenocumarolo) inibiscono la carbossilazione dei fattori della coagulazione vitamina-K dipendenti: fattori II, VII, IX, and X Dicumarolo è stato il primo isolato da trifoglio dolce - causava emorragia nel bestiame Sintesi di composti cumarinici W isconsin A lumni R esearch F oundation coum ARIN Anticoagulanti orali

29 Lossidazione della vitamina K si accompagnata con la - carbossilazione dei residui di acido glutamico, necessari per chelare il Ca 2+ La Warfarina blocca la vit K epossido-reduttasi e quindi la disponibilità di vit K nella forma ridotta, substrato della reazione

30 Fibrina VIIa Via estrinseca Via intrinseca FX Protrombina Trombina Fibrinogeno FIXa FVIIIa FXa FVa FX Membrana Cellulare Tissue Factor AO AOAOAO

31 Assorbimento veloce e completo dopo assunzione orale Elevato legame alle proteine plasmatiche (>99%) Biodisponibilità del 100% Emivita media particolarmente lunga ( ore) Attraversano la barriera placentare (teratogeni) La clearance è funzione CY2C9* e CYP2C19 * Lento metabolismo in portatori di una mutazione allelica spiega perché in ~10% dei pazienti si raggiunge un range terapeutico con basse dosi (<1mg/d) Anticoagulanti orali

32 Questa osservazione suggerisce: un controllo genetico della anticoagulazione lidentificazione di gruppi che sono iper- responsivi alla terapia con warfarin Infatti in soggetti portatori di tali alleli (21% della popolazione generale) la dose iniziale di W può essere ridotta di circa 4 volte Mentre in soggetti a rischio (anziani) si può usare un altro AO che non utilizza in CYP2C9 Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications Aithal et al. The Lancet 353;717:1999

33 Monitoring Warfarin Therapy is a Balancing Act!

34 International Normalized Ratio (INR) –Monitoraggi frequenti per somministrare la giusta dose non consente un facile uso degli anticoagulanti orali Centri Specializzati Anticoagulanti orali Monitoraggio

35 Problemi Finestra terapeutica molto stretta Variabilità di risposta Controllo di laboratorio frequente Non aderenza alla terapia Emorragia dose-dipendente Interazioni con farmaci ed alimenti

36 Anticoagulanti orali Emoraggia Sospensione del farmaco Somministrazione Vitamina K (fitonadione) Trasfusione plasma fresco o congelato Complesso protrombinico concentrato

37 Anticoagulanti orali Indicazioni Prevenzione primaria e secondaria tromboembolia venosa ed embolia polmonare Prevenzione tromboembolismo in pazienti con fibrillazione atriale o in portatori di protesi valvolari Prevenzione primaria in soggetti ad alto rischio di infarto Prevenzione stroke e ricorrenza di infarto

38 Eparine ad alto e basso peso molecolare

39 Appartengono ad una famiglia eterogenea di polisaccaridi lineari: i glicosaminoglicani Sintetizzati dai mastociti ed isolati e purificati da mucosa intestinale porcina Si legano alle cellule endoteliali, ai macrofagi ed a proteine plasmatiche e piastrinicheEparine

40 UFH = mean 50 saccharide units LMWH = mean 18 saccharide units Which Heparin? Unfractionated and LMW Heparin

41 Lattività anticoagulante delleparina è mediata da: presenza di antitrombina (AT III) nel sangue sequenza pentasaccaridica nelle molecole di eparina LMWH UFH Eparine: meccanismo dazione LATIII inibisce alcuni fattori della coagulazione attivati Il legame eparina-ATIII ne accelera la attività inibitoria di almeno volte

42 Which Heparin? LMWHs also of Differing Chain Length Weitz J, et al. N Engl J Med 1997

43 Fibrina VIIa Via estrinseca Via intrinseca FIX FX Protrombina Fibrinogeno FIXa FVIIIa FXa FVa FX Membrana Cellulare Tissue Factor Trombina EPARINE ATIII

44 Somministrazione sottocute o endovena per infusione continuaDistribuzione volume ematico, legame specifico e non a proteine plasmatiche ed a membrane cellulari % biodisponibile dopo s.c.Eliminazione eliminazione rapida ad opera del sistema reticolo endoteliale e dai mastocitiMonitoraggio continuo con tempo di coagulazione Eparina non frazionata

45 Migliore biodisponibilità (s.c.) Emivita più lunga Eliminazione dose-indipendente Minori effetti collaterali Eparine a basso peso molecolare

46 SANGUINAMENTO PIASTRINOPENIA Osteoporosi Necrosi cutanee Reazioni di ipersensibilità Ipoaldosteronismo Eparine: Reazioni avverse

47 Sospendere la somministrazione oppure Solfato di Protamina Somministrare Solfato di Protamina in infusione lenta endovenosa (1 mg/100 IU di eparina stimate) Il solfato di protamina può dare reazioni allergiche Eparina: Sanguinamento

48 La piastrinopenia è associata alla comparsa di immunocomplessi IgG/eparina Lincidenza di piastrinopenia è variabile (0.1 -1%) e dipende dalla preparazione delleparina e dalla patologia La piastrinopenia si associa a trombosi venosa o arteriosa (incidenza 0.4%) come conseguenza di una attivazione piastrinica e della coagulazione Eparine: Piastrinopenia

49 Eparina: uso clinico Eparina: uso clinico Profilassi in interventi chirurgici al basso addome e di cardiochirurgia Trombosi venosa profonda Embolia Polmonare Angina ed infarto del miocardio Ristenosi dopo angioplastica Per ricoprire stents, canule, superfici artificiali……

50 Inibitori diretti del FXa

51 Fondaparinux Fondaparinux: pentasaccaride di sintesi Analogo alla sequenza che lega lATIII nelle eparine ad alto e basso peso molecolare Inibisce selettivamente il FXa Inibitori diretti del FXa Antitrombina III Pentasaccaride Fattore Xa

52 Emivita ore dopo somministrazione sc e di 3- 5 ore dopo somministrazione ev Biodisponibilità del 100% Biodisponibilità del 100% (non si lega a proteine plasmatiche o cellulari) Attività anticoagulante prevedibile, non necessità di monitoraggio Volume di distribuzione basso Eliminazione renale del farmaco immodificato Fondaparinux: Farmacocinetica

53 Vantaggi Vantaggi : Una sola somministrazione giornaliera Basso rischio di sanguinamento Nessuna interazione con le piastrine Nessuna interazione farmacologica Risposta terapeutica prevedibile Problemi Problemi:antidoto Effetto non antagonizzato dal solfato di protamina Possibile uso di fattori della coagulazione ricombinante, non sempre disponibili e costosi Fondaparinux

54 Appprovato dalla FDA per la profilassi del tromboembolismo venoso in pazienti con frattura danca, e interventi di chirurgia ortopedica maggiore allanca ed al ginocchio

55 Fibrina VIIa Via estrinseca Via intrinseca FIX FX Protrombina Fibrinogeno FIXa FVIIIa FXa FVa FX Membrana Cellulare Tissue Factor Trombina ANTITROMBINICI

56 Inibitori della Trombina Lepirudina Argatroban Bivalirudina Ximelagatran / Melagatran* Ximelagatran / Melagatran* *ritirato dalla FDA nel per tossicità epatica

57 Inibitori diretti della trombina Thrombin is the central effector of coagulation and amplifies its own production, it is a natural target for pharmacologic intervention. Target sites on the thrombin molecule responsible for substrate recognition and/or cleavage. By blocking either the active site alone or both the active site and exosite I, DTIs specifically inhibit thrombin activity.


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