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EPIFARMACI: INTERVENTI SULLA REGOLAZIONE EPIGENETICA NELLE MALATTIE Relatore: Prof. Giorgio Camilloni Candidato: Barbara Traversetti Matricola: 1094839.

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1 EPIFARMACI: INTERVENTI SULLA REGOLAZIONE EPIGENETICA NELLE MALATTIE Relatore: Prof. Giorgio Camilloni Candidato: Barbara Traversetti Matricola: Anno Accademico

2 Struttura della cromatina 23/07/2015Titolo Presentazione:Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nella malattie Pagina 2 IL nucleosoma è costituito da un core di otto proteine istoniche: H2A, H2B, H3 e H4. Istone H1 Histone fold Domini di coda C- ed N- terminali.

3 Modificazioni degli istoni 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 3

4 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 4 SET lisina-specifico Non Set Arginina metiltransferasi Metilazione degli istoni: Enzimi HATs: GNAT, MYST CBP/p300 Enzimi HDACs: HDAC metallo-dipendenti e HDAC NAD+ - dipendenti Acetilazione:

5 I rimodellatori della cromatina 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 5 Sono ATP- dipendenti Conferiscono flessibilità alla cromatina Inducono movimenti nel nucleosoma Promuovono l’assemblaggio e il disassemblaggio dei nucleosomi I rimodellatori costituiscono la famiglia SnF2: SWI/SNF ISWI

6 La metilazione del DNA 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 6 Gli enzimi DNA metil-transferasi (DNMTs) comprendono tre membri distinti in due famiglie: 1)DNMT3A e DNMT3B 2)DNMT1

7 Le Malattie Epigenetiche 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 7 L’Epigenetica rappresenta i cambiamenti che regolano l’espressione genica, ma che non si basano su alterazioni della sequenza primaria di basi del DNA. La metilazione del DNA e le modificazioni delle proteine istoniche hanno un ruolo significativo nella genesi e nella progressione di diverse malattie

8 L’Epigenetica e il cancro Cancro: Malattia multifattoriale, comprendente caratteristiche genetiche, epigenetiche e patologiche. Alterazioni epigenetiche associate alle istologie maligne includono la metilazione del promotore e le modificazioni istoniche I meccanismi epigenetici possono inattivare i geni oncosoppressori: le HMT possono funzionare come geni soppressori di tumori. Test epigenetici: profili di metilazione del DNA e delle modificazioni degli istoni. Il genoma delle cellule tumorali presenta diminuzione delle modificazioni istoniche e ipometilazione dei siti CpG. 23/07/2015Titolo Presentazione Epifarmaci: interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 8

9 L’Epigenetica e i disturbi cerebrali Malattie neurodegenerative: la malattia di Alzheimer Graduale perdita di cellule del sistema nervoso e progressivo declino cognitivo Fisiopatologia: placche amiloidi extracellulari e grovigli neurofibrillari intracellulari Acetilazione aberrante degli istoni e metilazione del DNA contribuiscono all’Alzheimer. Disturbi psichiatrici: l’esempio della depressione Malattia mentale caratterizzata da pensieri pessimistici, mancanza di entusiasmo e anedonia. Importanza delle PTMs istoniche, indotte da stress cronico al gene Bdnf nell’ippocampo, nello sviluppo di comportamenti depressivi Il trattamento antidepressivo inverte la deregolazione di Bdnf, aumentando l’acetilazione di H3 e la metilazione di H3K4. 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 9

10 L’Epigenetica e le sindromi metaboliche complesse La deregolazione epigenetica dell’espressione genica, ha un ruolo significativo nella patologia di queste malattie. Alterazioni delle modificazioni epigenetiche, possono essere indotte nel periodo perinatale, da fattori ambientali La risposta del gene, modulata dal controllo epigenetico dei geni coinvolti nel metabolismo ha effetti sul sistema multi- organo. 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 10 Le malattie metaboliche sono caratterizzate dalla deregolazione dei processi biochimici cellulari che permettono all’individuo di assorbire correttamente i nutrienti di base : SINDROMEMETABOLICA : complesso di disfunzioni metaboliche, comprendenti obesità, insulino-resistenza e ipertensione e dislipidemia. DIABETE DI TIPO 1: “diabete giovanile”,è caratterizzato da una forte disfunzione del sistema immunitario. DIABETE DI TIPO 2 : “diabete dell’adulto” iperglicemia e resistenza all’insulina.

11 SVILUPPO DI FARMACI EPIGENETICI: INIBITORI DI PRIMA GENERAZIONE 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 11 INIBITORI DELLE DNA METILTRANSFERASI: 1)Inibitori nucleosidici derivato comprendenti Azacitidina e Decitabina, che agiscono come inibitori irreversibili covalenti di tutte le isoforme di DNMT. 2)Inibitori non-nucleosidici: buone promesse, ma nessuna progressione nella clinica. INIBITORI DELLE ISTONE DEACETILASI: 1) Vorinostat: inizialmente approvato per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T e Romidepsin. 2)Inibitori delle Sirtuine VORINOSTAT(1)

12 INIBITORI EPIGENETICI DI SECONDA GENERAZIONE 23/07/2015Titolo Presentazione: Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 12 INIBITORI DELLE ISTONE METILTRANSFERASI (HMTs): Le HMTs più studiate sono. G9a, EZH2 e DOT1L 1)La sovraespressione di G9a è stata collegata a diversi tipi di cancro, e il primo inibitore descritto BIX ha buona selettività nei confronti di diverse HMTs. Un altro inibitore è spiroindolone A-366, che inibisce i livelli di H3K9 nel carcinoma prostatico. 2)EZH2 catalizza la metilazione della lisina 27 dell’istone H3, e la sua deregolazione è associata con la progressione di diversi tumori. L’inibizione di EZH2 da parte di composti potenti come GSK-126 e EPZ ha effetto anche su tumori pediatrici aggressivi come MRT e ATRT. 3)La sovraespressione di DOT1L ha un ruolo nello sviluppo della leucemia, e l’ipermetilazione di H3K79 porta all’espressione aberrante di geni che guidano la leucemogenesi. ISTONE DEMETILASI: Demetilazione degli istoni: implicata nello sviluppo del cancro La demetilasi lisina-specifica LSD1 può attivare o reprimere i geni INIBITORI LSD1: 1) Inibitore irreversibile OG-L002 2) Inibitore reversibile GSK690 3) ORY-1001 per leucemia acuta recidiva o refrattaria

13 CONCLUSIONI  Lo sviluppo di terapie che agiscono sulle proteine istoniche, è legato all’abilità di progettare molecole farmaco/simili con sufficiente indice terapeutico preclinico.  I composti di prima generazione, hanno avuto però un’utilità limitata a causa della loro tossicità, mentre i composti di seconda generazione hanno una più grande selettività per il loro bersaglio molecolare, e sono quindi più promettenti.  Le ricerche sulla scoperta di farmaci, continuano per trovare dei modulatori molecolari delle modificazioni epigenetiche che siano meno tossici e che abbiano un ruolo significativo sia nel trattamento che nella prevenzione delle malattie epigenetiche. 23/07/2015Titolo Presentazione Epifarmaci: Interventi sulla regolazione epigenetica nelle malattie Pagina 13


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