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UNITA OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANA AZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHI UNIVERSITA DEGLI STUDI DI BOLOGNA Le irregolarità Mestruali.

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1 UNITA OPERATIVA DI FISIOPATOLOGIA DELLA RIPRODUZIONE UMANA AZIENDA OSPEDALIERA S. ORSOLA-MALPIGHI UNIVERSITA DEGLI STUDI DI BOLOGNA Le irregolarità Mestruali INQUADRAMENTO DELLE AMENORREE

2 Manifestazioni cliniche delle alterazioni mestruali Amenorrea: assenza di mestruazione spontanea in età fertile per un periodo superiore ai 6 mesi (primitiva/secondaria) Oligomenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo superiori ai 36 giorni Polimenorrea Iper-polimenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo inferiori ai 21 giorni eventualmente abbondanti Menorragia: perdita ematica mestruale decisamente più abbondante e/o duratura rispetto alla norma Metrorragia: comparsa di anomalo sanguinamento genitale non in rapporto alla mestruazione Menometrorragia: perdita ematica genitale che inizia con la mestruazione e prosegue nel periodo intermestruale

3 AMENORREA.Definizione PRIMARIA caratteri sessuali secondari menarca 16 aa diagnosi 14 aa SECONDARIA Assenza di Mestruazioni per mesiregolari se cicli precedenti 6-9 mesioligo

4 CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA (FATTORE CAUSALE PRIMARIO AGENTE ALLINTERNO DELLASSE RIPRODUTTIVO) Corticale Ipotalamica Ipofisaria Ovarica Uterina-Periferica Ormonale, extra Asse Riproduttivo Malattie, Disturbi di ordine generale e Iatrogene

5 PREVALENZA 3/4 % DELLA POPOLAZIONE GENERALE ESCLUDENDO: GRAVIDANZA ALLATTAMNETO MENOPAUSA 4 CAUSE PRINCIPALI PCOS AMENORREE CORTICALI IPERPROLATTINEMIE POF

6 AMENORREA CORTICALE Legata ad inappropriati segnali provenienti da regioni cerebrali corticali/sopraipotalamiche e afferenti allipotalamo. Causata da una alterazione quantitativa e qualitativa della produzione di GnRH da parte dei Nuclei Ipotalamici. I segnali sono indotti da varie cause. Stress fisico Stress psichico Stress alimentare DCA Anoressia /Bulimia Rappresentano le cause più frequenti della amenorrea (e di tutte le forme di irregolarità) I livelli ormonali sono estremamente variabili

7 REGIONI CEREBRALI SOPRAIPOTALAMICHE IPOTALAMO STRESS FISICO STRESS PSICHICO STRESS ALIMENTARE ANORESSIA NERVOSA/BULIMIA GnRh AMENORREA CORTICALE IPOFISI GONADOTROPINE OVAIO STEROIDI +/ - IPOFISI OVAIO

8

9

10 VARIAZIONI DELLAMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

11 Livelli di funzionalità ipotalamo-ipofisaria nelle Amenorre corticali

12 Amenorrea corticale Severa Media

13 Anomalie congenite dellipotalamo (deficit isolato di GnRH con o senza anosmia, deficit associati RH ) Anomalie acquisite dellipotalamo (tumori, traumi) Metastasi di tumori della mammella e del polmone Malattie infiltrative degenerative (sarcoidosi, aneurismi, lesioni vascolari, emorragie…) Amenorrea: (più raramente altre manifestazioni), con bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici AMENORREA lPOTALAMICA Derivata da lesioni dei Nuclei Ipotalamici e causata da una riduzione quantitativa e qualitativa dei RF Ipotalamici

14 VegliaSonnoVeglia AMENORREA IPOTALAMICA

15 Veglia Sonno Veglia AMENORREA IPOTALAMICA

16 Adenomi ipofisari secernenti PRL secernenti altri ormoni Sindrome della sella vuota (Iatrogene) Sindrome di Sheehan (necrosi emorragica post-partum) Apoplessia ipofisaria Ablazione chirurgica Radiazioni Ionizzanti Panipopitituarismo familiare 1) Alti livelli di prolattina e bassi livelli di gonadotropine e steroidi 2) Bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici AMENORREA IPOFISARIA Derivata da lesioni della Adenoipofisi e causata da produzione ridotta di FSH -LH e aumentata di PRL

17 * Disgenesie gonadiche (disgenesie pure, sindrome di Turner, mosaicismi, anomalie cromosomiche legate allX o allY) * POF (Menopausa precoce) * Iatrogene * Sindrome dellovaio resistente e da autoimmunità ovarica e generale (Eziopatogenesi Multifattoriale) * Sindrome dellovaio policistico (Eziopatogenesi Multifattoriale) * Tumori funzionanti dellovaio * LUF Sindrome (follicolo luteinizzato) (?) * Elevati livelli plasmatici di FSH e bassi livelli di steroidi ovarici * Elevati livelli di LH e di androgeni * Valori ormonali estremamente variabili AMENORREA DI ORIGINE OVARICA Causata dalla:- mancanza di ovociti e follicoli - dalla loro incapacità di rispondere adeguatamente agli stimoli Gonadotropinici - da loro autonomia o inappropriatezza funzionale -

18 Esaurimento Ovarico Precoce

19 SINDROME DELLOVAIO POLICISTICO

20 Sinechie intrauterine (Flogosi, RCU, Radiazioni) Patologia malformativa (agenesia uterovaginale, dellendometrio, setto imperforato, assenza della cavità uterina, sindrome di Rokitanski-Kuster-Hauser) Quadri clinici variabili Spesso, ma non sempre, il quadro endocrino è regolare con normali livelli di gonadotropine e di steroidi AMENORREA DI ORIGINE UTERINA Causata da un danno allorgano recettore periferico o dalla sua mancanza

21 Di origine corticosurrenalica Iperplasia Surrenalica Congenita forma classica forma tardiva deficit enzimatico di : - 21/11 IDROSSILASI (CYP21) - 3 β oh deidrogenasi -17-idrossilasi; 18-idrossilasi desmolasi; desmolasi -17-reduttasi Sindrome di Cushing Tumori corticosurrenalici secernenti androgeni o estrogeni Insufficienza corticosurrenalica AMENORREA DI ORIGINE ORMONALE EXTRA-GENITALE Di origine tiroidea Ipertiroidismo (malattia di Basedow, malattia di Plummer) Ipotiroidismo

22 Scompenso cardiaco-Patologia cardiovascolare Emopatie (coagulopatie, leucemia, anemia aplastica, talassemia major) Epatopatie Malattie gastroenteriche Insufficienza renale cronica Fibrosi cistica Diabete Celiachia Alterazioni ponderali Iatrogene AMENORREA DA PATOLOGIE E AZIONI SISTEMICHE

23 ITER DIAGNOSTICO Accurata anamnesi Esame obiettivo generale Esame obiettivo ginecologico Map Test Esami di laboratorio Esami strumentali Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-ACTH test) OGTT Funzionalita tiroidea Cariotipo Eco TA/TV Isteroscopia-laparoscopia RM Densitometria ossea

24 PREVALENZA DELLE CAUSE DI AMENORRE 3/4 % DELLA POPOLAZIONE GENERALE ESCLUDENDO: GRAVIDANZA ALLATTAMNETO MENOPAUSA 4 CAUSE PRINCIPALI PCOS AMENORREE CORTICALI IPERPROLATTINEMIE POF

25 ANAMNESI PERSONALE Menarca e storia mestruale e segni clinici evolutivi associati Associazioni sintomatologiche Perdita/aumento di peso Abitudini alimentari Attivita fisica Stress psicosociale Uso di droghe Terapie farmacologiche Malattie croniche sistemiche Patologie del SNC Pregressa chemio-radioterapia (pelvica e/o cerebrale) FAMILIARE Alterazioni genetiche Menarca e storia mestruale (madre/sorelle) Storia puberale Diabete Obesità Valutazione caratteristiche e somatiche fenotipiche

26 VALUTAZIONE CLINICA VALUTAZIONE ACCRESCIMENTO MISURE ANTROPOMORFICHE BMI (obesita, obesita centrale) STADIAZIONE DI TANNER EOG (imene imperforato, setto vaginale trasversale, alterazione della distribuzione dei peli pubici, virilizzazione, ipertrofia clitoridea…) GALATTORREA ANOSMIA ESAME OBIETTIVO TIROIDEO (segni di iper/ipotiroidismo)

27 . SVILUPPO MAMMARIO / NO. PELI PUBICI- ASCELLARI NRL / AMENORREA PRIMARIA PUBERTA ? PUBERTA RITARDATA O ARRESTATA H INCOMPATIBILE CON IL GRADO DI PUBERTA ? DISGENESIE GONADICHE (Turneriane) DEFICIT DI FSH/LH E GH LESIONI IPOTALAMICHE O IPOFISARIE SI NO APPROFONDIMENTO ENDOCRINO MATURAZIONE PUBERALE DISCORDANTE RITARDO PUBERALE COSTITUZIO NALE DEFICIT ISOLATO DI FSH/LH DISGENESIE GONADICHE (pure, mosaicismi) SVILUPPO MAMMARIO E GEN EST NRL. PELI PUBICI- ASCELLARI NO PSEUDO- ERMAFRODITISMO MASCHILE (XY) (deficit 5α reduttasi) PSEUDOERMAFRO DITISMO FEMMINILIE (XX) (sindrome surrenogenitale) PSEUDO- ERMAFRODITIS MO MASCHILE (XY) (androgeno resistenza) NO Se >14AA SI

28 AMENORREA PRIMARIA PUBERTA ? PZ > 16 AA ? SI ANORMALITA DEL TRATTO GENITALE OGNI CAUSA DI AMENORREA SECONDARIA PUO ESSERE NORMALE RIVALUTAZIONE DOPO 6 MESI NO AMENORREA SECONDARIA APPROFONDIMENTO ENDOCRINO NO SI MENARCAREGOLARE SI NO

29 AMENORREA SECONDARIA ESCLUDERE GRAVIDANZA PERDITA DI PESO RECENTE? STRESS? CONSUMO ENERGETICO? SI AMENORREA DA PERDITA DI PESO AMENORREA DA STRESS GALATTOR REA? NO APPROFONDIMENTO ENDOCRINO SEGNI DI IPERANDROGENISMO? NESSUNO DI QUESTI? SINDROME DI ASHERMAN PATOLOGIE SISTEMICHE. FARMACOLOGICHE. CAUSE MISTE NO SEGNI DI DEFICIT DI ESTROGENI? NO IPERPROLAT TINEMIA PCOS SURRENALICHE IPERPROLAT TINEMIA POF DEFICIT (funzionale/organ ico) DELLA REGOLAZIONE DELLE GONADOTROPI NE

30 AMENORREE la definizione dello stato funzionale dellasse ipotalamo – ipofisi – ovaio è il presupposto fondamentale per una corretta scelta comportamentale e terapeutica

31 IPERGONADOTROPE NORMOGONADOTROPE IPOGONADOTROPE AMENORREE

32 LH FSH E 2 PRL = IPO GONADOTROPE Fallimento ipotalamo-ipofisario LH = FSH = E 2 = PRL = LH FSH = LH/FSH >2 T/A NORMO-IPERGONADOTROPE LH Iperadrogenismi LH dipendente NORMO-IPOGOGONADOTROPE Disfunzione ipotalamo-ipofisisaria LH FSH E 2 PRL = LH = FSH = E 2 PRL LH FSH E 2 17 OHP /DHEAS IPERGONADOTROPE FSH-LH Fallimento ovarico IPERGONADOTROPE PRL Iperprolatinemie NORMO-IPOGOGONADOTROPE Iperandrogenismi surrenalici AMENORREE

33 ITER DIAGNOSTICO Accurata anamnesi Esame obiettivo generale Esame obiettivo ginecologico Map Test Esami di laboratorio Esami strumentali Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-ACTH test) OGTT Funzionalita tiroidea Cariotipo Eco TA/TV Isteroscopia diagnostica RM Densitometria ossea

34 Didrogesterone MAP test: somministrazione di Medrossiprogesterone Acetato o di Didrogesterone (10mg/die per 5gg) La presenza o meno, della mestruazione alla sua sospensione, permette una valutazione indiretta sui livelli circolanti di estrogeni, sul grado di impregnazione estrogenica endometriale e quindi sulla capacità funzionale dellunità ipotalamo- ipofisi

35 TESTS DIAGNOSTICI GnRH test Valutazione di LH e FSH in condizioni basali e dopo la somministrazione (15, 30, 45, 60 minuti) di 100 mcg di GnRH endovena ACTH test Valutazione del 17 OH Progesterone in condizioni basali e dopo somministrazione (60 minuti ) di 0,25 mg ACTH e.v. Dosaggi seriati di PRL (o valutazione del bioritmo) Valutazione della PRL ogni 15 minuti in condizioni anti stress

36 GnRH TEST Significato ed utilità del GnRH test Indaga la riserva ipofisaria di gonadotropine e la capacità funzionale dellipotalamo curve deficitarie deficit ipotalamo-ipofisario grave (deficit isolato di GnRH, sindrome di Kallman, lesioni ipotalamiche, anoressia severa, ecc) curve deficitarie con FSH>LH (regressione di tipo prepuberale) deficit ipotalamo-ipofisario grave (anoressia severa e di lunga durata, gravi e duraturi eventi stressanti, situazioni multifattoriali)

37 ACTH TEST Significato ed utilità dell ACTH test Esaspera il blocco enzimatico tipico del deficit della 21 idrossilasi ed identifica le forme a manifestazione tardiva della sindrome surrenogenitale Agevola lorientamento diagnostico differenziale tra iperandrogenismo ovarico e surrenalico I livelli di 17OHP in risposta al test sono selettivi per la ricerca genica e orientativi per la terapia

38 FSH FALLIMENTO IPOTALAMO IPOFISARIO IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO LH FSH

39 LH FSH LH AMENORREA SECONDARIA RIDUZIONE FUNZIONALE

40 MAP TEST DIAGNOSI DI FUNZIONALITA DELLASSE IPOTALAMICO + AMENORREE - DA CAUSE PERIFERICHE - IPERGONADOTROPE - IPOGONADOTROPE - AMENORREE - NORMOGONADOTROPE - IPERANDROGENICHE LH GnRH test +- -RIVALUTARE -EV. TEPAPIE OVULATORIE -IPOGONADISMO IPOGONADOTROPO - IRRESPONSIVO - -TP SOSTITUTIVA FSH


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