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Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dellarchitettura epatica, a seguito di un lungo processo di necrosi epatocellulare Sherlock &

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Presentazione sul tema: "Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dellarchitettura epatica, a seguito di un lungo processo di necrosi epatocellulare Sherlock &"— Transcript della presentazione:

1 Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dellarchitettura epatica, a seguito di un lungo processo di necrosi epatocellulare Sherlock & Dooley, 1997 Sherlock & Dooley, 1997 CIRROSI EPATICA

2 CIRROSI EPATICA: MORTALITA 7,9 / abitanti /anno Riley & Bhatti, 2001 Riley & Bhatti, ,3 / abitanti /anno (dati OMS 2000) 7-8 / abitanti /anno Pezzoli et al., 1997 (dati ISTAT 1990) SOPRAVVIVENZA: - Forme Compensate: 80% a 10 anni Carithers, Forme Scompensate: 50% a 5 anni

3 CIRROSI EPATICA: LA CLASSIFICAZIONE CHILD 321 CHILD A: score 5-8 CHILD B: score 9-11 CHILD C: score Bilirubina totale AlbuminaAscite Turbe neurologiche Nutrizione <2 mg% >3.5 g% AssenteAssentiEccellente 2-3 mg% g% Ben controllata MinimeBuona >3 mg% <3 g% Mal controllata SevereScadente

4 TERAPIA DELLA CIRROSI EPATICA APPROCCIO DIFFERENZIATO Terapia eziologica Terapia eziologica Misure generali di supporto Misure generali di supporto Terapie farmacologiche generali Terapie farmacologiche generali Trattamento delle complicanze: Trattamento delle complicanze: - Ascite - Encefalopatia

5 EZIOLOGIA DELLE FORME PIU FREQUENTI DI CIRROSI Virus dellepatite B e C (HBV, HCV) Virus dellepatite B e C (HBV, HCV) Tossici Tossici - Alcool (alcoholic liver disease) - Farmaci (Metotrexate, Isoniazide, Metil-dopa…) Autoimmunità Autoimmunità - Epatite autoimmune tipo I (ANA+ e ASMA+) - Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM+) Cirrosi biliare primitiva Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante Colangite sclerosante Dismetabolismo Dismetabolismo - glucidico-lipidico (steatosi epatica non alcolica) - marziale (emocromatosi primitiva e secondaria) - cupreico (morbo di Wilson) - deficit di A 1 -antitripsina Criptogenetiche Criptogenetiche Sherlock & Dooley, 1997

6 TERAPIA EZIOLOGICA:EPATOPATIA ALCOOLICA Frequenza: (totale cirrosi) Nord : Sud = 2 : 1 Linsorgenza della cirrosi alcoolica è Linsorgenza della cirrosi alcoolica è correlata con la quantità e la durata correlata con la quantità e la durata del consumo di alcool. del consumo di alcool. Maggiore suscettibilità del sesso Maggiore suscettibilità del sesso femminile femminile Totale astinenza dallalcool (nella gran parte dei soggetti è in Totale astinenza dallalcool (nella gran parte dei soggetti è in grado di fermare levoluzione del quadro, spesso con normalizzazione grado di fermare levoluzione del quadro, spesso con normalizzazione dei parametri bioumorali; in taluni casi, però, il danno evolve senza dei parametri bioumorali; in taluni casi, però, il danno evolve senza rimedio). rimedio). UDCA mg /die (efficacia minore rispetto alla CBP). UDCA mg /die (efficacia minore rispetto alla CBP). Silimarina mg /die (non modifica la sopravvivenza a 2 anni Silimarina mg /die (non modifica la sopravvivenza a 2 anni – J. Hepatol., 1998). – J. Hepatol., 1998). Ademetionina 1200 mg /die (aumenta la sopravvivenza a 2 anni – Ademetionina 1200 mg /die (aumenta la sopravvivenza a 2 anni – Hepatology,1998). Hepatology,1998).

7 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI Interferone Alfa IFN 2a ricombinante IFN 2a ricombinante IFN 2b ricombinante IFN 2b ricombinante IFN n1 linfoblastoide IFN n1 linfoblastoide IFN n3 leucocitario IFN n3 leucocitario Peginterferone 2b ricombinante Peginterferone 2b ricombinante Interferone Beta IFN ricombinante IFN ricombinante IFN fibroblastico IFN fibroblastico

8 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI HBV Peginterferone a2b ricombinante (IFN-Pegilato): Peginterferone a2b ricombinante (IFN-Pegilato): 0.5 – 1.5 mcg /Kg /settimana 0.5 – 1.5 mcg /Kg /settimana Risposta parziale:15-60% Risposta parziale:15-60% Risposta completa:<15% Risposta completa:<15% Lamivudina : 100 mg/die (analogo dei nucleosidi, abbassa Lamivudina : 100 mg/die (analogo dei nucleosidi, abbassa i livelli di HBV-DNA: % già dopo 1 mese di terapia) i livelli di HBV-DNA: % già dopo 1 mese di terapia) 30% di sieroconversione a 12 mesi 30% di sieroconversione a 12 mesi Possibili resistenze Possibili resistenze Adefovir (Hepsera) : 10 mg/die Adefovir (Hepsera) : 10 mg/die Controindicato (come Lamivudina) nellinsufficienza renale Controindicato (come Lamivudina) nellinsufficienza renale

9 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI HCV: Monoterapia Limitata ai pazienti: non-1 HCV (genotipo), non-1 HCV (genotipo), con bassa viremia, con bassa viremia, con effetti indesiderati da ribavirina con effetti indesiderati da ribavirina Peginterferone b ricombinante (IFN-Pegilato) : Peginterferone b ricombinante (IFN-Pegilato) : 0.5 – 1.5 mcgKg /settimana x 6 mesi 0.5 – 1.5 mcgKg /settimana x 6 mesi

10 HCV - MONOTERAPIA * * * * * p<0.001 vs IFN Studio C/I97-010, 2001 %

11 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI Peginterferone b ricombinante (IFN-Pegilato) : 0.5 – 1.5 mcg /Kg /settimana 0.5 – 1.5 mcg /Kg /settimana + Ribavirina (nucleoside purinico sintetico) : mg /die Ribavirina (nucleoside purinico sintetico) : mg /die ed eventualmente: ed eventualmente: Amantidina : 200 mg /die Amantidina : 200 mg /die Durata del trattamento: 6 mesi HCV: Terapia combinata (naive, non-responders, relapsers)

12 HCV – TERAPIA COMBINATA * * * p<0.001 vs IFN + Riba Studio C/I98-580, 2001 % risposta sostenuta

13 IFN e RIBAVIRINA: EFFETTI INDESIDERATI PegInterferone Leucopenia, piastrinopenia Leucopenia, piastrinopenia Iper- ipotiroidismi Iper- ipotiroidismi Malattie autoimmuni Malattie autoimmuni Psoriasi Depressione, Stato maniacale Depressione, Stato maniacale Ipersensibilità acuta Aritmie sovraventricolari, Aritmie sovraventricolari, scompenso scompenso Ridotta coagulazione Ridotta coagulazione Febbre Febbre Deplezione idrica Deplezione idrica Infiltrati e polmoniti interstiziali Infiltrati e polmoniti interstiziali Emorragie retiniche, macule Emorragie retiniche, macule Emolisi Emolisi Ipersensibilità acuta Ipersensibilità acuta Depressione, stato maniacale Depressione, stato maniacale Aritmie sovraventricolari, Aritmie sovraventricolari, scompenso scompenso Ridotta coagulazione Ridotta coagulazione Carcinogenicità Carcinogenicità Ribavirina

14 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI AUTOIMMUNI TERAPIA DATTACCO: Prednisolone: 1 mg /Kg /die (fino a risposta completa) Prednisolone: 1 mg /Kg /die (fino a risposta completa) ridurre quindi di 10 mg /settimana, fino a 30 mg /die ridurre quindi di 10 mg /settimana, fino a 30 mg /die ridurre quindi di 5 mg /settimana, fino a 10 mg /die ridurre quindi di 5 mg /settimana, fino a 10 mg /die (ridurre solo se le transaminasi restano normali) Azatioprina: mg /Kg Azatioprina: mg /Kg TERAPIA DI MANTENIMENTO: Prednisolone: 5-10 mg /die Prednisolone: 5-10 mg /die Azatioprina: mg /die Azatioprina: mg /die Ripetere la biopsia dopo 1 anno: se la flogosi è assente o lieve, ridurre il prednisolone (2.5 mg ogni 3 mesi) TERAPIA LONG-TERM: Continuare per almeno 3 anni. Recidive alla sospensione: >50%, per lo più entro 1 anno (indicazione per la terapia long-life)

15 TERAPIA EZIOLOGICA: C.B.P. Acido Ursodeossicolico: mg /die (efficace nelle Acido Ursodeossicolico: mg /die (efficace nelle forme iniziali) forme iniziali) Immunosoppressione (Prednisolone +/- Azatioprina) : in Immunosoppressione (Prednisolone +/- Azatioprina) : in particolare in presenza di importante movimento particolare in presenza di importante movimento immunitario (transaminasi >2 v.n., IgG elevate, ANA, immunitario (transaminasi >2 v.n., IgG elevate, ANA, AMA, lesioni istologiche). AMA, lesioni istologiche). Cheratocongiuntivite secca: Umidificazione dellambiente, colliri, colluttori. Umidificazione dellambiente, colliri, colluttori.Prurito: Unguenti Unguenti Colestiramina Colestiramina Ondansetron ?, Naloxone ? Ondansetron ?, Naloxone ?

16 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATOPATIE DA FARMACI Leliminazione dellagente epatotossico può portare ad un arresto dellevoluzione o ad una regressione del quadro clinico (talora, levoluzione è comunque in peggio, nonostante la sospensione della terapia). METOTREXATE: elevata probabilità di evoluzione METOTREXATE: elevata probabilità di evoluzione cirrogena, in corso di terapie long-term (leucosi cirrogena, in corso di terapie long-term (leucosi croniche, psoriasi…); croniche, psoriasi…); ISONIAZIDE: tendenza a provocare danno epatico ISONIAZIDE: tendenza a provocare danno epatico con frequenza maggiore nei pazienti >35 anni. con frequenza maggiore nei pazienti >35 anni.

17 CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO Dieta Dieta Vitamine A, E, K Vitamine A, E, K Vitamine del gruppo B Vitamine del gruppo B Acido Folico Acido Folico

18 DIETA BILANCIATA E NORMOSODICA Glucidi:47% Glucidi:47% Lipidi:35% Lipidi:35% Protidi:18% Protidi:18% Na: 4-5 g /die Na: 4-5 g /die (Alimenti: g /die) (Alimenti: g /die)

19 CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO DIETA Normocalorica (30 Kcal/Kg/die) Normocalorica (30 Kcal/Kg/die) Iperglucidica (>55% di glucidi) Iperglucidica (>55% di glucidi) Ipoproteica (10-15% di proteine) Ipoproteica (10-15% di proteine) (prospettabile dieta iperproteica nelle forme (prospettabile dieta iperproteica nelle forme etiliche, non scompensate) etiliche, non scompensate) Iposodica (Na <2 g /die, comprensivi di Iposodica (Na <2 g /die, comprensivi di g mediamente introdotti con gli alimenti) 1.2 g mediamente introdotti con gli alimenti)

20 CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO Vitamine del gruppo B ed Acido Folico Particolarmente indicate nelle forme da alcool Vitamine B 1 e B 2 (neuriti tossiche) Vitamine B 1 e B 2 (neuriti tossiche) Vitamina B 12 e Acido Folico (anemia megaloblastica). Vitamina B 12 e Acido Folico (anemia megaloblastica). Cianocobalamina o Idrossicobalamina: 1 mcg Cianocobalamina o Idrossicobalamina: 1 mcg /die i.m. (attacco); 5 mcg /mese (mantenimento). /die i.m. (attacco); 5 mcg /mese (mantenimento). Acido Folinico: 100 mcg /die i.m. (attacco); 50 mcg Acido Folinico: 100 mcg /die i.m. (attacco); 50 mcg /die os (mantenimento). /die os (mantenimento).

21 CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO Fitomenadione: 10 mg /die os e i.m. Fitomenadione: 10 mg /die os e i.m. Vitamina K Particolarmente indicata nelle forme colestatiche ed in corso di terapia corticosteroidea Calcitriolo (cps mcg): mcg /die os Calcitriolo (cps mcg): mcg /die os Calcifediolo (gtt 1.5 mg /10 ml): gtt /die os Calcifediolo (gtt 1.5 mg /10 ml): gtt /die os Vitamina D

22 CIRROSI EPATICA: COMPLICANZE Ascite Ascite Encefalopatia epatica Encefalopatia epatica Emorragia da rottura di Emorragia da rottura di varici esofago-gastriche varici esofago-gastriche Sindrome epato-renale Sindrome epato-renale Carcinoma epatocellulare Carcinoma epatocellulare

23 Io vidi un, fatto a guisa di liuto, pur chelli avesse avuto languinaia tronca da laltro che luomo ha forcuto. La grave idropesi, che si dispaia le membra con lomor che mal converte che il viso non risponde alla ventraia.. (Mastro Adamo) Divina Commedia - Inferno: Canto XXX ASCITE

24 TERAPIA DELLASCITE Riposo a letto Riposo a letto Dieta iposodica Dieta iposodica Terapia diuretica Terapia diuretica Albumina Albumina Paracentesi Paracentesi Shunts porto-cavali (?) Shunts porto-cavali (?)

25 TERAPIA DELLASCITE E particolarmente utile, soprattutto nei casi di ascite importante: diminuisce lincreazione di aldosterone, aumentando il F.G. Riposo a letto Ascite lieve:Na = mg /die Ascite lieve:Na = mg /die Ascite moderata:Na = mg /die Ascite moderata:Na = mg /die (efficace nel 20% dei casi) Mantenimento:Na = 2000 mg /die Mantenimento:Na = 2000 mg /die Dieta iposodica

26 TERAPIA DELLASCITE: DIURETICI Spironolattone, Canreonato di K, Canrenone, Amiloride Antagonizzano lazione dellaldosterone e bloccano gli scambi ionici, Antagonizzano lazione dellaldosterone e bloccano gli scambi ionici, a livello del nefrone distale. a livello del nefrone distale. Risparmiatori di K+ Idroclorotiazide, Clortalidone Bloccano leliminazione di Na+, Cl- ed anche di K+, a livello del Bloccano leliminazione di Na+, Cl- ed anche di K+, a livello del tubulo contorto prossimale. tubulo contorto prossimale. Tiazidici Furosemide Bloccano il trasporto attivo dei cloruri, nella branca ascendente Bloccano il trasporto attivo dei cloruri, nella branca ascendente dellansa di Henle. dellansa di Henle. Diuretici dansa

27 TAPPE DI UNA CORRETTA TERAPIA DIURETICA Spironolattone, Canreonato di K, Canrenone Spironolattone, Canreonato di K, Canrenone mg /die (nei casi più gravi: fino a 1000 mg /die) mg /die (nei casi più gravi: fino a 1000 mg /die) In caso di insuccesso, aggiungere: In caso di insuccesso, aggiungere: Amiloride : 5-10 mg /die + Idroclorotiazide : mg /die Amiloride : 5-10 mg /die + Idroclorotiazide : mg /die Triamterene ed Amiloride possono causare ritenzione di K+. Triamterene ed Amiloride possono causare ritenzione di K+. A questo punto, la terapia diuretica (+ la dieta iposodica e il riposo a A questo punto, la terapia diuretica (+ la dieta iposodica e il riposo a letto) è efficace nello 80% dei casi. letto) è efficace nello 80% dei casi. Nel restante 20% dei casi, aggiungere: Nel restante 20% dei casi, aggiungere: Furosemide (cpr 25 mg; fl 20 mg): 25 mg /die os mg /die i.v. Furosemide (cpr 25 mg; fl 20 mg): 25 mg /die os mg /die i.v. Il calo ponderale, in corso di terapia, non deve superare i g/die Il calo ponderale, in corso di terapia, non deve superare i g/die (1000 g/die, nel caso di ascite imponente), per evitare squilibri (1000 g/die, nel caso di ascite imponente), per evitare squilibri elettrolitici ed insorgenza di encefalopatia (Monitorizzare: azotemia, elettrolitici ed insorgenza di encefalopatia (Monitorizzare: azotemia, creatinina, elettroliti, ammoniemia). creatinina, elettroliti, ammoniemia).

28 TERAPIA DELLASCITE Encefalopatia Encefalopatia Squilibri elettrolitici Squilibri elettrolitici Gastrite - Ulcera gastrica (Spironolattone) Gastrite - Ulcera gastrica (Spironolattone) Ginecomastia (Spironolattone) Ginecomastia (Spironolattone) Acidosi metabolica, per aumentata Acidosi metabolica, per aumentata escrezione di bicarbonati (Amiloride) escrezione di bicarbonati (Amiloride) TERAPIA DIURETICA: COMPLICANZE

29 NON-RESPONDERS ALLA TERAPIA DIURETICA Cause: Cause: - Inadeguata restrizione del Na - Insufficienza renale per eccesso di terapia diuretica (deplezione troppo rapida dei liquidi diuretica (deplezione troppo rapida dei liquidi extracellulari - attivazione del sistema extracellulari - attivazione del sistema renina-angiotensina) renina-angiotensina) Possibile impiego di: Possibile impiego di: - -bloccanti (Propranolo): fino a 160 mg /die Rappresentano circa il 5% dei pazienti Rappresentano circa il 5% dei pazienti

30 TERAPIA DELLASCITE ] 25 g /die (i.v. lenta) ] + Pressione oncotica - + Volume plasmatico - + Natriuresi + Natriuresi ALBUMINA Limiti: - Effetto di breve durata - Costo elevato - Possibile emorragia da varici esofago-gastriche

31 TERAPIA DELLASCITE ] La quantità massima non deve, di norma, superare i 2 lt. norma, superare i 2 lt. ] Eseguire saltuariamente, solo nei casi di ascite imponente e refrattaria, per di ascite imponente e refrattaria, per alleviare la sintomatologia di origine alleviare la sintomatologia di origine meccanica. meccanica. PARACENTESI

32 ENCEFALOPATIA EPATICA Costellazione di segni neurologici e di sintomi che accompagnano gli stadi avanzati scompensati dellepatopatia di qualsiasi tipo e/o lo shunt porto-sistemico. (Coma epatico - Encefalopatia porto-sistemica)

33 STADI DELLE ENCEFALOPATIE EPATICHE Encefalopatia subclinica. Apatia, ipocinesia, ansia, irrequietezza, rallentamento del pensiero, alterazioni del ritmo sonno-veglia. Letargia, cofusione, disorientamento, incontinenza. Sonnolenza profonda (il paziente può essere ancora svegliato, in modo transitorio), parlare incoerente. Coma. Il paziente può (Stadio 4a) o non può (Stadio 4 b) rispondere a stimoli dolorosi. Stadio 0 Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4

34 TEST DI CONNESSIONE NUMERICA Inizio Fine

35 SYMBOL DIGIT TEST

36 ENCEFALOPATIA EPATICA: IPOTESI PATOGENETICHE Derivati dal metabolismo batterico dei composti azotati e solforati, nellintestino: - ammonio (deplezione di ATP, acido glutammico ed aspartico nel SNC) - mercaptani (fetor hepaticus) Metaboliti tossici - accumulo di falsi trasmettitori (octopamina, feniletanolamina) - ridotta eccitazione nervosa (ridotta trasmissione neuro-sinaptica) Aumentato rapporto AA aromatici /ramificati Ipertono del sistema recettoriale dellAcido Gamma-Amino- Butirrico (aumentato numero di recettori specifici), principale sistema inibitorio cerebrale, con numerosi siti di legame (es. benzodiazepine). Ipotesi GABA-ergica

37 TERAPIA DELLENCEFALOPATIA EPATICA: OBIETTIVI ] Riconoscere ed eliminare i fattori precipitanti. ] Ridurre il substrato patogenetico (urea). ] Inibire la trasformazione enzimatica (batteri intestinali) dellurea. (batteri intestinali) dellurea. ] Rimuovere i derivati dellattività enzimatica (es. ammoniaca). (es. ammoniaca). ] Contrastare liperattività di sostanze neuroinibitorie (inibitori specifici). neuroinibitorie (inibitori specifici).

38 TERAPIA DELLENCEFALOPATIA EPATICA: Eliminazione dei fattori precipitanti v Aumentato carico di azoto (emorragie digestive; eccesso di proteine animali (emorragie digestive; eccesso di proteine animali nella dieta, stipsi, infezioni) nella dieta, stipsi, infezioni) v Farmaci (narcotici, sedativi, diuretici) (narcotici, sedativi, diuretici) v Squilibri idro-elettrolitici (ipovolemia…) (ipovolemia…)

39 TERAPIA DELLENCEFALOPATIA EPATICA: Trattamento dietetico v Proteine - apporto giornaliero <70 g (casi gravi: 40 g) - apporto giornaliero <70 g (casi gravi: 40 g) - preferenza per le proteine del latte o - preferenza per le proteine del latte o vegetali vegetali v Fibre - correzione della stipsi (> escrezione fecale - correzione della stipsi (> escrezione fecale di N) di N) - substrato fermentativo flora colica (< pH) - substrato fermentativo flora colica (< pH)

40 Ø Mancata idrolisi da disaccaridasi nel tenue. Ø Effetto osmotico - Aumento dellattività propulsiva colica. colica. Ø Aumentata escrezione fecale di N. Ø Metabolizzazione batterica nel colon. (acido acetico, propionico, butirrico, lattico). (acido acetico, propionico, butirrico, lattico). Ø Acidificazione del contenuto luminale (pH ). Ø Aumentato consumo di AA ed NH 3 per la sintesi delle proteine batteriche. delle proteine batteriche. LATTULOSIO - LATTITOLO TERAPIA DELLENCEFALOPATIA EPATICA: Disaccaridi non assorbibili

41 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE DEI DISACCARIDI NON ASSORBIBILI ] ANTIACIDI (riducono lacidificazione colica) ] ANTIBIOTICI (ridotto assorbimento) ] LASSATIVI (azione potenziante) ] COSTIPANTI (azione competitiva)

42 EFFETTI INDESIDERATI DEI DISACCARIDI NON ASSORBIBILI Nausea Nausea Flatulenza Flatulenza Anoressia Anoressia Vomito Vomito Dolore addominale Dolore addominale Diarrea Diarrea

43 TERAPIA DELLENCEFALOPATIA EPATICA: Antibiotici non assorbibili ØAcuto: 6-8 gr /die ØMantenimento: 1-4 gr /die ØRischio di oto-nefrotossicità (assorbimento: 1%) Neomicina ØAcuto: 4 gr /die ØMantenimento: 1 gr /die Paromomicina ØAcuto: 1.2 gr /die ØMantenimento: 0.8 gr /die Rifaximina

44 ¦ Somministrazione per os o infusione ¦ Risultati promettenti (peraltro reversibili) sulle condizioni neurologiche sulle condizioni neurologiche ANEXATE (Flumazenil) TERAPIA DELLENCEFALOPATIA EPATICA: Antagonisti delle benzodiazepine


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