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CIRROSI EPATICA “Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dell’architettura epatica, a seguito di un lungo processo di necrosi epatocellulare”

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Presentazione sul tema: "CIRROSI EPATICA “Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dell’architettura epatica, a seguito di un lungo processo di necrosi epatocellulare”"— Transcript della presentazione:

1 CIRROSI EPATICA “Fibrosi e formazione di noduli che provocano distorsione dell’architettura epatica, a seguito di un lungo processo di necrosi epatocellulare” Sherlock & Dooley, 1997

2 CIRROSI EPATICA: MORTALITA’
SOPRAVVIVENZA: - Forme Compensate: 80% a 10 anni Carithers, Forme Scompensate: 50% a 5 anni 14,3 / abitanti /anno (dati OMS 2000) 7-8 / abitanti /anno Pezzoli et al., 1997 (dati ISTAT 1990) 7,9 / abitanti /anno Riley & Bhatti, 2001

3 CIRROSI EPATICA: LA CLASSIFICAZIONE “CHILD”
1 2 3 Bilirubina totale Albumina Ascite Turbe neurologiche Nutrizione <2 mg% >3.5 g% Assente Assenti Eccellente 2-3 mg% 3-3.5 g% Ben controllata Minime Buona >3 mg% <3 g% Mal controllata Severe Scadente CHILD A: score 5-8 CHILD B: score 9-11 CHILD C: score 12-15

4 TERAPIA DELLA CIRROSI EPATICA APPROCCIO DIFFERENZIATO
Terapia eziologica Misure generali di supporto Terapie farmacologiche generali Trattamento delle complicanze: - Ascite - Encefalopatia

5 EZIOLOGIA DELLE FORME PIU’ FREQUENTI DI CIRROSI
Sherlock & Dooley, 1997 Virus dell’epatite B e C (HBV, HCV) Tossici - Alcool (alcoholic liver disease) - Farmaci (Metotrexate, Isoniazide, Metil-dopa…) Autoimmunità - Epatite autoimmune tipo I (ANA+ e ASMA+) - Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM+) Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante Dismetabolismo - glucidico-lipidico (steatosi epatica non alcolica) - marziale (emocromatosi primitiva e secondaria) - cupreico (morbo di Wilson) - deficit di A1-antitripsina Criptogenetiche

6 TERAPIA EZIOLOGICA:EPATOPATIA ALCOOLICA
L’insorgenza della cirrosi alcoolica è correlata con la quantità e la durata del consumo di alcool. Maggiore suscettibilità del sesso femminile Frequenza: (totale cirrosi) Nord : Sud = 2 : 1 Totale astinenza dall’alcool (nella gran parte dei soggetti è in grado di fermare l’evoluzione del quadro, spesso con normalizzazione dei parametri bioumorali; in taluni casi, però, il danno evolve senza rimedio). UDCA mg /die (efficacia minore rispetto alla CBP). Silimarina mg /die (non modifica la sopravvivenza a 2 anni – J. Hepatol., 1998). Ademetionina 1200 mg /die (aumenta la sopravvivenza a 2 anni – Hepatology,1998).

7 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI Interferone Alfa Interferone Beta
IFN a2a ricombinante IFN a2b ricombinante IFN an1 linfoblastoide IFN an3 leucocitario Peginterferone a2b ricombinante Interferone Beta IFN b ricombinante IFN b fibroblastico

8 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI
HBV Peginterferone a2b ricombinante (IFN-Pegilato): 0.5 – 1.5 mcg /Kg /settimana Risposta parziale: % Risposta completa: <15% Lamivudina: 100 mg/die (analogo dei nucleosidi, abbassa i livelli di HBV-DNA: % già dopo 1 mese di terapia) 30% di sieroconversione a 12 mesi Possibili resistenze Adefovir (Hepsera): 10 mg/die Controindicato (come Lamivudina) nell’insufficienza renale

9 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI
HCV: Monoterapia Peginterferone a2b ricombinante (IFN-Pegilato): 0.5 – 1.5 mcgKg /settimana x 6 mesi Limitata ai pazienti: non-1 HCV (genotipo), con bassa viremia, con effetti indesiderati da ribavirina

10 HCV - MONOTERAPIA * * p<0.001 vs IFN Studio C/I97-010, 2001 %

11 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI VIRALI
HCV: Terapia combinata (naive, non-responders, relapsers) Peginterferone a2b ricombinante (IFN-Pegilato): 0.5 – 1.5 mcg /Kg /settimana + Ribavirina (nucleoside purinico sintetico): mg /die ed eventualmente: Amantidina: 200 mg /die Durata del trattamento: 6 mesi

12 HCV – TERAPIA COMBINATA
* * p<0.001 vs IFN + Riba Studio C/I98-580, 2001 % risposta sostenuta

13 IFN e RIBAVIRINA: EFFETTI INDESIDERATI
PegInterferone Ribavirina Leucopenia, piastrinopenia Iper- ipotiroidismi Malattie autoimmuni Psoriasi Depressione, Stato maniacale Ipersensibilità acuta Aritmie sovraventricolari, scompenso Ridotta coagulazione Febbre Deplezione idrica Infiltrati e polmoniti interstiziali Emorragie retiniche, macule Emolisi Ipersensibilità acuta Depressione, stato maniacale Aritmie sovraventricolari, scompenso Ridotta coagulazione Carcinogenicità

14 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATITI AUTOIMMUNI
TERAPIA D’ATTACCO: Prednisolone: 1 mg /Kg /die (fino a risposta completa) ridurre quindi di 10 mg /settimana, fino a 30 mg /die ridurre quindi di 5 mg /settimana, fino a 10 mg /die (ridurre solo se le transaminasi restano normali) Azatioprina: mg /Kg TERAPIA DI MANTENIMENTO: Prednisolone: 5-10 mg /die Azatioprina: mg /die Ripetere la biopsia dopo 1 anno: se la flogosi è assente o lieve, ridurre il prednisolone (2.5 mg ogni 3 mesi) TERAPIA LONG-TERM: Continuare per almeno 3 anni. Recidive alla sospensione: >50%, per lo più entro 1 anno (indicazione per la terapia “long-life”)

15 TERAPIA EZIOLOGICA: C.B.P.
Acido Ursodeossicolico: mg /die (efficace nelle forme iniziali) Immunosoppressione (Prednisolone +/- Azatioprina): in particolare in presenza di importante movimento immunitario (transaminasi >2 v.n., IgG elevate, ANA, AMA, lesioni istologiche). Cheratocongiuntivite secca: Umidificazione dell’ambiente, colliri, colluttori. Prurito: Unguenti Colestiramina Ondansetron ?, Naloxone ?

16 TERAPIA EZIOLOGICA: EPATOPATIE DA FARMACI
L’eliminazione dell’agente epatotossico può portare ad un arresto dell’evoluzione o ad una regressione del quadro clinico (talora, l’evoluzione è comunque in peggio, nonostante la sospensione della terapia). METOTREXATE: elevata probabilità di evoluzione cirrogena, in corso di terapie long-term (leucosi croniche, psoriasi…); ISONIAZIDE: tendenza a provocare danno epatico con frequenza maggiore nei pazienti >35 anni.

17 MISURE GENERALI DI SUPPORTO
CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO Dieta Vitamine A, E, K Vitamine del gruppo B Acido Folico

18 DIETA BILANCIATA E NORMOSODICA
Glucidi: 47% Lipidi: 35% Protidi: 18% Na: 4-5 g /die (Alimenti: g /die)

19 MISURE GENERALI DI SUPPORTO
CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO DIETA Normocalorica (30 Kcal/Kg/die) Iperglucidica (>55% di glucidi) Ipoproteica (10-15% di proteine) (prospettabile dieta iperproteica nelle forme etiliche, non scompensate) Iposodica (Na <2 g /die, comprensivi di 1.0 - 1.2 g mediamente introdotti con gli alimenti)

20 MISURE GENERALI DI SUPPORTO
CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO Vitamine del gruppo B ed Acido Folico Particolarmente indicate nelle forme da alcool Vitamine B1 e B2 (neuriti tossiche) Vitamina B12 e Acido Folico (anemia megaloblastica). Cianocobalamina o Idrossicobalamina: 1 mcg /die i.m. (attacco); 5 mcg /mese (mantenimento). Acido Folinico: 100 mcg /die i.m. (attacco); 50 mcg /die os (mantenimento).

21 MISURE GENERALI DI SUPPORTO
CIRROSI EPATICA: MISURE GENERALI DI SUPPORTO Fitomenadione: 10 mg /die os e i.m. Vitamina K Particolarmente indicata nelle forme colestatiche ed in corso di terapia corticosteroidea Calcitriolo (cps mcg): mcg /die os Calcifediolo (gtt 1.5 mg /10 ml): gtt /die os Vitamina D

22 CIRROSI EPATICA: COMPLICANZE
Ascite Encefalopatia epatica Emorragia da rottura di varici esofago-gastriche Sindrome epato-renale Carcinoma epatocellulare

23 ASCITE “Io vidi un, fatto a guisa di liuto,
pur ch’elli avesse avuto l’anguinaia tronca da l’altro che l’uomo ha forcuto. La grave idropesi, che si dispaia le membra con l’omor che mal converte che il viso non risponde alla ventraia..” (Mastro Adamo) Divina Commedia - Inferno: Canto XXX ASCITE

24 TERAPIA DELL’ASCITE Riposo a letto Dieta iposodica Terapia diuretica Albumina Paracentesi Shunts porto-cavali (?)

25 TERAPIA DELL’ASCITE Riposo a letto Dieta iposodica
E’ particolarmente utile, soprattutto nei casi di ascite importante: diminuisce l’increazione di aldosterone, aumentando il F.G. Riposo a letto Ascite lieve: Na = mg /die Ascite moderata: Na = mg /die (efficace nel 20% dei casi) Mantenimento: Na = 2000 mg /die Dieta iposodica

26 TERAPIA DELL’ASCITE: DIURETICI
Spironolattone, Canreonato di K, Canrenone, Amiloride Antagonizzano l’azione dell’aldosterone e bloccano gli scambi ionici, a livello del nefrone distale. Risparmiatori di K+ Idroclorotiazide, Clortalidone Bloccano l’eliminazione di Na+, Cl- ed anche di K+, a livello del tubulo contorto prossimale. Tiazidici Furosemide Bloccano il trasporto attivo dei cloruri, nella branca ascendente dell’ansa di Henle. Diuretici d’ansa

27 TAPPE DI UNA CORRETTA TERAPIA DIURETICA
Spironolattone, Canreonato di K, Canrenone mg /die (nei casi più gravi: fino a 1000 mg /die) In caso di insuccesso, aggiungere: Amiloride: 5-10 mg /die + Idroclorotiazide: mg /die Triamterene ed Amiloride possono causare ritenzione di K+. A questo punto, la terapia diuretica (+ la dieta iposodica e il riposo a letto) è efficace nello 80% dei casi. Nel restante 20% dei casi, aggiungere: Furosemide (cpr 25 mg; fl 20 mg): 25 mg /die os mg /die i.v. Il calo ponderale, in corso di terapia, non deve superare i g/die (1000 g/die, nel caso di ascite imponente), per evitare squilibri elettrolitici ed insorgenza di encefalopatia (Monitorizzare: azotemia, creatinina, elettroliti, ammoniemia).

28 TERAPIA DIURETICA: COMPLICANZE
TERAPIA DELL’ASCITE TERAPIA DIURETICA: COMPLICANZE Encefalopatia Squilibri elettrolitici Gastrite - Ulcera gastrica (Spironolattone) Ginecomastia (Spironolattone) Acidosi metabolica, per aumentata escrezione di bicarbonati (Amiloride)

29 NON-RESPONDERS ALLA TERAPIA DIURETICA
Rappresentano circa il 5% dei pazienti Cause: - Inadeguata restrizione del Na - Insufficienza renale per eccesso di terapia diuretica (deplezione troppo rapida dei liquidi extracellulari - attivazione del sistema renina-angiotensina) Possibile impiego di: - b-bloccanti (Propranolo): fino a 160 mg /die

30 TERAPIA DELL’ASCITE ALBUMINA 25 g /die (i.v. lenta)
+ Pressione oncotica - + Volume plasmatico - + Natriuresi Limiti: - Effetto di breve durata - Costo elevato - Possibile emorragia da varici esofago-gastriche

31 TERAPIA DELL’ASCITE PARACENTESI La quantità massima non deve, di
norma, superare i 2 lt. Eseguire saltuariamente, solo nei casi di ascite imponente e refrattaria, per alleviare la sintomatologia di origine meccanica.

32 ENCEFALOPATIA EPATICA
Costellazione di segni neurologici e di sintomi che accompagnano gli stadi avanzati scompensati dell’epatopatia di qualsiasi tipo e/o lo shunt porto-sistemico. (Coma epatico - Encefalopatia porto-sistemica)

33 STADI DELLE ENCEFALOPATIE EPATICHE
Encefalopatia subclinica. Apatia, ipocinesia, ansia, irrequietezza, rallentamento del pensiero, alterazioni del ritmo sonno-veglia. Letargia, cofusione, disorientamento, incontinenza. Sonnolenza profonda (il paziente può essere ancora svegliato, in modo transitorio), parlare incoerente. Coma. Il paziente può (Stadio 4a) o non può (Stadio 4 b) rispondere a stimoli dolorosi. Stadio 0 Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4

34 TEST DI CONNESSIONE NUMERICA
25 24 10 1 7 5 3 15 18 19 20 21 22 23 11 9 6 4 16 17 12 8 2 14 13 Inizio Fine

35 SYMBOL DIGIT TEST

36 ENCEFALOPATIA EPATICA: IPOTESI PATOGENETICHE
Metaboliti tossici Derivati dal metabolismo batterico dei composti azotati e solforati, nell’intestino: - ammonio (deplezione di ATP, acido glutammico ed aspartico nel SNC) - mercaptani (“fetor hepaticus”) - accumulo di “falsi trasmettitori” (octopamina, feniletanolamina) - ridotta eccitazione nervosa (ridotta trasmissione neuro-sinaptica) Aumentato rapporto AA aromatici /ramificati Ipertono del sistema recettoriale dell’Acido Gamma-Amino-Butirrico (aumentato numero di recettori specifici), principale sistema inibitorio cerebrale, con numerosi siti di legame (es. benzodiazepine). Ipotesi GABA-ergica

37 TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: OBIETTIVI
Riconoscere ed eliminare i fattori precipitanti. Ridurre il substrato patogenetico (urea). Inibire la trasformazione enzimatica (batteri intestinali) dell’urea. Rimuovere i derivati dell’attività enzimatica (es. ammoniaca). Contrastare l’iperattività di sostanze neuroinibitorie (inibitori specifici).

38 Aumentato carico di azoto
TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Eliminazione dei fattori precipitanti Aumentato carico di azoto (emorragie digestive; eccesso di proteine animali nella dieta, stipsi, infezioni) Farmaci (narcotici, sedativi, diuretici) Squilibri idro-elettrolitici (ipovolemia…)

39 TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Trattamento dietetico
Proteine - apporto giornaliero <70 g (casi gravi: 40 g) - preferenza per le proteine del latte o vegetali Fibre - correzione della stipsi (> escrezione fecale di N) - substrato fermentativo flora colica (< pH)

40 TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Disaccaridi non assorbibili
LATTULOSIO - LATTITOLO Mancata idrolisi da disaccaridasi nel tenue. Effetto osmotico - Aumento dell’attività propulsiva colica. Aumentata escrezione fecale di N. Metabolizzazione batterica nel colon. (acido acetico, propionico, butirrico, lattico). Acidificazione del contenuto luminale (pH ). Aumentato consumo di AA ed NH3 per la sintesi delle proteine batteriche.

41 INTERAZIONI FARMACOLOGICHE DEI DISACCARIDI NON ASSORBIBILI
ANTIACIDI (riducono l’acidificazione colica) ANTIBIOTICI (ridotto assorbimento) LASSATIVI (azione potenziante) COSTIPANTI (azione competitiva)

42 DEI DISACCARIDI NON ASSORBIBILI
EFFETTI INDESIDERATI DEI DISACCARIDI NON ASSORBIBILI Nausea Flatulenza Anoressia Vomito Dolore addominale Diarrea

43 TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Antibiotici non assorbibili
Acuto: 6-8 gr /die Mantenimento: 1-4 gr /die Rischio di oto-nefrotossicità (assorbimento: 1%) Neomicina Acuto: 4 gr /die Mantenimento: 1 gr /die Paromomicina Acuto: 1.2 gr /die Mantenimento: 0.8 gr /die Rifaximina

44 TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA: Antagonisti delle benzodiazepine
Somministrazione per os o infusione Risultati promettenti (peraltro reversibili) sulle condizioni neurologiche ANEXATE (Flumazenil)


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