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CORSO DI MEDICINA INTERNA PROF. VEZZADINI ANNO 2006-2007 I° PARTE (LEZIONI 1-5)

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Donna di 47 anni Diarrea con 3-4 scariche di feci abbondanti, poltacee, luccicanti, con apparenti residui indigeriti per almeno una settimana al mese negli.

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1 CORSO DI MEDICINA INTERNA PROF. VEZZADINI ANNO I° PARTE (LEZIONI 1-5)

2 Donna di 47 anni Diarrea con 3-4 scariche di feci abbondanti, poltacee, luccicanti, con apparenti residui indigeriti per almeno una settimana al mese negli ultimi due anni; per il resto alvo irregolare. Un lieve dolore addominale precedeva levacuazione e cessava con questa. La diarrea era stata attribuita a peggioramento di sindrome del colon irritabile della quale la paziente aveva sofferto fin dallinfanzia ed era stata trattata con probiotici e loperamide senza beneficio definitivo. Crisi di calore e lieve rossore cutaneo, non in rapporto con la ripresa della diarrea. Grave ipotiroidismo attribuito a malattia di Hashimoto, non adeguatamente corretto dalla terapia sostitutiva. Sospetto clinico di sindrome da carcinoide.

3 Donna di 47 anni. Indagini diagnostiche di laboratorio. Acido 5-0H-indolacetico urinario: 3,21 mg/24 ore (v.n. 2-10) Gastrinemia 1036 pg/ml (v.n. 0-90) Cromogranina A 472 ng/ml (v.n ) TSH 15 mU/l (v.n. 0,35-4,5) FT4 6,3 pg/ml (v.n. 6,1-16,7) Anticorpi anti-TG 40 UI/ml (v.n ) Anticorpi anti-perossidasi tiroidea > 400 UI/ml (v.n. 0-20) Cortisolemia 6,7 mcg/dl (v.n. 5,5-25) Sideremia 40 microg/dl (v.n ) Transferrina 354 (v.n ) Ferritina 6 ng/ml (v.n ) Emoglobina 12,9 g/dl (v.n ) VG 78,9 fl (v.n ) Contenuto emoglobinico 26 pg (26-36) Colesterolo totale 157 mg/dl (v.n )

4 Donna di 47 anni. Indagini diagnostiche strumentali. Octrescan negativo. Gastroscopia: atrofia lieve della mucosa del bulbo e della seconda porzione duodenale. Pancolonscopia: non lesioni. Esame radiologico del tenue frazionato: non lesioni. Esame ecografico delladdome: non alterazioni rilevanti.

5 C.V., donna di 47 anni Esami da noi aggiunti: vitamina B12: 51 pg/ml (v.n ) folati: 25 ng/ml (v.n. 3-16) breath test allidrogeno con glucosio: positivo Diagnosi: diarrea cronica da contaminazione batterica dellintestino tenue in portatrice di grave ipotiroidismo da tiroidite cronica autoimmune e gastrite cronica atrofica di tipo A associata ad anemia da carenza di ferro e vitamina B12.

6 C.V, donna di 47 anni Terapia: Rifaximina per 3 settimane e quindi a cicli di una settimana al mese l-tiroxina a dosi progressivamente crescenti fino a stabilizzare il TSH tra 1 e 3 mU/l e quindi terapia a lungo termine con controllo semestrale del TSH cianocobalamina 1000 mcg im alla settimana per 8 settimane e quindi ogni mese indefinitamente sodio ferrigluconato per via e.v. a cicli secondo necessità Tentativo si sospensione dellantibiotico dopo 6 mesi dalla correzione completa dellipotiroidismo

7 IPOTIROIDISMO: ALTERAZIONI DELLA MOTILITA GASTROENTERICA Ritardo di transito Megacolon gastrointestinale mixedematoso I I stipsi cronica I sindrome da pseudoostruzione

8 RIDOTTA MOTILITA ACLORIDRIA INTESTINALE (gastrite atrofica A) I I PROLIFERAZIONE BATTERICA NELLINTESTINO TENUE I DIARREA CON STEATORREA

9 PROLIFERAZIONE BATTERICA NELLINTESTINO TENUE: CONDIZIONI FAVORENTI STASI A LIVELLO INTESTINALE Restringimenti del lume Diverticolosi dellintestino tenue Interventi chirurgici (anastomosi tipo Billroth II o entero-enteriche termino-laterali, by-pass digiuno-ileale) Disordini motori dellintestino tenue (sclerodermia, pseudoostruzione intestinale idiopatica, neuropatia autonomica diabetica, mixedema)

10 ALTERATA CONNESSIONE TRA INTESTINO PROSSIMALE E DISTALE: fistole gastrocoliche e gastrodigiunocoliche resezione della valvola ileociecale ACLORIDRIA: gastrite cronica atrofica di tipo A farmaci inibitori della secrezione acida interventi chirurgici sullo stomaco IMMUNODEFICIENZA: immunodeficienze primitive AIDS malnutrizione ETA SENILE

11 PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: PATOGENESI AZIONE DEI BATTERI SULLE SOSTANZE ENDOLUMINALI Deconiugazione degli acidi biliari Malassorbimento di grassi e vitamine liposolubili Alterato metabolismo ed assorbimento della B12 Alterato metabolismo dei carboidrati Meteorismo, diarrea osmotica LESIONE DELLA MUCOSA Ridotta attività di enzimi dellorletto a spazzola (lattasi, enterochinasi, peptidasi) Ridotto assorbimento dei prodotti della digestione Ipoproteinemia Steatorrea

12 PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: MANIFESTAZIONI CLINICHE DIARREA STEATORREA ANEMIA MACROCITICA Malnutrizione Dolore addominale Tetania Osteomalacia Danno epatico Neuropatia periferica

13 PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: DIAGNOSI Coltura del secreto intestinale aspirato Breath test con acido glicocolico-C 14 Breath test allidrogeno (glucosio, lattulosio) Risposta al trattamento antibiotico

14 PROLIFERAZIONE BATTERICA NEL TENUE: TERAPIA Trattamento antibiotico Supplemento di nutrienti: aumentato apporto calorico correzione dei deficit (vitamina B 12 e altri) Correzione della stasi intestinale: intervento chirurgico farmaci procinetici

15 ASSOCIATION BETWEEN AUTOIMMUNE THYROID DISEASE AND VARIOUS OTHER AUTOIMMUNE DISEASES THYROGASTRIC AUTOIMMUNITY OR DISEASE Markson JL and Moore JM, BMJ, 1962 Doniach D et al, BMJ, 1963 Singer W and Sahey B, BMJ, 1966 Cruchaud A and Juditz E, Clin Exp Immunol, 1968

16 GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE denominata anche - gastrite cronica atrofica di tipo A - gastrite atrofica del corpo dello stomaco - anemia perniciosa

17 GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE Atrofia della mucosa del corpo e del fondo, con metaplasia intestinale. Risparmio dellantro, dove a causa dellipo- acloridria si ha uniperplasia delle cellule endocrine G. Iperplasia delle cellule endocrine ECL del corpo e del fondo secondaria allipergastrinemia.

18 GASTRITE CRONICA ATROFICA AUTOIMMUNE -presenza di anticorpi anti-cellule parietali -presenza di anticorpi anti-fattore intrinseco -acloridria o marcata ipocloridria -ridotto pepsinogeno 1 in circolo -netta ipergastrinemia - moderato aumento della cromogranina A in circolo

19 GASTRITE ATROFICA AUTOIMMUNE Asintomatica nella metà dei casi. Dispepsia da ritardato svuotamento gastrico e/o da reflusso gastroesofageo nella metà dei casi. Frequente presenza di anemia microcitica, normocitica o macrocitica. Aumentata incidenza di tumori dello stomaco e del colon.

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21 Prevalence of anemia in patients with autoimmune thyroid disease (AITD) with or without atrophic body gastritis (ABG) Modified from Centanni M et al, Arch Intern Med, Number of % patients Total 27/62 43 AITD without ABG 9/40 22 AITD and ABG 18/22 82 The presence od anemia may represent the only clinical sign of undiagnosed ABG

22 High Prevalence of Atrophic Body Gastritis in Patients with Unexplained Microcytic and Macrocytic Anemia Marignani M. et al, Am J Gastroenterol, 1999;94: In 19,5% of patients with microcytic anemia and in 37,5% of patients with macrocytic anemia atrophic body gastritis was demonstrated. The presence of this disease can be easily assessed by a simple screening procedure based on the assay of fasting gastrin levels

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24 The Risk of Gastric Carcinoma and Carcinoid Tumors in Patients with Pernicious Anaemia. A Prospective Follow-Up Study. Kokkola et al, Scand J Gastroenterol, 1998 Rapportato ad un follow-up di 20 anni -carcinoide gastrico nel 33% dei casi - aumento di 5 volte del rischio di carcinoma gastrico

25 S.T, donna di 45 anni Inviata dal Medico di base al Gastroenterologo per diarrea cronica associata a dimagrimento. Alvo tendenzialmente diarroico e meteorico fin dalletà infantile, attribuito a colon irritabile. Mestruazioni irregolari fin dal menarca, particolarmente ritardate nellultimo anno, con amenorrea dal giugno Non ha avuto figli. Ha sempre sofferto di microcitemia da carenza di ferro, trattata con scarso successo con vari farmaci per via orale. Svolge senza fatica la sua attività lavorativa e non ha disturbi psichici. Non assume farmaci gastrolesivi.

26 S.T., donna di 45 anni Da 6 mesi la paziente ha notato una maggiore difficoltà a digerire, con pesantezza, senso di ripienezza epigastrica e gonfiore addominale soprattutto dopo i pasti, oltre a rigurgiti acidi. Si sono manifestati anche un aggravamento della diarrea ed un calo ponderale di 5 kg (da 45 a 40 kg), quasi tutto nei primi due mesi, attribuiti alla perdita di un congiunto. Un calo ponderale simile si era già verificato 3 anni prima, in analoga situazione. Sono presenti mediamente 3 scariche di feci poltacee al giorno, chiare e forse un po lucenti, precedute da dolore, non molto abbondanti, senza sangue o muco apprezzabili, mai scure. La sindrome dispeptica (in particolare i rigurgiti acidi ed il gonfiore addominale) si è attenuata con esomeprazolo, ma è rimasto un senso di contrazione della parete addominale.

27 S.T., donna di 45 anni Dati di laboratorio: anemia microcitica ipocromica, non trombocitosi ferro e ferritina nettamente ridotti, transferrina al limite massimo della norma albuminemia lievemente ridotta calcemia lievemente ridotta vitamina B12 e folati nella metà inferiore del range della normalità tripsinogeno: normale anticorpi anti-perossidasi tiroidea molto elevati TSH lievemente aumentato, FT3 e FT4 normali test di flogosi normali Densitometria scheletrica: osteoporosi

28 S.T., donna di 45 anni Ulteriori accertamenti diagnostici: anticorpi anti-transglutaminasi positivi esame endoscopico con biopsia intestinale: esame istologico indicativo di malattia celiaca anticorpi anti-insula, anti-nucleo, anti-surrene, anti-cellule parietali, gastrinemia, cortisolemia, ACTH, fattore reumatoide nella norma Terapia: eliminazione di tutti i cibi contenenti grano, orzo e segale; calcio e vitamina D, l-tiroxina.

29 Prevalenza di tireopatie autoimmuni in pazienti con morbo celiaco 920 pazienti in 9 studi pubblicati dal 1988 al 2001 numero % Totale malattie autoimmuni tiroidee ,9 Ipotiroidismo (clinico + subclinico) 28 3,0 Ipertiroidismo (clinico + subclinico) 68 7,4 Solo anticorpi anti-tiroide ,5 ________________________________________ Determinare: anticorpi anti-antigeni tiroidei e TSH

30 PREVALENZA DI ALTRE MALATTIE AUTOIMMUNI IN PAZIENTI CON MORBO CELIACO Diabete di tipo 1 7,4% Anticorpi anti-cellule insulari 0-4,5% Anticorpi anti-insulina 2,5-20% Anticorpi anti-GAD 23% Morbo di Addison 0% Anticorpi anti-surrene 4% _______________________________________ Determinare tali anticorpi + cortisolemia e ACTH

31 PREVALENZA DEL MORBO CELIACO IN PAZIENTI CON ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI % Tireopatie autoimmuni (1214 pazienti) 0-4,8 Diabete mellito di tipo 1 (17698 pazienti) 0-7,7 Morbo di Addison (221 pazienti) 6-11,4

32 MANIFESTAZIONI CLINICHE CHE SUGGERISCONO LASSOCIAZIONE DEL MORBO CELIACO IN PAZIENTI CON ENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI Diarrea, perdita di peso inspiegabile, episodi di grave ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 1 (generalmente queste manifestazioni cliniche vengono imputate ad enteropatia diabetica o ad inadeguato controllo glicemico). Eccessiva richiesta di l-tiroxina nellipotiroideo. Osteomalacia, osteoporosi, difetto di vitamina D e di calcio, iperparatiroidismo secondario. Anemia sideropenica.

33 APPLICAZIONI PRATICHE Nei pazienti con endocrinopatie autoimmuni valutare regolarmente lesame emocromocitometrico per ricercare la presenza di -anemia microcitica, megaloblastica, normocitica -ipocromia e microcitosi oppure macrocitosi dei globuli rossi in assenza di anemia. Determinare ferritinemia in presenza di microcitosi e vitamina B12 sierica in presenza di macrocitosi. Se la ferritina è bassa determinare gastrinemia ed anticorporpi anti-transglutaminasi. Se la vitamina B12 è bassa determinare gastrinemia.

34 APPLICAZIONI PRATICHE Determinare gastrinemia ed anticorpi anti-transglutaminasi nei pazienti con tireopatia autoimmune al momento della diagnosi, per ricercare lassociazione di una gastrite atrofica autoimmune o di una malattia celiaca. In mancanza di alterazioni di questi esami, ripetere la determinazione ogni 5 anni. Nei pazienti con associate malattie autoimmuni gastroenterologiche eseguire le indagini diagnostiche indicate per la prevenzione delle malattie non neoplastiche e neoplastiche che si presentano frequentemente nei portatori di queste malattie.

35 CLASSIFICAZIONE DELLE SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI (Neufeld e Blizzard, 1980) Tipo 1 Candidiasi cronica Ipoparatiroidismo (presenza di almeno 2 delle 3 componenti) Morbo di Addison autoimmune Tipo 2 Morbo di Addison autoimmune (componente obbligatoria) Tireopatia autoimmune e/o Diabete mellito di tipo 1 Tipo 3 Tireopatia autoimmune + altre malattie autoimmuni (escluso morbo di Addison, ipoparatiroidismo, candidiasi cronica) Tipo 4 Due o più malattie autoimmuni organospecifiche che non rientrano nei tipi 1, 2 o 3.

36 SINDROME POLIGHIANDOLARE AUTOIMMUNE DI TIPO 3 (da Betterle e Zanchetta, 2003, modificata) Tireopatia autoimmune associata a malattie endocrine (tipo 3A): diabete mellito di tipo 1 insufficienza ovarica precoce ipofisite linfocitaria, neuroipofisite malattie gastroenterologiche (tipo 3B): gastrite cronica atrofica di tipo A con o senza anemia perniciosa malattia celiaca epatite autoimmune cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante malattie di cute, sistema emopoietico, sistema nervoso (tipo 3C): vitiligine, alopecia trombocitemia autoimmune, anemia emolitica autoimmune sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi miastenia gravis, sclerosi multipla malattie del collageno, vasculite (tipo 3D): LES, connettivite mista artrite reumatoide, artrite reattiva sclerodermia, sindrome di Sjogren vasculite

37 SINDROMI POLIGHIANDOLARI AUTOIMMUNI IPOTESI PATOGENETICA (Tadmor, Lancet, 1992) Antigeni comuni di organi derivati da uno stesso strato germinativo embrionale (ectodermico, entodermico, mesodermico) potrebbero fungere da bersaglio e spiegare il coinvolgimento di più organi.

38 FATTORI EZIOPATOGENETICI ENDOGENIESOGENI sesso, età, razza,dieta, infezioni, stato ormonale,stress, farmaci, gravidanzatossine, fumo I I MALATTIA AUTOIMMUNE I GENETICI HLA e altri

39 Thyrogastric disease: the tip of an iceberg ? (Doniach e Irvine, anni ) ___________________________________ Autoimmune polyglandular syndrome type 2: the tip of an iceberg? (Review) Betterle et al, Clin Exp Immunol, 2004 Clinically overt disorders are considered only the tip ot the autoimmune iceberg, since latent forms are much more frequent

40 CASO DI PROBABILE POLMONITE DA MICOBATTERI NON TUBERCOLARI IN PAZIENTE CON FATTORI DI RISCHIO PER TUBERCOLOSI POLMONARE, EMOFTOE E SOSPETTO DI NEOPLASIA

41 Uomo di 66 anni Anamnesi familiare. Padre curato in ambiente specialistico per malattia tubercolare polmonare. Soggetto longilineo magro con tendenza al pectus excavatum. Alletà di 20 anni pleurite sinistra Tosse insistente associata a febbricola in fumatore di poche sigarette al giorno. Reperto obiettivo e radiologico di enfisema polmonare e di esiti di precedente pleurite sinistra. Aumento di VES, fibrinogeno, proteina C reattiva. Ipogammaglobulinemia. Cutireazione alla tubercolina negativa. Breve ciclo di terapia antibiotica e fluidificante bronchiale. Frequente presenza di tosse stizzosa senza espettorazione negli anni successivi RX torace: reperto compatibile con enfisema polmonare 2000 (gennaio). Episodio di emoftoe dopo ripetuti colpi di tosse, ad origine dalle vie aeree inferiori secondo il Medico di famiglia.

42 ORIENTANO A TUBERCOLOSI POSTPRIMARIA Condizioni di rischio: immunodeficienze primitive e iatrogene, AIDS, neoplasie, insufficienza renale cronica, diabete mellito di tipo 1, etilismo, gastrectomia, casi di tbc nellambiente familiare e lavorativo, ecc. Febbricola, sudorazione notturna Dimagrimento, astenia Tosse scarsamente produttiva, emoftoe Esame radiologico del torace Aumento degli indici di flogosi Intradermoreazione alla tubercolina

43 INTRADERMOREAZIONE ALLA TUBERCOLINA (test di ipersensibilità di tipo ritardato) Attenzione alla modalità di esecuzione (no test PPD a puntura multipla) e di lettura (sola area infiltrata > 10 mm, 5-10 mm in soggetti a rischio per esposizione, RX, immunodepress Bassa sensibilità e specificità per la diagnosi: 1) non significa malattia in atto 2) influenzata da malattie o terapie immunodep 3) negativa nella tubercolosi miliare 4) positiva in soggetti precedentemente vaccinati con BCG o con infezione MOTT

44 COSA SI DOVEVA FARE NEL PAZIENTE CON EMOFTOE ASSOCIATA A SEGNI DI PATOLOGIA POLMONARE NON NEOPLASTICA ALLESAME RADIOLOGICO STANDARD DEL TORACE ? TC DEL TORACE AD ALTA RISOLUZIONE 1)indirizzo diagnostico 2) insufficiente indirizzo diagnostico eventuali ulteriori esami mirati broncoscopia

45 CAUSE PRINCIPALI DI EMOFTOE Malattie delle vie respiratorie e del parenchima polmonare bronchite cronica tumori polmonari tubercolosi bronchiectasie polmonite ascesso polmonare Cause primariamente vascolari stenosi mitralica insufficienza ventricolare sinistra embolia polmonare Alterata coagulazione terapia anticoagulante o trombolitica malattie emocoagulative Criptogenetica (30%)

46 Emoftoe ad origine dalle vie aeree inferiori ? Con escreato mucopurulento o purulento Con escreato ad odore putrido Riacutizzazione di una bronchite cronica Associata a brividi e febbre elevata Con espettorazione cronica abbondante favorita da una determinata postura Associata a dispnea acuta e dolore toracico Sintomi e segni di insufficienza cardiaca e di stenosi mitralica

47 Uomo di 66 anni. Anno 2001 Gennaio. Esame radiologico del torace e successiva TC: nodulo mediopolmonare destro con aspetti radiologici sospetti per neoplasia, nodulo polmonare basilare sinistro in continuità con ispessimento pleurico. Impossibile la raccolta del materiale per lesame batteriologico dellespettorato. Febbraio. Broncoscopia con lavaggio broncoalveolare negativo per cellule neoplastiche e micobatteri allesame microscopico diretto. Agoaspirato TC-guidato del nodulo polmonare sinistro negativo per neoplasia. Successivo referto di esame colturale negativo. Intradermoreazione secondo Mantoux negativa. PET: dubbio per lesione neoplastica nel campo mediopolmonare di destra, ma minore captazione anche a sinistra. Da gennaio ad aprile progressivo incremento di VES, fibrinogeno, PCR e Ca 19/9, con negatività degli altri marcatori di neoplasia. Assenza di febbre. Peso corporeo invariato. Prove ventilatorie: deficit di tipo restrittivo di discreta entità.

48 TC torace: aspetti patologici di tipo verosimilmente interstiziale in corrispondenza di entrambi i campi polmonari, con aspetti nodulari nel loro contesto Intervento chirurgico con aspetto di polmonite neoplastiforme. Esame estemporaneo sui due noduli del diametro di 1 cm, uno brunastro nella lingula e uno biancastro alla base polmonare di sinistra: polmonite con aspetti di organizzazione. Esame istologico definitivo: si conferma la diagnosi di processo flogistico a tipo polmonite neoplastiforme, prevalentemente in fase acuta essudativa nel nodulo della lingula e con diffusi aspetti di organizzazione nel nodulo del lobo inferiore; negativa la ricerca di bacilli alcol-acido resistenti, pneumocisti carinii ed altri microrganismi Consulenza pneumologica: patologia infiammatoria cronica; in attesa degli esami colturali per ricerca del BK e micobatteri atipici, importanti in considerazione dellabitus del paziente, si consiglia trattamento con chinolonici Isolamento di un MOTT (M. kansasii) sensibile ad etambutolo, rifampicina, isoniazide e streptomicina. Inizio di terapia mirata sulla scorta dellantibiogramma.

49 Criteri per la diagnosi di infezione polmonare da MOTT nel paziente Clinici: sintomi compatibili (tosse cronica, febbre lieve, malessere generale, emoftoe) peggioramento di una malattia polmonare preesistente esclusione di altre malattie Radiologici: nodulazioni multiple isolate nella lingula e nel lobo medio di destra successiva dimostrazione di bronchioloectasie Batteriologici: un esame colturale positivo per M. kansasii su lavaggio bronchiale

50 Malattia polmonare da M. kansasii Ubiquitaria Seconda causa di infezione da MOTT in molti stati degli USA Età media di insorgenza: 60 anni BPCO come fattore predisponente Andamento ricorrente per vari anni (infezione cronica più che riattivazioni) Fonte di infezione: acqua ?

51 Uomo di 66 anni TC toracica: noduli molteplici a destra nel lobo medio e a sinistra nel territorio della lingula e nella porzione anteriore del lobo inferiore; i noduli sono piccoli, a margini sfumati, compatibile con patologia flogistica specifica; associazione di bronchiolectasie Sospensione del trattamento con tre farmaci anti- micobatteri per comparsa di leucopenia, della quale due di essi potevano essere responsabili. Riduzione di VES, fibrinogeno, PCR Revisione dei preparati istologici, che conferma sostanzialmente il referto precedente. Durante i sei mesi di terapia ed i successivi 9 mesi progressivo lieve peggioramento del quadro radiologico e della concentrazione di Ca 19/9. In precedenza erano state escluse cause neoplastiche di aumento del Ca 19/9, anche mediante colonscopia in soggetto con precedente reperto di polipo adenomatoso del colon.

52 Gennaio Viene fatto un tentativo empirico di terapia antibiotica con la combinazione di ciprofloxacina e ceftriaxone per 45 giorni, che determina una quasi totale normalizzazione degli indici di flogosi ed una netta riduzione del Ca 19/9, oltre ad un miglioramento del quadro radiologico. Ottobre Un altro ciclo di tale terapia antibiotica per 30 giorni viene fatto nove mesi più tardi, in seguito a comparsa di tosse secca associata a moderata elevazione degli indici di flogosi, con risultato analogo al precedente. Esame radiologico TC stabile. Dal novembre 2003 ha un programma di controlli ogni 6 mesi degli indici di flogosi e ogni anno della TC toracica. Stabilità del quadro radiologico, normalità degli indici di flogosi, occasionalmente tosse secca senza emoftoe, per il resto condizioni cliniche generali buone.

53 INFEZIONE DA NTM (MOTT) IN PAZIENTI IMMUNOCOMPETENTI Micobatteri ubiquitari, con scarso potere patogeno. Principale fattore predisponente: precedenti malattie polmonari. Colpiti soprattutto soggetti anziani con pectus excavatum o scoliosi. La lingula ed il lobo medio di destra sono le aree maggiormente interessate dallinfezione. Sintomi: tosse cronica, febbre lieve, malessere generale, talvolta emoftoe.

54 DIAGNOSI DI INFEZIONE DA MOTT (American Thoracic Society) evidence, such as an infiltrate visible on a chest roentgenogram, of disease, the cause of which has not been detemined by careful clinical and laboratories studies, and.....isolation of multiple colonies of the same strain of mycobacteria repeatedly, usually in the absence of other pathogens.

55 Caratteristiche microbiologiche dei MOTT Dopo colorazione non possono essere decolarati con alcol-acido come mycobacterium tubercolosis, bovis e leprae. Sono necessarie colture particolari per terreno e/o condizioni di crescita (avvisare il laboratorio che si ricercano MOTT). La lenta crescita (fino a 12 settimane) rende poco utili i risultati ottenuti e difficile saggiare la sensibilità agli antibiotici. I dati di sensibilità sono scarsamente correlati con i risultati clinici. Aspettative promettenti dalle nuove tecniche molecolari basate sullamplificazione del DNA, messe a punto in seguito alla diffusione dellAIDS, che favorisce infezioni da MT e MOTT. La loro ubiquitarietà nellambiente rende difficile considerare il loro isolamento una prova di malattia.

56 TERAPIA DELLA MALATTIA POLMONARE DA MOTT Antibiotici Resezione chirurgica Nessuna terapia

57 Uomo di 42 anni Il Medico di famiglia ha richiesto una gastroscopia per ricercare una eventuale causa organica di una dispepsia del tipo da ritardato svuotamento gastrico e da reflusso gastroesofageo. Lesame è risultato particolarmente difficoltoso per intolleranza del paziente, che ha avuto ripetuti conati di vomito e tosse stizzosa. Lendoscopista è stato costretto a introdurre lo strumento una seconda volta per portare a termine lesame. Nel referto è descritto un pallore diffuso della mucosa del corpo-fondo dello stomaco, con evidenza dei vasi della sottomucosa: sono state pertanto eseguite delle biopsie gastriche. E stata inoltre osservata una piccola ernia gastrica iatale, senza segni di esofagite da reflusso.

58 Uomo di 42 anni. Dal giorno successivo alla gastroscopia si sono manifestati: tosse con espettorato dapprima sieroso, poi purulento dispnea febbre remittente con puntate mattutine fino a 39°C Esame batteriologico dellespettorato: Klebsiella pneumoniae Emocolture: negative Segni obiettivi e radiologici di polmonite al lobo superiore sinistro. Trattamento con cefotaxime, dopo i prelievi per esami batteriologici.

59 APPROCCIO DIAGNOSTICO DI LABORATORIO MICROBIOLOGICO NEL PAZIENTE RICOVERATO PER SOSPETTA POLMONITE Prima dellinizio della terapia antibiotica due emocolture (positività nel 6-20%) + esame microscopico e colturale dellespettorato (eventuale aerosol con soluzione salina) Ricerca di antigeni urinari di legionella pneumophila e streptococcus pneumoniae (Test sierologici) (Amplificazione del DNA ed RNA dei microrganismi)

60 PRINCIPALI CONDIZIONI DI RISCHIO PER POLMONITE DA ASPIRAZIONE Intubazione endotracheale e ventilazione meccanica Sondaggio ed endoscopia esofagogastroduodenale Nutrizione enterale Alcolismo Ictus Disfagia orale, faringea ed esofagea per malattie neuromuscolari Epilessia Reflusso gastro-esofageo Acloridria Procedimenti odontoiatrici Abuso di farmaci sedativi

61 FLORA BATTERICA ORO-FARINGEA (anaerobi/aerobi = 100/1 – 1000/1) Principali batteri anaerobi: Bacteroides melaninogenicus Bacteroides oralis Fusobacterium Actinomyces Cocchi anaerobi gram-positivi Singolarmente hanno scarso potere patogeno. Provocano infezioni polmonari polimicrobiche solo se aspirati in quantità elevata. Concentrazione nel cavo orale: /ml

62 FLORA BATTERICA OROFARINGEA (anaerobi/aerobi = 100/1 – 1000/1) Principali batteri aerobi: Streptococcus pneumoniae Hemophilus influenzae Staphylococcus aureus Ciascuno di questi batteri, come singolo agente, può provocare polmonite in seguito ad aspirazione negli alveoli.

63 FLORA BATTERICA ORO-FARINGEA BATTERI AEROBI GRAM-NEGATIVI < 2% nei soggetti sani Presenti più frequentemente in soggetti con malattie croniche debilitanti pazienti ricoverati in ospedale soggetti ospitati in residenze per anziani diabetici etilisti Provenienti dallo stomaco in portatori di gastrite atrofica di tipo A soggetti che assumono antisecretivi gastrici Provenienti dallesterno attraverso mani, apparecchi respiratori o cibi contaminati

64 SOSPETTO CLINICO DI COMPLICANZA ASCESSUALE Condizioni preesistenti che compromettono il riflesso della tosse e favoriscono laspirazione Soggetti defedati Emboli settici a provenienza dal cuore destro Carcinoma polmonare Infarto polmonare Infezione da HIV Espettorato fetido Abbondante espettorato purulento, fino alla vomica, soprattutto con determinati decubiti Emoftoe Decorso clinico torpido ed insidioso, con profondo scadimento delle condizioni generali

65 EVOLUZIONE VERSO LA CAVITAZIONE NELLE POLMONITI Stafilococco aureo Streptococcus pneumoniae sierotipo III Anaerobi del cavo oro-faringeo (nei segmenti declivi, meno ventilati e con minor drenaggio, con livelli idroaerei) Aerobi Gram-negativi enterici Mycobacterium tubercolosis (nel lobo superiore, più ventilato e meglio drenato, senza livelli idroaerei) Funghi

66 Uomo di 42 anni Risultati della valutazione gastroenterologica: gastrite cronica atrofica severa con iperplasia di cellule endocrine e assenza di Helicobacter Pylori allesame istologico gastrinemia: 1280 pg/ml (val. norm ) anticorpi anti-cellule parietali: assenti cromogranina A: 325 ng/ml (val. norm ) vitamina B 12 : 120 pg/ml (val. norm ) ferritina: 5 ng/ml (val. norm ) sideremia: 35 microg/dl (val. norm ) transferrina: 375 mg/dl (val. norm ) assenza di anemia, macrocitosi o microcitosi globulare

67 Uomo di 42 anni Provvedimenti terapeutici Sodioferrigluconato mediante fleboclisi a cicli in base ai controlli del bilancio marziale Cianocobalamina 1000 mcg im al mese indefinitamente Domperidone 10 mg per os prima dei pasti nei periodi di maggiore intensità dei sintomi dispeptici Regole igienico-dietetiche per il reflusso gastroesofageo Follow-up Controllo due volte allanno di emocromo, sideremia, ferritina, transferrina, sangue occulto fecale, cromogranina A Gastroscopia e colonscopia ogni 5 anni

68 Uomo di 39 anni Faringite, tosse per oltre 10 giorni e febbre fino a 39°C per 5 giorni nel figlio tre settimane prima. Comparsa da alcuni giorni di tosse progressivamente più insistente e frequente, senza espettorazione, associata a febbre compresa tra 37,4 e 38,8°C, dolori alla parete toracica, cefalea, artralgie. Esame obiettivo del torace: assenza di segni obiettivi riferibili a polmonite. Esame radiologico del torace: aree di addensamento con distribuzione dallilo verso la base polmonare destra, senza segni di pleurite. VES: 38 mm, globuli bianchi 8200 con 70% neutrofili

69 Uomo di 39 anni Diagnosi di polmonite da Mycoplasma pneumoniae: dato epidemiologico caratteristiche cliniche emoagglutinine a freddo a titolo 1/128 anticorpi anti-mycoplasma positivi Terapia: claritromicina 500 mg ogni 12 ore per 3 settimane, antipiretici e sedativi della tosse secondo necessità.

70 ORIENTANO VERSO UNA POLMONITE ATIPICA DA MYCOPLASMA: febbre ad insorgenza graduale tosse secca, non produttiva di espettorato decorso prolungato sintomi extrapolmonari (faringodinia, cefalea, artromialgie, nausea, vomito, diarrea, ecc.) scarsità dei segni obiettivi allesame del torace, in contrasto con levidenza dei segni radiologici.

71 EMOAGGLUTININE A FREDDO Anticorpi diretti contro un antigene di superficie (I) di emazie umane di gruppo 0, che hanno la proprietà di agglutinarle a 4°C e non a 37°C. Presenti nelle seguenti malattie: polmonite da Mycoplasma pneumoniae infezioni virali (influenza, mononucleosi infettiva, ecc.) anemia emolitica malattia di Raynaud altre malattie rare

72 INDAGINI DIAGNOSTICHE NEI PAZIENTI CON POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITA (linee guida ATS + IDTA) emocromocreatininemia azotemiaNa, K transaminasiglicemia PT, PTTfibrinogeno test HIV (nei pazienti con età anni) pulsossimetria emogasanalisi arteriosa (pneumopatici cronici e pazienti con alterazioni della coscienza) RX torace esame batterioscopico e colturale dellespettorato 2 emocolture (nei pazienti ricoverati)

73 LEZIONE 5 DEL Paziente con manifestazioni cliniche da ipercortisolismo, tra le quali diabete mellito ed ipertensione arteriosa secondari

74 Donna di 43 anni (dati cartella di altro Ospedale) Ricoverata per dolore alla regione postero-laterale dellemitorace destro ed al fianco omolaterale datante da alcune settimane. Non ricorda di aver subito traumi toracici sufficientemente rilevanti recenti o negli ultimi mesi. Lesame radiologico del torace ha mostrato esiti di fratture costali a destra, associati a riduzione del contenuto calcico dellosso. Manifestazioni cliniche associate: ipertensione arteriosa da epoca imprecisata; diabete lieve non trattato di recente insorgenza; cefalea fronto-temporale periodica da 4 anni; ritardi mestruali da 4 anni; astenia e facile affaticabilità, dispepsia.

75 Donna di 43 anni Esame fisico: Moderato accumulo di adipe al tronco, in regione sovraclaveare e cervico-dorsale, al volto, ai fianchi Facies a luna piena, pletorica Peluria nella regione preauricolare Cute sottile, con segni di piccole abrasioni e petecchie Dolore alla pressione su alcune coste a destra Ipotrofia dei muscoli degli arti Pressione arteriosa mm Hg in assenza di terapia Sonnolenza e lentezza nei movimenti

76 Donna di 43 anni: accertamenti diagnostici endocrinologici durante il precedente ricovero Cortisolemia: 208 ng/ml (v.n ) Cortisoluria: 375 mcg/24 ore (v.n. < 65) ACTH: 83 pg/ml (v.n. 5-60) Densitometria ossea: osteoporosi (T-score < - 2,5 DS) RM ipofisi: sella turcica ed ipofisi ai limiti superiori della norma, peduncolo ipofisario deviato verso sinistra, senza lesioni focali. Test di soppressione con desametazone in dose singola: di difficile interpretazione per problemi relativi ai prelievi. TC addome: surreni, pancreas ed altri organi nella norma. Cateterismo dei seni petrosi: aumentata concentrazione di ACTH nel sangue refluo dallipofisi prelevato dal seno petroso inferiore mediante cateterismo venoso. Indisponibili i valori dopo CRH causa mancata pervietà dei cateteri.

77 Donna di 43 anni: altri accertamenti diagnostici durante il precedente ricovero ECG: ischemia subepicardica laterale Moderate iperglicemia, ipercolesterolemia ed Ipertrigliceridemia, ipoprotidemia. Visita oculistica: cataratta corticonucleare bilaterale, modesta retinopatia ipertensiva Ecografia addominale: steatosi epatica moderata-severa, colecisti ripiena di calcoli

78 Donna di 43 anni Diagnosi di dimissione da altro Ospedale Morbo di Cushing. Diabete mellito. Ipertensione arteriosa. Osteoporosi. Ipertrigliceridemia. Ipercolesterolemia. Esiti di fratture costali multiple a destra. Multiple lesioni cerebrali di verosimile origine vascolare. Colelitiasi.

79 Azioni dei glicocorticoidi sul catabolismo proteico Atrofia delle masse muscolari. Cute ipotrofica, fragile, con cicatrizzazione difficile. Perdita di tessuto connettivo con rottura di fibre collagene ed elastiche: strie rubrae, dilatazione dei piccoli vasi con fragilità capillare e manifestazioni emorragiche cutanee per piccoli traumi.

80 AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL METABOLISMO GLICIDICO Stimolano la gliconeogenesi epatica Inibiscono lutilizzazione del glucosio nel tessuto muscolare ed adiposo, non sufficientemente compensata dalliperinsulinemia. Pertanto si ha ridotta tolleranza al glucosio e, nel 20% dei casi, diabete secondario.

81 PRINCIPALI CAUSE DI DIABETE SECONDARIO Eccesso di ormoni controinsulari: cortisolo e farmaci corticosteroidei GH catecolamine somatostatina glucagone Pancreatite cronica con grave insufficienza pancreatica esocrina

82 AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL METABOLISMO DEL TESSUTO OSSEO Riduzione della matrice proteica del tessuto osseo. Ridotta neoformazione ossea per inibizione dellattività degli osteoblasti. Ridotto assorbimento intestinale e aumentata eliminazione urinaria di calcio, quindi aumentata liberazione di PTH per mantenere normale la calcemia, quindi aumentato riassorbimento di calcio dal tessuto osseo. Osteoporosi prevalente nelle ossa di tipo trabecolare, in particolare vertebre e coste. Facilità di fratture patologiche.

83 AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SUL SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO Aumento della sintesi epatica di angiotensinogeno e quindi formazione di angiotensina I. Inibisce la degradazione metabolica delle catecolamine. Aumenta la responsività vasale a catecolamine ed altri agenti vasopressori. Con questi meccanismi determina ipertensione arteriosa secondaria.

84 IPERTENSIONE ARTERIOSA SECONDARIA: PRINCIPALI CAUSE Malattie endocrine: sindrome di Cushing iperaldosteronismo primario feocromocitoma acromegalia Ipertensioni renali (renovascolare, parenchimatosa) Coartazione aortica Preeclampsia Policitemia Farmaci (corticosteroidi, contraccettivi orali, ecc.)

85 AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SULLAPPARATO GASTROENTERICO Aumentano la secrezione acido-peptica. Riducono i poteri di difesa della mucosa. Aumentato rischio di lesioni peptiche ? Terapia preventiva con farmaci antiulcerosi solo se associazione con FANS o in pazienti con pregressa ulcera peptica.

86 Donna di 43 anni RITMO CIRCADIANO DEL CORTISOLO Cortisolemiaore 8234 ng/ml ACTH128 pg/ml (v.n. < 46)

87 Donna di 43 anni ALTRI ORMONI TSH0,12 mu/L (v.n. 0,3 - 5) FT31,3 pg/ml(v.n. 2,0 - 4,3) FT49,0 pg/ml (v.n. 7,0 - 19,0) GH< 0,1 ng/ml (v.n. < 5) IGF-1107 ng/ml (v.n. 100 – 300) LH4,1 mU/ml FSH14,1 mU/ml PROLATTINA 0.8 ng/ml (v.n. 2 – 25)

88 Donna di 43 anni ALTRI DATI DI LABORATORIO RILEVANTI Emoglobina glicosilata8,4% (v.n. < 6,1) Glicemia181 mg/dl Glucosio nellurina412 mg/dl Acetone nellurinaassente Gamma-GT101 U/l (v.n. 5-36) Fosfatasi alcalina195 U/l (v.n ) Colesterolo totale 232 mg/dl Triglicerdi164 mg/dl

89 Donna di 43 anni RM ENCEFALO E SELLA TURCICA dinamica con iniezione di gadolinio Ipofisi aumentata di volume con profilo superiore convesso. Nella porzione posteriore lesione di aspetto cistico a segnale disomogeneo con sepimenti allinterno. Peduncolo ipofisario stirato e deviato a sinistra. Segni di sofferenza ischemica cronica della sostanza bianca dei centri semiovali.

90 AZIONI DEI GLICOCORTICOIDI SU ALTRE SECREZIONI ORMONALI Ridotta produzione di TSH Minore risposta del TSH al TRH Inibita conversione da FT4 a FT3 Inibita secrezione di GnRH e LH Inibita secrezione di GH Aumentata produzione di gastrina

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