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Acido folico ed anomalie congenite: dalla ricerca alla prevenzione Lorenzo Botto Centers for Disease Control and Prevention (CDC) National Center on Birth.

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Presentazione sul tema: "Acido folico ed anomalie congenite: dalla ricerca alla prevenzione Lorenzo Botto Centers for Disease Control and Prevention (CDC) National Center on Birth."— Transcript della presentazione:

1 Acido folico ed anomalie congenite: dalla ricerca alla prevenzione Lorenzo Botto Centers for Disease Control and Prevention (CDC) National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities Atlanta, Georgia, USA Roma 27 Novembre 2003 Universita di Roma Tor Vergata Aula Bove

2 Speaker Lorenzo BottoLorenzo Botto Pediatria, Genetica Medica (Univ Cattolica, Roma)Pediatria, Genetica Medica (Univ Cattolica, Roma) Medicina Preventiva, Epidemiologia Genetica (Centers for Disease Control and Prevention - CDC, Atlanta)Medicina Preventiva, Epidemiologia Genetica (Centers for Disease Control and Prevention - CDC, Atlanta) Interessi: pediatria preventiva, genetica applicata alla clinica e public healthInteressi: pediatria preventiva, genetica applicata alla clinica e public health

3 Messaggio Chiave Prevenzione primaria delle anomalie congenite oggiPrevenzione primaria delle anomalie congenite oggi –Possibile oggi –0.4 mg di acido folico/giorno –Se assunto giornalmente e regolarmente durante il periodo pre e periconcezionale Prevenzione Primaria Il controllo, o leliminazione, della causa o del fattore di rischio, prima o durante la gravidanza,Il controllo, o leliminazione, della causa o del fattore di rischio, prima o durante la gravidanza, –consente al neonato di nascere sano –senza il difetto congenito che altrimenti avrebbe avuto

4 Sintesi 1.Prevenzione primaria delle anomalie congenite oggi a.Realizzabile ed in realizzazaione, con 0.4 mg di acido folico/giorno, pre e periconcezionale b.Previene anomalie congenite in toto e difetti tubo neurale 2.Non solo spina bifida ed anencefalia a.Evidenze: cosa si sa oggi b.Temi di ricerca: cosa si vuol sapere ancora 3.Dalla Ricerca alla Pratica Clinica a.Benefici ancora non pienamente sfruttati b.In Italia 16 su 17 gravidanze non protette c.Cosa possiamo fare noi medici: strategie e azioni

5 Parte 1: Acido Folico Cose, cosa fa

6 Acido folico: funzione trasporto carbonio singolo

7 5,10 methylene tetrahydrofolate reductase MTHFR 5,10 methylene tetrahydrofolate Acido folico Methionine Homocysteine Cystathionine S-adenosyl methionine (SAM) S-adenosyl homocysteine Methylated DNA, proteins lipids DNA, proteins, lipids Nucleotide biosynthesis Methyl transferases Cystathionine synthase plus vitamin B6 tetrahydrofolate 5 methyl tetrahydrofolate Methionine synthase plus vitamin B12, MSR Recettori folato Funzioni multiple Rete complessa geni, cofattori Interazioni gene-gene/ambiente Carbonio

8 Più acido folico: 3 modalita, idealmente integrate Dieta ricca di frutta e verdure [arancie; foglia verde (broccoli, spinaci), legumi (lenticchie, fagioli] Ma: difficile raggiungere e mantenere 0.4 mg/die, potenzialmente costoso Fortificazione: alimenti arricchiti con acido folico Raggiunge rapidamente lintera popolazione, economico Ma richiede legislazione, e puo fornire meno di 0.4 mg Supplementazione : compresse con 0,4 mg di acido folico, solo o come multivitaminico Di provata efficacia, ma richiede abitudine e costanza, spesa personale

9 Parte 2 anomalie congenite: frequenza ed impatto

10 Al mondo ogni giorno nascono 10,000+ bambini affetti da anomalie congenite, 3,000 con cardiopatia Anomalie congenite 1 su nati 20-30% morti infantili nei paesi sviluppati Morbilita, ospedalizzazioni, burden, costi - Spina Bifida ed anencefalia: 1 su nati - Cardiopatie: 1 su 110 nati

11 Le cardiopatie congenite e difetti del tubo neurale sono le principali cause di morte infantile per anomalie congenite nel mondo Dati da WHO: J Epidemiol Comm Health 2000;54(9):660-6

12 Parte 3 Acido folico e malformazioni congenite

13 Lacido folico previene >50% dei difetti del tubo neurale (da solo o come multivitaminico) Studi clinici randomizzati Laurence '81 MRC '91 Czeizel '92 Studi clinici non randomizzati Smithells '80,'83 Vergel '90 Studi osservazionali Milunsky '89 Mulinare '88 Mills '89 Bower '89 Werler '93 Shaw '95 Berry ' Estimated Relative Risk and 95 % Confidence Intervals Interventi di comunita Efficace in trial e sul campo - background geografico, etnico - aree di alta e bassa incidenza - occorrenza e ricorrenza - trial clinici, osservazionali, interventi

14 Difetti del tubo neurale ed oltre E dimostrato che lacido folico previene spina bifida ed anencefalia Ma previene anche altre malformazioni?

15 Figure I. Estimated relative risk for all major birth defects, with and without neural tube defects, associated with periconceptional multivitamin use, from Hungarian randomized clinical trial and Atlanta Birth Defects Case Control study. Odds ratio and 95% CI Excluding neural tube defects All birth defects combined RCT=randomized clinical trial, CC=case control study Multivitaminico con acido folico: riduzione del rischio complessivo di malformazioni (20-49%) Source: Botto et al. (2004) 125C:

16 RCT ungherese: nel gruppo trattato con multivitaminico riduzione del 50% del rischio complessivo di anomalie congenite, anche una volta esclusi i difetti del tubo neurale (*p<0.05) 49%* 46%* Data: Czeizel et al.,Eur J Obst Gynecol Repr Biol 78 (1998)

17 Riduzione del rischio di tutte le malformazioni. Studio randomizzato ungherese. Malformazioni (isolate) N su gravidanze Riduzione del rischio (%) Stima puntuale Intervallo di confidenza 95% Totale Cardiopatie Labio – palatoschisi Stenosi ipertrofica piloro8 76 Difetti apparato renale Palatoschisi2 81 Ipo-agenesie degli arti5 81 IC 95% non indicato se non statisticamente significativo

18 Anencephalia Spina bifida Onfalocele (1) Cardiopatie (5) Conotruncali DIV Altri ? Labioschisi (9) Palatoschisi Difetti arti (4) Tratto urinario (3) Acido folico/ MV e anomalie congenite Atresia anale (1)

19 Multivitaminico e labiopalatoschisi (CLP) Estimated relative risk and 95% CI California 1995 (PCC) U.S.-CA 1999 (HCC) Atlanta 2001 (PCC) Hungary 1998 (RCT) RCT=randomized clinical trial, CT = non randomized clinical trial (recurrence) PCC=case control, pop based, HCC=case control, hosp based Hungary 1999 (PCC), high Maryland 2001 (HCC) Czech rep (CT), high U.S.-CA 1996 (HCC) Brazil 2001 (HCC)

20 Multivitaminico e palatoschisi (CP) Estimated relative risk and 95% CI California 1995 (PCC) U.S.-CA 1999 (HCC) Atlanta 2001 (PCC) Hungary 1998 (RCT) RCT=randomized clinical trial, CT = non randomized clinical trial (recurrence) PCC=case control, pop based, HCC=case control, hosp based Hungary 1999 (PCC), high Maryland 2001 (HCC) U.S.-CA 1996 (HCC) Brazil 2001 (HCC)

21 Multivitaminico (o acido folico*) ed altre anomalie Estimated relative risk and 95% CI California 1995 (PCC) U.S.-CA 1999 (HCC) Atlanta 1997 (PCC) Riduzione arti Hungary 1996 (RCT) RCT=randomized clinical trial, PCC=case control, pop based, HCC=case control, hosp based, PHI= public health intervention Tratto urinario Hungary 1996 (RCT) U.S.-CA 1999 (HCC) Wash 1995 (HCC) Onfalocele Atresia anorettale* Atresia anorettale* Atlanta 2002 (PCC) China 2001 (PHI)

22 Botto 2000 Werler 99 Botto 2000 Multivitamici e Cardiopatie Congenite: Evidenze trial clinico randomizzato, caso-controllo popolazione, Multivitamici e Cardiopatie Congenite: Evidenze trial clinico randomizzato, caso-controllo popolazione, base ospedaliera Rischio Relativo e 95% CI Czeizel 96 Shaw 95 Scanlon 98 Werler 99 Botto 2000 Conotruncali DIV CoA Tutte Czeizel 98 Czeizel 92, % (da 8 per 1,000 a 4 per 1,000) -24%

23 Botto 2000 Werler 99 Botto 2000 Multivitamici e Cardiopatie Congenite: Evidenze trial clinico randomizzato, caso-controllo popolazione, Multivitamici e Cardiopatie Congenite: Evidenze trial clinico randomizzato, caso-controllo popolazione, base ospedaliera Rischio Relativo e 95% CI Czeizel 96 Shaw 95 Scanlon 98 Werler 99 Botto 2000 Conotruncali DIV CoA Tutte Czeizel 98

24 Fonti possibili di variazione tra studi Disegno Selezione dei casi, scelta dei controlliSelezione dei casi, scelta dei controlli tipo di multivitaminico, dose, durata e periodo usotipo di multivitaminico, dose, durata e periodo usoMetodi Classificazione: cardiaca, complessiva (isol./multiplo)Classificazione: cardiaca, complessiva (isol./multiplo) Eziologia: 22q11, trisomie, geni maggioriEziologia: 22q11, trisomie, geni maggiori Misclassificazione esposizione: diluisce effettoMisclassificazione esposizione: diluisce effetto Necessita di studi grandi, multicentriciNecessita di studi grandi, multicentrici Caso-controllo (gene-ambiente), clinical trialCaso-controllo (gene-ambiente), clinical trial

25 Sommario Difetti del tubo neurale: evidenze ottime per acido folicoDifetti del tubo neurale: evidenze ottime per acido folico –Ricerca clinica –Efficacia nella popolazione Per altri anomalie congenitePer altri anomalie congenite –Cuore, schisi, arti, renali, ma quadro complesso –Dati su multivitaminico piuttosto che acido folico

26 Parte 4 Acido folico, micronutrienti e malformazioni congenite aree di ricerca relative a genetica ed interazioni gene ambiente

27 Sintesi Rimangono domande per ricercaRimangono domande per ricerca –Dose aumentando dose si aumenta leffetto o lo spettro di azione ? – Interazione/sinergie con altri fattori ambientali Diminuisce non solo rischio generale ma anche rischio legato a teratogeni specifici (eg.,infezioni)? – Interazioni gene-ambiente effetto varia per genotipo?

28 Attenuazione di fattori di rischio ambientale? Source: Botto et al. Epidemiology, July 2002 Febbre, Diabete… Vitamine, cofattori

29 Genetica dei polimorfismi comuni: MTHFR 677C->T: aumento 80% del rischio dei difetti del tubo neurale Am J Epi (9): Botto & Yang Vollset & Botto, 2004 (case-subjects)

30 Il rischio per la popolazione e importante perche i polimorfismi sono comuni: frequenza di omozigoti 677C->T (MTHFR) Source: J Med Genet August 2003

31 Interazioni tra polimorfismi di diversi geni del ciclo folato- omocisteina: Gruppo a particolare rischio di spina bifida? MTHFR*CBSCasesControls Odds Ratio AF- Exp (%) AF- Pop§ (%) Genotype Frequency in Controls(%) Ref75.5 Total * MTHFR : +, two C677T alleles of MTHFR -, none or one C677T allele CBS: +, one 844ins68 allele -, no 844ins68 allele AF-Exp (%): Attributable Fraction (percent) among cases with genotype § AF- Pop (%): Attributable Fraction (percent) among all cases in the population 95% CI Source: De Franchis et al., 2002 Genet Med

32 Parte 5 Tradurre le conoscenze scientifiche in pratica preventiva giornaliera Strategie ed impatto nel mondo ed in Italia

33 Aspetti Pratici Donne in eta fertile: 0.4 mg/die acido folico da prima della gravidanza per prevenire I difetti del tubo neuraleDonne in eta fertile: 0.4 mg/die acido folico da prima della gravidanza per prevenire I difetti del tubo neurale Possibili benefici aggiuntivi: bambini nati sani invece che affetti da cardiopatia ed altre anomalie congenite graviPossibili benefici aggiuntivi: bambini nati sani invece che affetti da cardiopatia ed altre anomalie congenite gravi Considerare uso di multivitaminicoConsiderare uso di multivitaminico

34 Uso di Acido Folico Periconcezionale in Italia Basso: 6-8% in sondaggi in Toscana ed Emilia-RomagnaBasso: 6-8% in sondaggi in Toscana ed Emilia-Romagna –16 su 17 donne senza i benefici associated ad AF Non esplicitamente raccomandato dal mio medico ragione frequente del non usoNon esplicitamente raccomandato dal mio medico ragione frequente del non uso medico (specialista) considerato fonte piu autorevole di informazionemedico (specialista) considerato fonte piu autorevole di informazione Opportunita per medici, individualmente e come associazioneOpportunita per medici, individualmente e come associazione

35 Come aumentare luso di Acido Folico Periconcezionale in Italia? 1.Informare: utilizzare i contatti con le donne in eta fertile per informarle dei benefici dellAF 2.Raccomandare: promuovere raccomandazioni da parte delle associazioni professionali e governative di salute pubblica - attuato in molti paesi, non in Italia

36 Come aumentare luso di Acido Folico Periconcezionale in Italia? 3.Fortificare: avviare e promuovere la discussione sulle modalita ed opportunita di fortificazione delle farine in Italia 4.Monitorare: promuovere e collaborare alla valutazione nel tempo delle attivita relativa ad AF ed al loro impatto nella popolazione

37 Esempio di raccomandazioni (USA) US Public Health Service, September, 1992 All women of childbearing potential should consume 0.4 mg (400 micrograms) of folic acid daily Food & Nutrition Board of IOM, 1998 Men (14 yr & older) 400 µg any source Women (14 yr & older) 400 µg synthetic + food Pregnancy 600 µg synthetic + food Lactation 500 µg any source

38 Fortificazione nel mondo Implementata: USA (dal 1998), Canada (dal 1998), Cile (dal 2000), Sud Africa (dal 2003)Implementata: USA (dal 1998), Canada (dal 1998), Cile (dal 2000), Sud Africa (dal 2003) Da implementare a breve: Argentina, Brasile e diversi paesi del Sud America In discussione: in diversi paesi Europei In Italia: nessuna discussione conosciuta ad alto livello

39 Approccio in altri paesi include la mobilitazione delle associazioni professionali. Esempio dellAmerican Academy of Pediatrics, Policy Statement on Folic Acid (1999) La American Academy of Pediatrics promuove la […] raccomandazione che tutte le donne in grado di concepire consumino 400 µg (0.4 mg) di acido folico al giorno per prevenire i difetti del tubo neuraleLa American Academy of Pediatrics promuove la […] raccomandazione che tutte le donne in grado di concepire consumino 400 µg (0.4 mg) di acido folico al giorno per prevenire i difetti del tubo neurale La Academy nota che la prevenzione dei difetti del tubo neurale dipende da una campagna urgente ed efficace per colmare questa lacuna (gap) preventivaLa Academy nota che la prevenzione dei difetti del tubo neurale dipende da una campagna urgente ed efficace per colmare questa lacuna (gap) preventiva Pediatrics 1999 (104) 2:

40 American Academy of Family Physicians American Academy of Pediatrics American College of Obstetricians and Gynecologists American College of Physicians--American Society for Internal Medicine American Dietetic Association American Medical Womens Association American Nurses Association Association of Maternal and Child Health Programs American Pharmaceutical Association Association of State and Territorial Health Officials Association of State and Territorial Public Health Nutrition Directors Association of Womens Health, Obstetric and Neonatal Nurses Centers for Disease Control and Prevention Maternal and Child Health Bureau, HRSA March of Dimes Birth Defects Foundation National Coalition of Hispanic Health and Human Services Organizations National Healthy Mothers, Healthy Babies Coalition Pan American Health Organization Robert Wood Johnson Foundation Spina Bifida Association of America Altro esempio di approccio: mobilitazione di partners pubblici e privati, accademici e public health nella National Council on Folic Acid Obbiettivi: Informazione, formazione

41 Conclusioni: limplementazione della prevenzione via acido folico puo avere benefici considerevoli, come evidente dalla stima del numero di casi di anomalie congenite potenzialmente prevenibili ogni giorno nel mondo con acido folico periconcezionale (range calcolato dai valori di rischio relativo pubblicati) 2,100 to 5, to to to to to 150 Source: Botto et al. (2004) 125C:

42 Ringraziamenti Prof Stefano Cianfarani e Prof Domenico Del Principe per il gentile invito e lospitalitaProf Stefano Cianfarani e Prof Domenico Del Principe per il gentile invito e lospitalita Studenti e specializzandi per il feedbackStudenti e specializzandi per il feedback


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