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CONTROLLO DEL METABOLISMO. Muscolo scheletrico Periodi di bassa richiesta di E Periodi di alta richiesta di Energia (dal glicogeno) Muscolo cardiaco Continua.

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1 CONTROLLO DEL METABOLISMO

2 Muscolo scheletrico Periodi di bassa richiesta di E Periodi di alta richiesta di Energia (dal glicogeno) Muscolo cardiaco Continua necessità di E per una contrazione regolare: glucosio completamente ossidato Completamente ossidato

3 UDP-Glucuronato + R-OH R-O-Glucuronato + UDP Composti apolari coniugati con accettori non polari per formare composti più polari - composti endogeni: bilirubina, ormoni steroidei, T3 - composti esogeni: farmaci G1P + UTP UDPGlucosio (UDPG) sintesi del glicogeno UDP-Glucuronato + 2 NAD +

4 LIVELLI DI CONTROLLO DEL METABOLISMO IMMEDIATO non richiede energia - flusso del substrato (controllato da Km) - regolazione allosterica prodotto (inibizione a feed back) metaboliti H + ; Ca +2 A BREVE TERMINE (MINUTI) - RICHIEDE ENERGIA modificazione covalente (fosforilazione - defosforilazione di proteine) A LUNGO TERMINE (ORE) - RICHIEDE ENERGIA Modificazione dei livelli proteici tramite - biosintesi proteica - degradazione proteica

5 Controllo della glicolisi A LUNGO TERMINE A BREVE TERMINE - controllo allosterico - ciclo dei substrati - modificazione covalente - modificazione dei livelli enzimatici

6 2 ADP + miochinasi ATP + AMP

7 Fosfofruttochinasi ATP AMP Ca 2+ CITRATO H + F2,6bisP (insulina) F1,6bisP fosfatasi AMP F2,6BP Controllo allosterico Glicogeno fosforilasi ATP AMP Ca 2+ G6P Glicogeno sintasi ATP G6P

8 Muscolo ATP/AMP 50 ATP/ADP 10 Controllo allosterico e Ciclo dei substrati ATP 5 mM 10%4,5 mM AMP 0,1 mM 600% 0,6 mM Laumento dellAMP comporta un aumento di 10 volte dellattività della PFK contemporaneamente calo di 10 volte della attività della fosfatasi RISULTATO: aumento 100 volte del flusso glicolitico

9 Meccanismo dazione degli ormoni

10 SEGNALI CHIMICI EXTRACELLULARI hanno un meccanismo generale comune CONTROLLO ORMONALE NEUROTRASMISSIONE OLFATTO GUSTO VISTA CRESCITA DIFFERENZIAMENTO

11 NATURA CHIMICA degli ORMONI POLIPEPTIDICA insulina, glucagone, ormoni ipofisari paratormone AMMINOACIDICA (dalla tirosina) adrenalina, ormoni tiroidei (in blu) composti lipofili, STEROIDEA - richiedono trasportatori ematici ormoni sessuali - si legano a recettori intracellulari corticosurrenalici 1,25-diidrossi colecalciferolo o 1,25 (OH) 2 D 3

12 RXR Complesso coattivatore DNA Trascrizione basale I recettori per gli ormoni steroideI formano eterodimeri con RXR recettore per lacido retinoico (derivato Vit A) Extrac. citoplasma nucleo

13 MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ADRENALINA E DI ORMONI POLIPEPTIDICI (Glucagone)

14 I. SEGNALE: ORMONE RECETTORE (membrana) legame 1:1 R-ormone II. TRASDUZIONE (membrana) amplificazione del segnale tramite enzimi proteine G, adenilato ciclasi, fosfolipasi C III. SECONDI MESSAGGERI (citoplasma, membrana) AMPc, Ca 2+, inositolo 1,4,5,trifosfato, diacilglicerolo IV. PROTEIN CHINASI; FOSFOPROTEIN FOSFATASI V. RISPOSTA CELLULARE attivazione enzimi, fattori di trascrizione, canali di membrana

15 DISATTIVAZIONE (se permane il legame R.. ormone) 1. la chinasi del recettore -adrenergico riconosce la forma attiva 2. il recettore viene fosforilato (R-P) 3. la proteina -arrestina lega il R-P 4. si interrompe linterazione con le proteine G Recettore -adrenergico (R) R + ormone R.. ormone conseguente cambio conformazionale del recettore

16 adenilato ciclasi inattiva adenilato ciclasi attiva Subunità : lenta attività GTPasica (sec) Lidrolisi del GTP funge da orologio incorporato che spontanemante riporta allo stato inattivo La tossina colerica blocca nella forma attiva La tossina della pertosse inattiva il sistema

17 - PROTEIN CHINASI Ser/Thr, Tyr Premio Nobel 1992 Dal genoma si calcola differenti protein chinasi - PROTEIN FOSFATASI

18 Glucagone Adrenalina Paratormone ACTH, LH, FSH membrana cellulare adenilato ciclasi attiva ATP cAMP inibita da caffeina teofillina AMP R R C C Protein chinasi A PKA (C 2 R 2 ) fosforila residui di Ser + 4 cAMP 2 R -cAMP + 2 C proteina fosfoproteina + ATP fosfatasi EFFETTI FISIOLOGICI Fosfodiesterasi

19 Tossina colerica B A 5 subunita B A1 + A2 B si lega alla membrana della mucosa intestinale A entra allinterno della cellula e blocca proteine G nella forma attiva catalizza la ADP ribosilazione delle proteine G Subunità -Arg-Ribosio -P-P Ribosio - Adenina (ADPribosio) AMPc 100 volte più elevato PKA apertura canali per il Cl - ed eccessiva perdita di NaCl e H 2 O Diarrea con perdita di 1 litro/h acqua ricca di sali REIDRATAZIONE CON SALI E GLUCOSIO

20

21 acetilcolina, vasopressina, ossitocina, neurotrasmettitori membrana Fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP 2 ) FOSFOLIPASI C diacilglicerolo (DAG) ( apolare) regolatore di PKC- Ca 2+ fosforila Ser/Thr inositolo 1,4,5,trisfosfato (IP 3 ) (polare idrosolubile) Rilascio di Ca 2+ dal R.E. Protein chinasi C (PKC) forma solubile PKC- Ca 2+ trasloca sulla membrana secondi messaggeri sinergici

22 Recettore dellinsulina famiglia delle tirosinchinasi Tetramero 2 2 alfa extracellulare: sito di legame dellinsulina beta intracellulare: attività chinasica I. Legame dellinsulina attiva autofosforilazione di residui di Tyr II. La forma fosforilata ha attività chinasica verso altre proteine intrac

23 insulina P p IRS-1 ( substrato 1 del recettore dell insulina) la sua fosforilazione induce trasporto glucosio muscolo, tessuto adiposo GLUT-4 biosintesi glicogeno biosintesi acidi grassi biosintesi proteine effetti mitogeni, espressione genica membrana

24 Insulina stimola la fosfodiesterasi con calo livelli di AMPciclico stimola fosfoprotein fosfatasi

25 IPOGLICEMIA GLUCAGONE Glicogenolisi attivata fosforilasi, inibita glicogeno sintasi Gluconeogenesi attivata fruttosio 1,6 bisfosfatasi inibita fosfofruttochinasi IPERGLICEMIA INSULINA Importo glucosio (GLUT 4) Glicogenolisi inibita fosforilasi, attivata glicogeno sintasi Glicolisi

26 fosforilasi chinasi ( ) 4 subunità catalitica siti di fosforilazione calmodulina (lega Ca 2+ ) FOSFORILASI b inattiva FOSFORILASI a attiva GLUCAGONE, ADRENALINA adenilato ciclasi cAMP protein chinasi A (PKA) GLICOGENO SINTASI-P (inattiva) PROTEIN FOSFATASI -P (inattiva)

27 Fosforilasi b Fosforilasi a controllo allosterico immediato dipende da carica energetica Forma R attiva Forma T poco attiva AMP ATP G6P Fosforilasi chinasi 2 ATP 2 ADP Fosfoprotein fosfatasi -P P- -P P- controllo covalente ormonale non soggetto a regolazione allosterica ATP/AMP regolazione allosterica scavalcata da quella ormonale se è richiesta risposta prolungata

28 Insulina induce defosforilazione attiva - PROTEIN FOSFATASI - GLICOGENO SINTASI forma defosforilata attiva denominata: Forma I indipendente da regolazione allosterica Viceversa Glicogeno sintasi poco attiva nella forma fosforilata denominata: Forma D dipendente da regolazione allosterica

29 Controllo ormonale: Gluconeogenesi epatica - Fosfofruttochinasi-2 (PFK-2) - Fruttosio 2,6bisfosfatasi-2 (FBPasi-2) Domini diversi dello stesso enzima bifunzionale enzima defosforilato. dall insulina fosfoenzima dal glucagone ATP + F6P F2,6 bisP + H 2 O Attiva fosfofruttochinasi Inibisce fruttosio 1,6 bis fosfatasi

30 F6P + ATP + enzima defosforilato attivo F2,6 bisP + H 2 O attiva fosfofruttochinasi inattiva fruttosio 1,6 bis fosfatasi AUMENTA GLICOLISI e DIMINUISCE GLUCONEOGENESI in presenza di insulina In presenza di glucagone F6P + ATP fosfoenzima inattivo + F2,6 bisP + H 2 O inattiva fosfofruttochinasi attiva fruttosio 1,6 bis fosfatasi DIMINUISCE GLICOLISI e AUMENTA GLUCONEOGENESI AUMENTA GLICEMIA

31 INSULINA Aumenta sintesi dellenzima piruvato chinasi ed aumenta il flusso glicolitico (per dare precurosi per la sintesi degli acidi grassi). GLUCOCORTICOIDI Aumenta sintesi dellenzima fosfoenolpiruvato carbossichinasi ed aumenta la gluconeogenesi. Regolazione tramite laumento o la diminuizione dell espressione di geni che codificano per enzimi chiave.


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