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Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia Perdita di funzione Acquisizione di funzione Produzione di un peptide che,

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Presentazione sul tema: "Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia Perdita di funzione Acquisizione di funzione Produzione di un peptide che,"— Transcript della presentazione:

1 Principali meccanismi attraverso i quali una mutazione provoca una patologia Perdita di funzione Acquisizione di funzione Produzione di un peptide che, oltre a non svolgere la normale funzione, interferisce con il funzionamento del peptide normale (prodotto dallallele non mutato) (dominante negativo) Espressione del gene in un momento o in uno spazio errato Produzione di un peptide con nuove caratteristiche e proprietà

2 Fenotipi patologici dovuti ad acquisizione di funzione generalmente sono dominanti 1.aumento del livello di espressione del gene che produce una proteina normale mutazione quantitativa mutazione in regioni regolative o eventi di duplicazione genica 2.aumento della capacità di ciascuna molecola di svolgere la normale funzione mutazione qualitativa 3.acquisizione di una nuova funzione o proprietà mutazione qualitativa

3 Malattie dovute a perdita di funzione generalmente sono recessive se dominanti si parla di APLOINSUFFICIENZA i soggetti malati molto spesso sono ETEROZIGOTI COMPOSTI (hanno due alleli non funzionanti ma diversi da un punto di vista molecolare)

4 MUTAZIONI CON PERDITA DI FUNZIONE DEI GENI DELLEMOGLOBINA LE TALASSEMIE

5 Emoglobina (Hb) proteina tetramerica composta da una parte proteica ed una non proteica gruppo eme contiene un atomo di ferro che lega reversibilmente lossigeno La parte proteica è costituita da 4 catene polipeptidiche uguali due a due (2 catene di tipo e 2 catene di tipo non- ) Emoglobine embrionali : Hb Gower I ( 2 2 ) Hb Portland ( 2 2 ) Hb Gower II ( 2 2 ) emoglobina fetale : Hb F ( 2 2 ) Emoglobine adulte : Hb A2 ( 2 2 ) Hb A ( 2 2 )

6 MioglobinaEmoglobina

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11 Produzione dei vari tipi di catene globiniche nelle diverse fasi della vita di un individuo

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13 le catene di tipo sono lunghe 141 aminoacidi, i loro geni si trovano sul cromosoma 16 (cluster, circa 30 kb) le catene di tipo sono lunghe 146 aminoacidi, i loro geni si trovano sul cromosoma 11 (cluster, ca. 60 kb) catene di tipo e di tipo mostrano una forte omologia di sequenza ad indicare una loro origine evolutiva comune

14 In entrambi i cluster ci sono delle regioni regolative (LCR = Locus Control Region) che regolano lespressione temporale dei geni del cluster I geni globinici sono di piccole dimensione (< 2k b ) e constano di 3 esoni e 2 introni

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16 alfa talassemie / non - < 1 ( cè un difetto di catene ) beta talassemie / non - > 1 (cè un difetto di catene non, che nelladulto sono sostanzialmente le ) In ogni momento della vita di un individuo (periodo embrionale, fetale e post-natale) il rapporto n° catene /n° catene non - = 1 Si definisce talassemia la condizione in cui tale rapporto 1 Le talassemie sono quindi un difetto QUANTITATIVO generalmente dovuto a perdita di funzione

17 Nomenclatura Microcitemia o Talassemia minor o Trait talassemico sono sinonimi e indicano la condizione CLINICAMENTE ASINTOMATICA degli eterozigoti facilmente individuabili attraverso un semplice esame ematologico Anemia mediterranea o Morbo di Cooley o Talassemia maior sono sinonimi e indicano il quadro clinico, molto grave (mortale in assenza di cure) degli individui omozigoti (o eterozigoti composti per alleli non funzionanti) alleli thal0 ( thal0 ) causano assenza completa di catene ( ) alleli thal+ ( thal+ ) causano una riduzione più o meno marcata di catene ( )

18 I principali parametri del sangue che risultano alterati nei microcitemici nei microcitemici la quantità totale di Hb è ridotta mentre il numero di globuli rossi è aumentato gli eritrociti sono però più piccoli il ridotto contenuto di Hb determina un appiattimento delle emazie e una loro maggiore resistenza allemolisi in soluzione salina ipotonica. g/dl per l 3 g/dl per l 3

19 Quadro ematologico degli eterozigoti per alleli thal riduzione (ca. 20%) del livello medio di Hb (Maschi g/100 ml, invece di 14-15; Femmine g/100 ml, invece di 13-14); aumento del numero di globuli rossi (M 5.5 x 10 6 /mm x 10 6 /mm 3 ; F 4.5 x 10 6 /mm x 10 6 /mm 3 ). Questo aumento rappresenta il maggior meccanismo di compenso, grazie al quale la riduzione totale della quantità di Hb è solo del 20%; riduzione dellMCH (Mean Corpuscolar Haemoglobin) pg pg; riduzione dellMCV (Mean Corpuscolar Volume) ; aumento della resistenza globulare alle soluzioni saline ipotoniche; alterazioni della morfologia eritrocitaria

20 in soluzione ipotonica lemolisi delle emazie normali è totale e il liquido color rosa è limpido; le emazie microcitemiche vengono distrutte solo in parte e la soluzione resta torbida.

21 NORMALEMICROCITEMICO

22 i globuli rossi dei malati sono quasi completamente privi di Hb, essi sono molto pochi e presentano marcate alterazioni morfologiche, alcuni sono solo dei frammenti, tutti vanno incontro ad una precoce distruzione

23 NEI MALATI NON CURATI SI OSSERVANO GRAVISSIME DEFORMAZIONI DEL CRANIO E DELLA FACCIA, OLTRE A EPATO- E SPLENOMEGALIA

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25 FREQUENZA DELLA MICROCITEMIA NEL MONDO La microcitemia è frequente in tutti i paesi che si affacciano sul Mediterraneo (da cui il nome di anemia mediterranea) e in tutto il sud-est asiatico. si calcola che i portatori sani nel mondo siano circa e che in assenza di prevenzione le nascite di nuovi malati siano ogni anno

26 in Italia vivono circa microcitemici sani grazie alla prevenzione le nascite di individui malati sono molto limitate la frequenza dei portatori sani è molto alta nelle regioni meridionali, in Sardegna, in Sicilia e nella regione del delta del Po FREQUENZA DELLE MICROCITEMIE IN ITALIA

27 CATENA di EVENTI che PORTA dal GENE al PRODOTTO POLIPEPTIDICO FUNZIONANTE 1.Il gene deve essere presente; 2.Il gene deve essere trascritto; 3.Il trascritto deve essere maturato: rimozione degli introni, aggiunta del CAP, aggiunta del poli-A 4.LmRNA maturo deve essere portato nel citoplasma e caricato sui ribosomi; 5.La traduzione deve avere inizio; 6.LmRNA deve essere tradotto per tutta la sua lunghezza; 7.La catena polipeptidica deve essere stabile e in grado di svolgere la sua funzione

28 Produzione del trascritto primario e rimozione degli introni

29 EVENTO COMPROMESSO REGIONE GENICA MUTATA TIPO DI ALLELE N° DI ALLELI NOTI CONSEGUENZA FUNZIONALE TrascrizionePromotoreThal (+)19Lattività trascrizionale residua varia tra il 20 e il 50% SplicingIntrone, sito donatore o accettore Introne, sequenze consesus Introne, attivazione di un sito criptico Esone, attivazione di un sito criptico Thal (0) Thal (+) (3 MS e 2 SS) Exon skipping o ritenzione dellintrone (o di parte di esso) mRNA normale presente in quantità ridotta + mRNA anormale Come sopra Come sopra, inoltre in caso di mutazione MS la globina prodotta presenta una SSA

30 EVENTO COMPROMESS O REGIONE GENICA MUTATA TIPO DI ALLELE N° DI ALLELI NOTI CONSEGUENZA FUNZIONALE Taglio dellRNA e poliadenilazione Sito di adenilaz. AATAAA Thal (+)6RNA normali + RNA instabili CappingSito del capping Thal (+)1RNA normali + RNA instabili Attacco al ribosoma5 UTR RBS=Ribos. Binding Site Thal (+)7Assenza di traduzione Inizio traduzione1° codone (AUG) Thal (0)7 (max poss 9) Assenza di traduzione Traduzionecodificante codone senso STOP Thal (0)16mRNA instabile per presenza di un codone di stop prematuro Traduzionecodificante indel Thal (0)> 60Come sopra Traduzionecodificante MS Il polipeptide presenta una singola sostit. aa, le conseguenze funzionali dipendono da sede e proprietà di aa. sostituito e aa. sostituente

31 Le talassemie sono spesso dovute a delezione di uno o più geni La gravità clinica del fenotipo dipende dal numero di geni residui Lindividuo normale ha 4 geni per assetto diploide Individuo con 3 geni normale Individuo con 2 geni (- /- ; --/ ) lieve anemia Individuo con 1 gene talassemico Individuo con 0 geni idrope fetale (letale in utero)

32 HbSbeta 6 Glu Val, allele responsabile dellanemia a cellule falciformi (malattia autosomica recessiva) gli eterozigoti betaA/betaS sono portatori sani, i loro gl.rossi vanno incontro al fenomeno della falcizzazione in condizioni di bassa pressione di O2 gli omozigoti betaS/betaS presentano una grave anemia emolitica e i loro gl.rossi sono a forma di falce Gl.rossi normali Gl.rosso falcemico

33 Perché i gl.rossi assumono la forma a falce ? Ossi HbA Deossi HbA Ossi HbS Deossi HbS La deossiHbS polimerizza formando dei filamenti di lunghezza superiore al diametro del gl.rosso

34 I gl.rossi falcemici sono più rigidi dei gl.rossi normali e non passano attraverso i capillari di piccolo calibro provocando in tal modo ostruzioni del circolo sanguigno e conseguente ischemia dei tessuti

35 Perché le delezioni dei geni a sono frequenti ?

36 Perché le delezioni dei geni sono frequenti ? Elevata frequenza di crossing over dislocati favoriti dallelevata omologia dellintera regione

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