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Sangue ed Ematopoiesi Le Cellule del Sangue e la loro Origine.

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Presentazione sul tema: "Sangue ed Ematopoiesi Le Cellule del Sangue e la loro Origine."— Transcript della presentazione:

1 Sangue ed Ematopoiesi Le Cellule del Sangue e la loro Origine

2 Altri fluidi e tessuti 92%Sangue8% % in Volume (5 litri) Plasma55% Elementi Figurati 45% Plasma (% in peso) Albumine 58% Globuline 38% Fibrinogeno 4% % in Peso Ioni Nutrienti Prodotti di Rifiuto Gas Sostanze regolatrici (ormoni) Neutrofili 60-70% Linfociti 20-25% Monociti 3-8% Eosinofili 2-4% Basofili 0.5-1% Composizione del sangue Proteine 7% Acqua91% Altri soluti 2% Elementi Figurati (x mm 3 ) Piastrine Globuli Bianchi Globuli Rossi 4,2-6,2 milioni

3 Sangue Connettivo specializzatoConnettivo specializzato Fluido viscoso, leggermente alcalino, pH 7.4Fluido viscoso, leggermente alcalino, pH 7.4 Colore rossoColore rosso Circola allinterno del distretto vascolareCircola allinterno del distretto vascolare PlasmaPlasma –Porzione liquida Globuli Rossi, Globuli Bianchi e PiastrineGlobuli Rossi, Globuli Bianchi e Piastrine –Porzione corpuscolata o figurata

4 Sangue PlasmaPlasma –55% del volume –Acqua –Elettroliti –Proteine plasmatiche AlbuminaAlbumina GlobulineGlobuline FibrinogenoFibrinogeno –Sostanze trasportate dal sangue NutrientiNutrienti Prodotti di rifiutoProdotti di rifiuto Gas della respirazioneGas della respirazione OrmoniOrmoni

5 Proteine del Plasma AlbuminaAlbumina –Prodotta dal Fegato, mantiene pressione osmotica e trasporta metaboliti insolubili GlobulineGlobuline – e, prodotte dal Fegato, trasporto ioni metallici, proteine che legano lipidi e vitamine liposolubili –, prodotte da plasmacellule, anticorpi della difesa immunitaria Proteine della coagulazioneProteine della coagulazione –Protrombina e fibrinogeno, prodotte dal Fegato Proteine del complementoProteine del complemento –C1-C9, prodotte dal Fegato, difesa microorganismi e risposta infiammatoria Lipoproteine plasmaticheLipoproteine plasmatiche –Chilomicromi, trigliceridi al fegato –Lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), trigliceridi dal fegato alle cellule –Lipoproteine a bassa densità (LDL), colesterolo dal fegato alle cellule

6 Elementi Figurati Eritrociti (Globuli Rossi)Eritrociti (Globuli Rossi) 99% delle cellule99% delle cellule Trasportano OssigenoTrasportano Ossigeno Leucociti (Globuli Bianchi)Leucociti (Globuli Bianchi) –Proteggono dalle infezioni e insorgenza tumori –Granulari PolimorfonucleatiPolimorfonucleati Neutrofili, basofili, eosinofiliNeutrofili, basofili, eosinofili –Agranulari Lnfociti e MonocitiLnfociti e Monociti PiastrinePiastrine –Frammenti cellulari, coagulazione

7 Eritrociti (Globuli Rossi) 4-5 x 10 6 /mm 34-5 x 10 6 /mm 3 Non-nucleati, nucleo perso durante la maturazioneNon-nucleati, nucleo perso durante la maturazione Forma di disco biconcavoForma di disco biconcavo Dimensioni circa 8x2 µmDimensioni circa 8x2 µm Contengono:Contengono: –Emoglobina –ATP, lipidi, anidrasi carbonica Trasporto ossigeno dai polmoni ai tessuti ed anidride carbonica dai tessuti ai polmoniTrasporto ossigeno dai polmoni ai tessuti ed anidride carbonica dai tessuti ai polmoni

8 Eritrociti

9 Eritrociti Emoglobina Grossa proteina tetramerica, composta da 4 catene legate covalentemente ad un gruppo EmeGrossa proteina tetramerica, composta da 4 catene legate covalentemente ad un gruppo Eme Trasportatore dei gas respiratoriTrasportatore dei gas respiratori –Ossiemoglobina, legata allossigeno –Carbaminoemoglobina, legata alla CO 2 –Trasporta anche ossido nitrico (NO) 4 tipi di globine,4 tipi di globine, –Feto: HbF, –Feto: HbF, –Adulto: HbA 1, 96% del totaleHbA 1, 96% del totale HbA 2,, 2% del totaleHbA 2,, 2% del totale HbF, restante 2%HbF, restante 2%

10 Eritrociti Membrana cellulare Molto flessibile, resistente alle forze tangenzialiMolto flessibile, resistente alle forze tangenziali Proteine 50% (prevalentemente integrali)Proteine 50% (prevalentemente integrali) –Glicoforina A –Canali ionici, potassio calcio-dipendenti e Na + -K + ATP –Trasportatori anioni, Banda 3 (ancoraggio anchirina) –Banda 4.1 (ancoraggio glicoforine) Lipidi 40%Lipidi 40% Carboidrati 10%, superficie extracellulare, antigenici (A e B), determinano gruppo sanguignoCarboidrati 10%, superficie extracellulare, antigenici (A e B), determinano gruppo sanguigno Rh (macacus rhesus) complesso gruppo di antigeni (C, D, E) 85% Rh +Rh (macacus rhesus) complesso gruppo di antigeni (C, D, E) 85% Rh +

11 Eritrociti

12 Actina Spectrina Ankirina Banda 3 Glicoforina Banda 4.1 Complesso di giunzione Citoscheletro Reticolo esagonale di tetrameri di spectrina, actina, adducina, ancorato ad ankirina e banda 4.1Reticolo esagonale di tetrameri di spectrina, actina, adducina, ancorato ad ankirina e banda 4.1 Contribuisce al mantenimento della forma e dellinegrità strutturale e funzionaleContribuisce al mantenimento della forma e dellinegrità strutturale e funzionale Actina Adducina Spectrina Tropomiosina Banda 4.1

13 Anemia Condizione patologica in cui la concentrazione di emoglobina e al di sotto del normaleCondizione patologica in cui la concentrazione di emoglobina e al di sotto del normale –Minor numero di Eritrociti Anemia aplasticaAnemia aplastica –Depressione del midollo osseo a causa di tumore, radiazioni o trattamento medico Anemia EmorragicaAnemia Emorragica Anemia EmoliticaAnemia Emolitica –Infezione Batterica

14 Altre anemie Associate alla dieta Anemia perniciosaAnemia perniciosa –Incapacità ad assorbire vitamina B12 Anemia da deficienza di ferroAnemia da deficienza di ferro –Sanguinamento prolungato –Cellule pallide (ipocromiche) e piccole (microcitiche)

15 Eritrociti Anormali Cambiamenti OsmoticiCambiamenti Osmotici –Difetto funzionalità renale Difetti genetici a carico dell'emoglobinaDifetti genetici a carico dell'emoglobina –Anemia falciforme –Talassemia Elissocitosi e SferocitosiElissocitosi e Sferocitosi –Deficienza di spettrina nella membrana cellulare

16 Policitemia Aumento degli eritrociti circolantiAumento degli eritrociti circolanti –Aumento della viscosità del sangue che ostacola la circolazione –Policitemia secondaria Causata dall'altitudine, bassi livelli ossigenoCausata dall'altitudine, bassi livelli ossigeno –Policitemia vera Cancro al midollo provoca aumento degli eritrocitiCancro al midollo provoca aumento degli eritrociti Aumento dei reticolocitiAumento dei reticolociti –Precursori nucleati degli eritrociti –Emorragia –Recenti ascese in alta quota

17 Rimozione degli Eritrociti Vita media = 120 giorniVita media = 120 giorni Intero sistema circolatorio almeno volteIntero sistema circolatorio almeno volte Milza o fegatoMilza o fegato EritrofagoEritrofago –Una forma patologica di neutrofilo

18 Leucociti Sono le cellule bianche del sangueSono le cellule bianche del sangue /mm /mm 3 Non svolgono funzioni nel circolo, ma lo usano per spostarsi. A destinazione escono attraverso endotelio dei vasi e vanno nel connettivo dove funzionanoNon svolgono funzioni nel circolo, ma lo usano per spostarsi. A destinazione escono attraverso endotelio dei vasi e vanno nel connettivo dove funzionano Forma tonda nei vasi, mentre varie forme nel connettivoForma tonda nei vasi, mentre varie forme nel connettivo Funzione di difesa dellorganismo da sostanze estranee (microorganismi), rimozione cellule morte e residui cellulariFunzione di difesa dellorganismo da sostanze estranee (microorganismi), rimozione cellule morte e residui cellulari

19 Leucociti Si possono classificare in:Si possono classificare in: –Granulociti, granuli specifici nel citoplasma Neutrofili, piccole cellule fagociticheNeutrofili, piccole cellule fagocitiche Basofili, rilascio istamina, aumento della risposta infiammatoriaBasofili, rilascio istamina, aumento della risposta infiammatoria Eosinofili, diminuzione della risposta infiammatoriaEosinofili, diminuzione della risposta infiammatoria –Agranulociti o agranulari, non presentano granuli citoplasmatici Linfociti, immunitàLinfociti, immunità Monociti, divengono MacrofagiMonociti, divengono Macrofagi

20 Neutrofili Sono i leucociti più comuni, 60-70%Sono i leucociti più comuni, 60-70% Sono fagociti, distruggono i batteri che invadono il connettivoSono fagociti, distruggono i batteri che invadono il connettivo Aspetto:Aspetto: –Nucleo Multilobato, leucociti polimorfonucleati, 3- 5 lobi connessi da sottili tratti di cromatina, aumentano con letà Cromosoma X inattivo, cromatina condensata a forma di bacchetta di tamburo (drumstick) o corpo di BarrCromosoma X inattivo, cromatina condensata a forma di bacchetta di tamburo (drumstick) o corpo di Barr –Diametro 9-12 µm –Granuli citoplasmatici

21 Drumstick o Corpo di Barr NucleiCentrioloGranuli

22 Neutrofili Granulazione:Granulazione: –Piccoli granuli specifici 0.1 µm Ø0.1 µm Ø Collagenasi IV, fosfolipasi A 2, lisozima, fosfatasi alcalinaCollagenasi IV, fosfolipasi A 2, lisozima, fosfatasi alcalina –Grossi granuli azzurrofili 0.5 µm Ø0.5 µm Ø Lisosomi contenenti idrolasi acide, mieloperossidasi, lisozima, elastasi, catepsina G e collagenasi aspecificaLisosomi contenenti idrolasi acide, mieloperossidasi, lisozima, elastasi, catepsina G e collagenasi aspecifica –Granuli terziari Gelatinasi e catepsine, glicoproteineGelatinasi e catepsine, glicoproteine

23 Neutrofili FunzioneFunzione –Cellule molto mobili, primi ad arrivare sul luogo di un infezione –Rispondono a fattori chemiotattici Rilasciati da tessuti danneggiatiRilasciati da tessuti danneggiati –Lasciano il circolo –Aderiscono alle selectine delle endoteliali delle venule, che vengono indotte (IL-1 e TNF) a produrre ICAM-1 a cui si legano le integrine dei neutrofili –Smettono di migrare e si preparano ad entrare nel connettivo –Producono e rilasciano leucotrieni innescando il processo infiammatorio

24 Fagocitosi di un batterio

25 Neutrofilia FisiologicaFisiologica –Stress, lavoro, neonati, esercizio InfezioneInfezione Infiammazione/necrosi di tessutiInfiammazione/necrosi di tessuti –Necrosi da tumore, trauma, dermatite Droghe/sostanze chimicheDroghe/sostanze chimiche –Steroidi, epinefrina, digitale, eparina MetabolicaMetabolica –Acidosi daibetica, gotta, ipertiroidismo, uremia

26 Neutropenia Il midollo osseo non produce le celluleIl midollo osseo non produce le cellule Cellule non maturano (morte intramidollare)Cellule non maturano (morte intramidollare) –Depressione del midollo osseo Anemia aplastica, deficienza di vit b12, chemioterapia, benzene, EtOH, radiazioniAnemia aplastica, deficienza di vit b12, chemioterapia, benzene, EtOH, radiazioni –Reazione a medicinali Cloramfenicolo, PCNS, sulfonamidi, diuretici, ipoglicemiciCloramfenicolo, PCNS, sulfonamidi, diuretici, ipoglicemici –Trapianto di midollo –Difetto ereditario Anemia di Fanconi, sindrome di KostmanAnemia di Fanconi, sindrome di Kostman

27 Ipersegmentazione Troppe cellule mature in circoloTroppe cellule mature in circolo Focolai di infezione ed infiammazioneFocolai di infezione ed infiammazione UstioniUstioni Post chemio, gravidanzaPost chemio, gravidanza

28 Eosinofili 2-4% di tutti i globuli bianchi Aspetto: –Forma tonda nel circolo, µm Ø –Variabile nel connettivo –Nucleo bilobato a forma di occhiale Granulazione: –Granuli specifici 1-1.5x1 µm, "rosso-arancio Parte interna, cristallina, elettrondensa –Proteina basica maggiore, proteina cationica eosinofila e neurotossina Parte esterna, meno elettrondensa –Fosfolipasi, Fosfatasi acida, ribonucleasi, catepsine, perossidasi –Granuli azzurrofili Aspecifici, lisosomi

29 Eosinofili Funzione:Funzione: –Cellule fagocitiche con affinità per i parassiti –Contribuiscono ad eliminare i complessi antigene-anticorpo –Legame istamina, leucotrieni e fattore chemiotattico eosinofilo (dai mastociti, neutrofili e basofili) ai recettori degli eosinofili favorisce migrazione ai siti dove reazione allergica, infiammatoria e parassiti presenti –Rilascio proteina basica maggiore o cationica eosinofila, causano buchi nella parete e morte del parassita. Rilascio sostanze che inattivano iniziatori della risposta infiammatoria (istamina e lucotriene C) e fagocitano complessi antigene-anticorpo. Complessi internalizzati vengono degradati dagli endosomi

30 EosinofiliaEosinopenia NeoplasiaNeoplasia Reazioni allergicheReazioni allergiche ParassitiParassiti Stress acutoStress acuto InfezioniInfezioni Steroidi/sindrome di CushingSteroidi/sindrome di Cushing

31 Basofili –Sono i leucociti meno comuni, meno dell 1% di tutti i globuli bianchi Aspetto:Aspetto: –8-10 µm di Ø –Nucleo ad S, spesso mascherato dalla presenza di numerosi granuli citoplasmatici Granulazione:Granulazione: –Granuli specifici Blu scuro. Si dispongono alla periferia del citoplasma dando origine al perimetro rugoso.Blu scuro. Si dispongono alla periferia del citoplasma dando origine al perimetro rugoso. Eparina,istamina, perossidasi, fattore chemiotattico eosinofilo e neutrofiloEparina,istamina, perossidasi, fattore chemiotattico eosinofilo e neutrofilo –Granuli azzurrofili AspecificiAspecifici LisosomiLisosomi

32 Basofili Funzione:Funzione: –Reazioni di ipersensitività immediata (allergie), iniziatori della risposta infiammatoria –Recettori di membrana per le IgE presenti sui basofili ed i mastociti, attivati dal legame con IgE prodotte da plasmacellule. Secondo incontro con antigene induce la risposta vera e propria Legame antigene alle IgE, induce rilascio dai Granuli SpecificiLegame antigene alle IgE, induce rilascio dai Granuli Specifici –Fosfolipasi agisce su membrane e forma Acido Arachidonico, metabolizzato a Leucotrieni (sostanze di reazione lenta anafilattica) –Istamina provoca vasodilatazione, contrazione muscolatura liscia del respiratorio e alterata permeabilità vasi sanguigni –Leucotrieni, effetto simile ad istamina ma più lento e duraturo. Attivano leucociti e ne inducono la migrazione

33 BasofiliaBasopenia Reazioni di ipersensibilitàReazioni di ipersensibilità –Allergie, asma, eczema IpotiroidismoIpotiroidismo Colite ulcerosaColite ulcerosa VaricellaVaricella StressStress InfezioniInfezioni Steroidi/sindrome di CushingSteroidi/sindrome di Cushing

34 Monociti –Sono le cellule più grandi del sangue. –3-8% di tutti i globuli bianchi. Rimangono in circolo solo pochi giorni, poi migrano nel connettivo dove differenziano in Macrofagi Aspetto:Aspetto: –10-20 µm di Ø –Nucleo grande, eccentrico, forma a ferro di cavallo o fagiolo. Occupa circa 50% della cellula –Citoplasma grigio-azzurro con granuli azzurrofili e piccoli vacuoli

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36 Monociti Funzione:Funzione: –Dopo aver lasciato il circolo si trasformano in Macrofagi –Sono fagociti molto efficienti, eliminano cellule morte o danneggiate (eritrociti), antigeni e batteri –Secernono citochine che attivano risposta infiammatoria, la proliferazione e la maturazione di altre cellule –Cellule che presentano lantigene fagocitano antigeni ed espongono epitopi maggiormente antigenici alle cellule immunocompetenti –In presenza di antigeni corpuscolati molto grandi si fondono tra loro e formano le cellule giganti da corpo estraneo

37 Monociti Dove funziona il sistema Monocitico- Macrofagico:Dove funziona il sistema Monocitico- Macrofagico: –Pelle -> Cellule di Langerhan –Osso -> Osteoclasti –Fegato -> Cellule di Kuppfer –Cervello -> Microglia

38 MonocitosiMonocitopenia InfezioniInfezioni –Tubercolosi –Sifilide –Salmonella –Listeria –Brucellosi Tumore di HodgkinsTumore di Hodgkins Disturbi GastrointestinaliDisturbi Gastrointestinali –Colite ulcerosa SteroidiSteroidi

39 Linfociti –20-25% di tutti i globuli bianchi Aspetto:Aspetto: –Nucleo eccentrico, denso e che occupa circa il 90% della cellula –Citoplasma scarso, color blu tenue con pochi granuli azzurrofili –8-10 µm di Ø –Visivamente non si distinguono Linfociti B (15%)Linfociti B (15%) Linfociti T (80%)Linfociti T (80%) Natural Killer (NK, 5%)Natural Killer (NK, 5%)

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41 Funzione dei Linfociti –Non svolgono attività in circolo, ma nel connettivo. Acquisita la competenza migrano nei linfonodi e nella milza, dove formano cloni di cellule identiche –Dopo stimolazione mediante antigene proliferano e differenziano in due popolazioni: Cellule con memoria, non partecipano alla risposta immunitaria, ma rimangono nel clone e sono pronte a rispondere a quellantigeneCellule con memoria, non partecipano alla risposta immunitaria, ma rimangono nel clone e sono pronte a rispondere a quellantigene Cellule effettrici, linfociti immunocompetenti che possono essere classificate come Linfociti B e TCellule effettrici, linfociti immunocompetenti che possono essere classificate come Linfociti B e T

42 Linfociti B:Linfociti B: –Si formano e divengono immunocompetenti nel midollo osseo –Responsabili della risposta immunitaria umorale –Possono differenziare in Plasmacellule e produrre anticorpi Linfociti T:Linfociti T: –Migrano dal midollo osseo al Timo dove maturano –Costituiscono il sistema immunitario, risposta cellulo-mediata T Citotossici: contatto diretto ed uccisione cellule estranee o infetteT Citotossici: contatto diretto ed uccisione cellule estranee o infette T Helper: inizio e sviluppo della risposta immunitariaT Helper: inizio e sviluppo della risposta immunitaria T Suppressor: soppressione della risposta immunitariaT Suppressor: soppressione della risposta immunitaria

43 Null cells:Null cells: –Cellule Staminali Circolanti ed in grado di differenziare in tutti gli elementi figurati del sangueCircolanti ed in grado di differenziare in tutti gli elementi figurati del sangue –Natural Killer Sono in grado di uccidere le cellule estranee o trasformate senza lintervento dei Linfociti TSono in grado di uccidere le cellule estranee o trasformate senza lintervento dei Linfociti T

44 Linfocitosi Linfocitopenia Il numero varia con gli anniIl numero varia con gli anni Infezione viraleInfezione virale Altre infezioniAltre infezioni –Sifilide –Toxoplasmosi –Micoplasma AltroAltro –Autoimmunità –Ipertiroidismo –Trapianto (rigetto) Diminuzione nella produzioneDiminuzione nella produzione –Immunodeficienza ereditaria –AIDS Aumento dell'eliminazioneAumento dell'eliminazione –Steroidi/sindrome di Cushing –Radiazioni, chemio

45 Piastrine Residui cellulari derivanti dalla rottura dei megacariociti nel midolloResidui cellulari derivanti dalla rottura dei megacariociti nel midollo 2-4 µm di Ø, forma discoidale, regione periferica chiara detta Ialomero, regione centrale detta Granulomero2-4 µm di Ø, forma discoidale, regione periferica chiara detta Ialomero, regione centrale detta Granulomero Membrana plasmatica numerosi recettori e glicocalice spessoMembrana plasmatica numerosi recettori e glicocalice spesso /mm /mm 3 Presentano molti organelli ma prive di nucleoPresentano molti organelli ma prive di nucleo Fondamentali per la coagulazioneFondamentali per la coagulazione

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47 Anatomia di una piastrina Sistema tubulare denso e aperto sulla superficieSistema tubulare denso e aperto sulla superficie GranuliGranuli –Granuli alfa FibrinogenoFibrinogeno Fattori di coagulazioneFattori di coagulazione –Granuli delta Fattori aggregazione e vasocostrizioneFattori aggregazione e vasocostrizione –Granuli lambda Enzimi idrolitici, dissoluzione del coaguloEnzimi idrolitici, dissoluzione del coagulo Ialomero vs. Granulomero

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49 PAUSA SIGARETTA

50 CoagulazioneCoagulazione Processo che impedisce lemorragia in caso dei rottura dei vasi –Normalmente laggregazione delle piastrine impedita dalle cellule endoteliali, produzione di Prostaciclina e NO. Presenza sulla membrana di Trombomodulina e Molecole Eparino-simili –Endotelio danneggiato rilascia Fattore di Von Willebrand e Tromboplastina Tissutale e cessa produzione inibitori. Endotelina potente vasocostrittore Processo che impedisce lemorragia in caso dei rottura dei vasi –Normalmente laggregazione delle piastrine impedita dalle cellule endoteliali, produzione di Prostaciclina e NO. Presenza sulla membrana di Trombomodulina e Molecole Eparino-simili –Endotelio danneggiato rilascia Fattore di Von Willebrand e Tromboplastina Tissutale e cessa produzione inibitori. Endotelina potente vasocostrittore

51 –Attivazione piastrinica Piastrine aderiscono al collagene subendoteliale, rilasciano il contenuto dei granuli ed aderiscono le une alle altrePiastrine aderiscono al collagene subendoteliale, rilasciano il contenuto dei granuli ed aderiscono le une alle altre Rilascio di ADP e Trombospondina rendono le piastrine circolanti appiccicose e causano adesione a quelle già adese e la degranulazioneRilascio di ADP e Trombospondina rendono le piastrine circolanti appiccicose e causano adesione a quelle già adese e la degranulazione –Acido arachidonico Formatosi nellattivazione, viene convertito in trombossano A 2Formatosi nellattivazione, viene convertito in trombossano A 2 –Potente vasocostrittore ed attivatore delle piastrine –Piastrine aggregate funzionano da tappo ed esprimono sul plasmalemma il Fattore Piastrinico 3, superficie fosfolipidica adatta per assemblaggio fattori di coagulazione-Trombina

52 Tromboplastina tessutale e piastrinicaTromboplastina tessutale e piastrinica –Agisce sulla protrombina circolante e la trasformano in trombina TrombinaTrombina –Aumenta lattivazione delle piastrine e in presenza di Ca 2+ trasforma il Fibrinogeno (solubile) in Fibrina (insolubile) FibrinaFibrina –Monomerica si aggrega e polimerizza formando un reticolo di fibrina –Intrappola gli elementi figurati del sangue –Si forma un ammasso gelatinoso, il coagulo sanguigno (trombo) –Eritrociti facilitano lattivazione delle piastrine, mentre neutrofili ed endoteliali la limitano, delimitando le dimensioni del trombo Attivazione dei fattori di coagulazione

53 Dopo circa 1 ora, dalla formazione del coagulo, monomeri di actina e miosina formano dei filamenti sottili e spessiDopo circa 1 ora, dalla formazione del coagulo, monomeri di actina e miosina formano dei filamenti sottili e spessi Provocano la contrazione del coagulo (1/2 del volume iniziale)Provocano la contrazione del coagulo (1/2 del volume iniziale) –Riduzione della lesione e della perdita emorragica Una volta che il vaso è stato riparato, le endoteliali rilasciano attivatori del plasminogeno, convertono plasminogeno circolante in plasminaUna volta che il vaso è stato riparato, le endoteliali rilasciano attivatori del plasminogeno, convertono plasminogeno circolante in plasmina Insieme ai granuli lambda (lisosomi) delle piastrine lisano il coaguloInsieme ai granuli lambda (lisosomi) delle piastrine lisano il coagulo

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55 Tessuti Ematopoietici Mieloidi Midollo osseo:Midollo osseo: –Cavità midollare ossa lunghe e tra le trabecole delle spugnose –Consistenza gelatinosa, altamente vascolarizzato, separato dal tessuto osseo dallendostio –5% del peso corporeo –Dal 5° mese è responsabile della produzione di tutte le cellule del sangue Ematopoiesi –Maturazione dei linfociti B e formazione dei linfociti immaturi T –Pluripotente Cellule Staminali Ematopoietiche Possono differenziare in tutti i tipi cellulari del sangue in seguito a stimolo appropriatoPossono differenziare in tutti i tipi cellulari del sangue in seguito a stimolo appropriato

56 Midollo RossoMidollo Rosso –Nel neonato, molti eritrociti Midollo GialloMidollo Giallo –Nelle diafisi delle ossa lunghe dopo i 20 anni –Accumulo di grasso che sostituisce i tessuti ematopoietici VascolarizzazioneVascolarizzazione –Arterie sfioccano in piccoli vasi che formano ampia rete di sinusoidi, confluiscono in vena longitudinale centrale e poi vasi in uscita –Tra le maglie di questo comparto vascolare si trovano isole di cellule emopoietiche, collegate tra loro a formare il comparto ematopoietico

57 SinusoidiSinusoidi –Tapezzati da endoteliali –Circondati da Sottili fibre reticolariSottili fibre reticolari Cellule reticolari avventizialiCellule reticolari avventiziali Prolungamenti in direzione delle endoteliali, altri verso altre cellule reticolari in modo da formare una rete intorno alle cellule ematopoietiche.Prolungamenti in direzione delle endoteliali, altri verso altre cellule reticolari in modo da formare una rete intorno alle cellule ematopoietiche. Accumulo di grasso nel loro citoplasma le trasforma in cellule adipose, riduce volume del comparto ematopoietico e trasforma midollo da rosso a gialloAccumulo di grasso nel loro citoplasma le trasforma in cellule adipose, riduce volume del comparto ematopoietico e trasforma midollo da rosso a giallo Isole ematopoieticheIsole ematopoietiche –Cellule ematiche a diversi stadi di maturazione –Macrofagi Distruggono nuclei eritrociti e cellule alterateDistruggono nuclei eritrociti e cellule alterate

58 Midollo Rosso Codoni ematopoietici o Isole ematopoietiche Sinusoidi Endoteliali Adipociti

59 Ematopoiesi PrenatalePrenatale –Divisa in 4 fasi –Fase mesoblastica Mesoderma del sacco vitellino, seconda settimana vita intrauterina, le cellule mesenchimali si aggregano a formare isole sanguigneMesoderma del sacco vitellino, seconda settimana vita intrauterina, le cellule mesenchimali si aggregano a formare isole sanguigne –Cellule periferiche danno origine alle pareti dei vasi, mentre le altre divengono eritroblasti e differenziano in eritrociti nucleati –Fase mesoblastica Sesta settimana di gestazione.Sesta settimana di gestazione. Eritrociti nucleati, verso lottava settimana compaiono i leucocitiEritrociti nucleati, verso lottava settimana compaiono i leucociti

60 Ematopoiesi –Fase splenica Secondo trimestre, prosegue fino al termine della gravidanza, insieme a quella epaticaSecondo trimestre, prosegue fino al termine della gravidanza, insieme a quella epatica –Fase mieloide Emopoiesi midollareEmopoiesi midollare Inizia fine del secondo trimestreInizia fine del secondo trimestre Sviluppo sistema scheletrico induce midollo ad assumere ruolo predominante nella produzione delle cellule ematicheSviluppo sistema scheletrico induce midollo ad assumere ruolo predominante nella produzione delle cellule ematiche

61 Ematopoiesi PostnatalePostnatale –Avviene quasi esclusivamente nel midollo osseo –Produzione continua di cellule ematiche da precursori staminali Ogni giorno più di cellule ematiche prodotte dal midolloOgni giorno più di cellule ematiche prodotte dal midollo –Cellule staminali vanno incontro a divisione e differenziamento

62 Ematopoiesi Cellule staminali emopoietiche pluripotenti –Circa 0,1% delle cellule nucleate del midollo –Quiescenti, per mitosi generano Altre cellule pluripotentiAltre cellule pluripotenti –Due tipi di staminali multipotenti, che origineranno le varie cellule progenitrici CFU-S (Colony-Forming Unit-S)CFU-S (Colony-Forming Unit-S) –Precursore della linea mieloide (eritrociti, granulociti, monocti e piastrine) CFU-Ly (Colony-Forming Unit-Ly)CFU-Ly (Colony-Forming Unit-Ly) –Precursore della linea linfoide (cellule B e T)

63 Ematopoiesi Cellule progenitriciCellule progenitrici –Cellule unipotenti (formano una singola linea cellulare) –Limitata capacità di autoriprodursi –Attività mitotica e differenziamento controllati da fattori ematopoietici specifici Cellule precursoriCellule precursori –Derivano dalle progenitrici –Perso la capacità autoriproduttiva –Caratteristiche morfologiche che permettono la loro classificazione come i primi elementi di una linea particolare –Si dividono e differenziano, originando un clone di cellule mature

64 Ematopoiesi Maturazione dei precursori è caratterizzata daMaturazione dei precursori è caratterizzata da –Riduzione delle dimensioni –Scomparsa dei nucleoli –Addensamento della cromatina –Comparsa nel citoplasma delle caratteristiche della cellula matura (granuli)

65 Ematopoiesi Fattori di crescita Regolazione dellematopoiesi dipende da numerosi fattori di crescita e citochine, prodotti da differenti tipi cellulariRegolazione dellematopoiesi dipende da numerosi fattori di crescita e citochine, prodotti da differenti tipi cellulari Azione di un fattore su una particolare staminale, progenitrice o precursore ne induce proliferazione, differenziazione o ambedueAzione di un fattore su una particolare staminale, progenitrice o precursore ne induce proliferazione, differenziazione o ambedue

66 Molti sono glicoproteineMolti sono glicoproteine 3 vie per raggiungere la cellula bersaglio3 vie per raggiungere la cellula bersaglio –Tramite il circolo sanguigno OrmoniOrmoni –Secrezione da parte delle cellule stromali del midollo, in vicinanza delle cellule ematopoietiche Ormoni paracriniOrmoni paracrini –Contatto diretto cellula-cellula Molecole segnale della superficieMolecole segnale della superficie

67 InterleuchineInterleuchine –Stimolano la proliferazione delle staminali pluripotenti e multipotenti, per mantenere costante il numero IL-1, -3, -6IL-1, -3, -6 –Responsabili della mobilitazione e del differenziamento in progenitrici unipotenti IL-3, -7, -8, -11, -12, eritropoietina, proteina inibente i macrofagi, etcIL-3, -7, -8, -11, -12, eritropoietina, proteina inibente i macrofagi, etc

68 Fattori stimolanti le colonie (CSF)Fattori stimolanti le colonie (CSF) –Stimolano la mitosi e la differenziazione delle cellule unipotenti della serie granulocitica e monocitica EritropoietinaEritropoietina –Attiva le cellule della serie eritrocitaria TrombopoietinaTrombopoietina –Stimola la formazione delle piastrine Fattore delle cellule staminaliFattore delle cellule staminali –Prodotto dalle cellule stromali ed esposto sulla superficie –Agisce sulle staminali, che devono venire a contatto con le stromali –Confinamento nel midollo

69 Eritropoiesi Processo tramite il quale vengono prodotti 2,5x10 11 eritrociti al giornoProcesso tramite il quale vengono prodotti 2,5x10 11 eritrociti al giorno Due tipi di progenitrici unità eritrocitarieDue tipi di progenitrici unità eritrocitarie BFU-E (blast-forming units-erithrocyte)BFU-E (blast-forming units-erithrocyte) –Responsabili della maturazione CFU-E (colony-forming units-erithrocyte)CFU-E (colony-forming units-erithrocyte) –Formano colonie Abbassamento degli eritrociti circolanti, induce il rene a produrre eritropoietinaAbbassamento degli eritrociti circolanti, induce il rene a produrre eritropoietina

70 Eritropoiesi Eritropoietina insieme a IL-3 e -9, fattore delle staminali e fattore stimolante le colonie monocitarie e granulocitarie induce differenziamento CFU-S in BFU-EEritropoietina insieme a IL-3 e -9, fattore delle staminali e fattore stimolante le colonie monocitarie e granulocitarie induce differenziamento CFU-S in BFU-E Esplosione mitotica BFU-E produce un elevato numero di CFU-EEsplosione mitotica BFU-E produce un elevato numero di CFU-E –Bassa concentrazione di eritropoietina per sopravvivere e generare proeritroblasto primo elemento della serie eritrocitaria

71 ProeritroblastoProeritroblasto µm, nucleo rosso, cromatina sottile, mitosi, aggregati citoplasmatici grigio-blu periferici14-19 µm, nucleo rosso, cromatina sottile, mitosi, aggregati citoplasmatici grigio-blu periferici Eritroblasto basofiloEritroblasto basofilo µm, cromatina granulare, un po di emoglobina12-17 µm, cromatina granulare, un po di emoglobina Eritroblasto policromatofiloEritroblasto policromatofilo µm, nucleo denso, cromatina molto granulare, no nucleoli, più emoglobina12-15 µm, nucleo denso, cromatina molto granulare, no nucleoli, più emoglobina

72 Eritroblasto ortocromaticoEritroblasto ortocromatico 8-12 µm, nucleo piccolo tondo e denso, in fase di espulsione, molta emoglobina8-12 µm, nucleo piccolo tondo e denso, in fase di espulsione, molta emoglobina ReticolocitaReticolocita 7-8 µm, nucleo assente, assomiglia alla cellula matura ma si può colorare reticolo citoplasmatico blu, ricco di emoglobina7-8 µm, nucleo assente, assomiglia alla cellula matura ma si può colorare reticolo citoplasmatico blu, ricco di emoglobina EritrocitaEritrocita Nucleo assente, citoplasma rosa, solo emoglobinaNucleo assente, citoplasma rosa, solo emoglobina

73 Granulocitopoiesi neutrofili, eosinofili e basofili al giorno neutrofili, eosinofili e basofili al giorno Unico precursore staminale unipotente origina i tre tipi di granulocitiUnico precursore staminale unipotente origina i tre tipi di granulociti –Staminali pluripotenti CFU-Eo e CFU-Ba si dividono e originano il Mieloblasto –CFU-GM Bipotente, origina la serie neutrofila (CFU-G) e quella Monocitaria (CFU-M)Bipotente, origina la serie neutrofila (CFU-G) e quella Monocitaria (CFU-M) –CFU-G si divide ed origina Mieloblasto Precursore di tutte e 3 le serie, indistinguibili tra loroPrecursore di tutte e 3 le serie, indistinguibili tra loro Originano i PromielocitiOriginano i Promielociti

74 MieloblastoMieloblasto –12-14 µm, nucleo rosso-blu, cromatina sottile, mitosi. Aggregati citoplasmatici blu e processi citoplasmatici PromielocitaPromielocita –16-24 µm, nucleo rosso-blu, cromatina granulare, mitosi. Citoplasma blu, no processi Granuli azzurrofiliGranuli azzurrofili

75 MielocitaMielocita –10-12 µm, nucleo appiattito eccentrico, cromatina granulare, mitosi. Citoplasma blu pallido Granuli specifici ed azzurrofiliGranuli specifici ed azzurrofili MatamielocitaMatamielocita –10-12 µm, nucleo forma di fagiolo, denso, cromatina granulare, no mitosi, no nucleoli. Citoplasma blu pallido Granuli specifici ed azzurrofiliGranuli specifici ed azzurrofili

76 Neutrofilo giovaneNeutrofilo giovane –Nucleo a ferro di cavallo, cromatina molto granulare, no mitosi –Citoplasma blu pallido Granuli specifici ed azzurrofiliGranuli specifici ed azzurrofili NeutrofiloNeutrofilo –Nucleo multilobato, cromatina molto granulare, no mitosi –Citoplasma rosa- bluastro pallido. Granuli specifici ed azzurrofiliGranuli specifici ed azzurrofili

77 Monocitopoiesi Monociti condividono con i neutrofili la stessa staminale bipotente CFU-GMMonociti condividono con i neutrofili la stessa staminale bipotente CFU-GM Per mitosi originano CFU-G e CFU-M (monoblasti)Per mitosi originano CFU-G e CFU-M (monoblasti) PromonocitiPromonociti –Derivano da CFU-M –Cellule grosse (16-18 µm), nucleo reniforme eccentrico –Citoplasma bluastro numerosi granuli azzurrofili Si formano monociti al giorno, maggior parte entrano nel circoloSi formano monociti al giorno, maggior parte entrano nel circolo Nel giro di un paio di giorni entrano nel connettivo e differenziano in MacrofagiNel giro di un paio di giorni entrano nel connettivo e differenziano in Macrofagi

78 Formazione delle piastrine Progenitore unipotente CFU-Mg origina il MegacarioblastoProgenitore unipotente CFU-Mg origina il Megacarioblasto –25-40 µm –Nucleo unico multilobato –Endomitosi, cellule non si dividono ma nuclei polipliodi, fino 64 N –Citoplasma bluastro con Granuli azzurrofili –Stimolato a proliferare e differenziarsi dalla trombopoietina

79 Megacarioblasto differenzia in MegacariocitaMegacarioblasto differenzia in Megacariocita – µm –Nucleo unico plurilobato –Si dispongono vicino ai sinusoidi ed inviano al loro interno dei prolungamenti citoplasmatici –Si frammentano in seguito ad invaginazioni del plasmalemma, canali di demarcazione, e danno origine a gruppi di propiastrine –Propiastrine appena rilasciate si risolvono in singole piastrine –Rimasugli cellulari vengono fagocitati dai macrofagi

80 Megacariocita

81 Linfopoiesi Staminali multipotenti CFU-Ly, si dividono nel midollo osseo e formanoStaminali multipotenti CFU-Ly, si dividono nel midollo osseo e formano –CFU-LyB Negli uccelli migrano in diverticoli intestinali (borsa di Fabrizio), e si dividono varie volte dando origine a linfociti B immunocompetenti, che esprimono marker di superfice tipici.Negli uccelli migrano in diverticoli intestinali (borsa di Fabrizio), e si dividono varie volte dando origine a linfociti B immunocompetenti, che esprimono marker di superfice tipici. Nei mammiferi gli stessi eventi si verificano nel midollo osseoNei mammiferi gli stessi eventi si verificano nel midollo osseo –CFU-LyT Si dividono e danno origine a linfociti T immunocompetenti, che migrano al timo dove proliferano, maturano ed incominciano ad esprimere i marker di superficie.Si dividono e danno origine a linfociti T immunocompetenti, che migrano al timo dove proliferano, maturano ed incominciano ad esprimere i marker di superficie. Elevata selezione ad opera del timo stesso e dei macrofagiElevata selezione ad opera del timo stesso e dei macrofagi Linfociti migrano negli organi linfoidi, milza e linfonodi, dove formano cloni di cellule immunocompetentiLinfociti migrano negli organi linfoidi, milza e linfonodi, dove formano cloni di cellule immunocompetenti

82 Cellula Staminale Proeritroblasto Mieloblasto Linfoblasto Monoblasto Megacarioblasto Promielocita Megacariocita Rottura Piastrine Eritroblasto basofilo Eritroblasto policromatofilo Eritrocita Cellule Rosse del sangue Reticolocita Espulsione del nucleo Basofilo Eosinofilo Neutrofilo Linfocita Monocita Basofilo Eosinofilo Neutrofilo Eritroblasto ortocromatico Mielocita Granulociti Agranulociti Cellule Bianche del sangue Ematopoiesi Meta- mielocita


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