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Imprinting genetico Espressione differenziale di materiale genetico a seconda che esso sia stato trasmesso dal padre o dalla madre. I geni soggetti a imprinting.

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Presentazione sul tema: "Imprinting genetico Espressione differenziale di materiale genetico a seconda che esso sia stato trasmesso dal padre o dalla madre. I geni soggetti a imprinting."— Transcript della presentazione:

1 Imprinting genetico Espressione differenziale di materiale genetico a seconda che esso sia stato trasmesso dal padre o dalla madre. I geni soggetti a imprinting sono presenti in duplice copia, ma di essi viene espressa una sola copia Espressione monoallelica di geni biallelici

2 Concetto contrario alle leggi di Mendel secondo le quali lorigine materna o paterna di uninformazione non ne influenza lespressione (equivalenza degli incroci reciproci) Geni soggetti a imprinting paterno la copia fornita dal padre viene silenziata Geni soggetti a imprinting materno la copia fornita dalla madre viene silenziata

3 pedigree di una malattia dovuta ad un gene soggetto ad imprinting materno (è attiva solo la copia fornita dal padre) il rapporto maschi : femmine tra gli affetti è 1:1, una femmina malata non trasmette MAI la malattia, che può ricomparire però nei suoi nipoti

4 PROVE DELLESISTENZA DELLIMPRINTING esperimenti di trapianti di pronuclei nel topo: creazione di zigoti androgenetici e ginogenetici zigoti ginogenetici 2n cromosomi TUTTI di derivazione femminile zigoti androgenetici 2n cromosomi TUTTI di derivazione maschile embrioni abortivi – strutture extraembrionarie pressoché assenti, embrione quasi normale embrioni abortivi – iperplasia del trofoblasto, embrione pressoché assente CONTROLLI zigoti ottenuti con trasferimento di pronuclei 2n cromosomi, n forniti da un maschio e n da una femmina embrioni normali – la manipolazione di per sé non impedisce il normale sviluppo

5 Esistono due patologie umane paragonabili agli zigoti ginogenetici e androgenetici: teratomi, 2n cromosomi forniti SOLO dalla madre mole idatiforme, 2n cromosomi forniti SOLO dal padre I triploidi (3n cromosomi = 69) sono tutti abortivi, ma il fenotipo dei 2n P 1n M è diverso da quello dei 2n M 1n P, nei primi si osserva uniperplasia delle strutture extraembrionarie e assenza dellembrione vero e proprio, viceversa, nei secondi si hanno strutture extraembrionarie quasi assenti e embrione pressoché normale Alcune disomie cromosomiche uniparentali (UPD) (entrambi i cromosomi di una coppia forniti dallo stesso genitore) hanno effetti fenotipici diversi dettati dal sesso del genitore che ha fornito la coppia di cromosomi PROVE DELLESISTENZA DELLIMPRINTING NELLUOMO

6 COSTRUZIONE di MAPPE di IMPRINTING MEDIANTE LUSO di LINEE di TOPI PORTATORI di TRASLOCAZIONI ROBERTSONIANE e di TRASLOCAZIONI RECIPROCHE PARZIALI

7 TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA Fusione centrica tra due cromosomi acrocentrici che danno così origine ad un cromosoma metacentrico (quando i due cromosomi che si fondono hanno uguali dimensioni) o submetacentrico (i due cromosomi che si fondono hanno dimensioni diverse)

8 TRASLOCAZIONE RECIPROCA PARZIALE Cromosomi NON omologhi vanno incontro a rottura e riunione e si scambiano un segmento cromosomico

9 Portatore di traslocazione robertsoniana bilanciata – Produce 6 tipi di gameti: 2 bilanciati e 4 sbilanciati gameti bilanciatigameti sbilanciati A B C D E F

10 gameti bilanciatigameti sbilanciati A B C D E F uovo di tipo C x spermatozoo di tipo D zigote bilanciato MA con disomia materna del cromosoma 2 (quello violetto) P M M +

11 uovo disomico spermatozoo nullisomico zigote con disomia uniparentale MATERNA A uovo nullisomico spermatozoo disomico zigote con disomia uniparentale PATERNA B A (2M 0P) B (2P 0M) conclusione wild-type il cromosoma NON contiene geni imprintati fenotipo anormale il cr. contiene geni imprintati nel padre E geni imprintati nella madre wild-typefenotipo anormaleil cr. contiene geni a espressione MATERNA fenotipo anormale wild-type il cr. contiene geni a espressione PATERNA

12 portatore di traslocazione reciproca parziale bilanciata produce 4 tipi di gameti: 2 bilanciati e 2 sbilanciati gameti bilanciati gameti sbilanciati + zigote bilanciato ma con disomia uniparentale M del tratto terminale violetto e disomia uniparentale P del tratto terminale azzurro

13 molto spesso i geni soggetti a imprinting sono riuniti in cluster contenenti geni imprintati nella madre e geni imprintati nel padre i due cluster omologhi mostrano metilazione differenziale (ma non sempre la metilazione è a carico dellallele non espresso) nei cluster sono in genere presenti sia geni strutturali (il loro prodotto finale è una catena polipeptidica) sia geni che producono RNA non codificanti

14 CH 3 RNA antisenso CH 3 metilazione diretta del promotore competizione per lenhancer metilazione del gene che produce un RNA antisenso

15 Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) (1) Malattia dovuta a un gene soggetto a imprinting materno (è attiva solo la copia fornita dal padre) causata da acquisizione di funzione. Il gene mappa in 11 p 15 PMPM PMPM PMPM Nei soggetti normali è espressa solo la copia paterna La duplicazione sul cromosoma paterno ha come conseguenza un raddoppiamento del prodotto genico ed insorgenza della malattia La duplicazione sul cromosoma materno è senza conseguenze perché la copia sovranumeraria non viene espressa

16 PMPM Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) (2) PMPM Una mutazione nel centro di imprinting impedisce il silenziamento del gene in cis La mutazione è sul cromosoma paterno non si hanno conseguenze fenotipiche perché la copia che non può essere spenta è comunque destinata ad essere espressa La mutazione è sul cromosoma materno lindividuo è malato perché ha due copie attive del gene

17 Sindrome di Prader-Willi (PWS) - malattia dovuta ad assenza della funzione del gene PWS ( si tratta di vari geni che per semplicità vengono qui considerati come un unico gene ), gene soggetto ad imprinting materno (è espressa solo la copia fornita dal padre) che mappa in 15 q Sindrome di Angelman (AS) - malattia dovuta ad assenza della funzione del gene AS, gene soggetto ad imprinting paterno (è espressa solo la copia fornita dalla madre) che mappa in 15 q Entrambe le malattie possono essere dovute a: 1.delezione dellintera regione cromosomica 15 q 11-13; 2.disomia uniparentale (UPD) (materna nella PWS, paterna nella AS); 3.errore di imprinting 4.solo per la sindrome di Angelman: mutazione nella copia materna del gene AS

18 PWSAS PMPM Pattern di espressione nel soggetto normale: sono espressi il gene PWS del cromosoma paterno ed il gene AS del cromosoma materno PMPM PMPM La delezione è sul cromosoma Paterno assenza della funzione del gene PWS, si ha Sindrome di Prader-Willi La delezione è sul cromosoma Materno assenza della funzione del gene AS, si ha Sindrome di Angelman

19 PWSAS PPPP Disomia Uniparentale Paterna (UPD) assenza funzionale del gene AS Sindrome di Angelman PWS AS MMMM UPD Materna assenza funzionale del gene PWS Sindrome di Prader-Willi PWSAS PMPM mutazione nel centro di imprinting sul cromosoma P che non può essere risettato e viene trasmesso con unimpronta di tipo Materno assenza funzionale del gene PWS Sindrome di Prader-Willi PWSAS mutazione nel centro di imprinting sul cromosoma M che non può essere risettato e viene trasmesso con unimpronta di tipo Paterno assenza funzionale del gene AS Sindrome di Angelman


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