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Regolazione dellEspressione Genica Puo essere regolata in una delle seguenti sei fasi: DNA RNA transcript mRNA inactive mRNA protein inactive protein NUCLEUSCYTOSOL.

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1 Regolazione dellEspressione Genica Puo essere regolata in una delle seguenti sei fasi: DNA RNA transcript mRNA inactive mRNA protein inactive protein NUCLEUSCYTOSOL trascrizioneMaturazionetrasporto traduzione degradazione controllo dellattivita

2 Ferro Fe Peso Molecolare 56 Puo essere 2+ o 3+ –Ferroso (2+) ridotto - ha acquistato un elettrone –Ferrico (3+) ossidato - ha perso un elettrone – Fe e - Fe ++ I due stati redox gli permettono di passare elettroni I cambi redox sono necessari per il suo metabolismo

3 Funzioni del ferro Trasportatore di ossigeno –emoglobina Immagazzina lossigeno –Mioglobina Produzione di energia –citocromi –Enzimi del ciclo di Krebs altri –detossificazione (cytochrome p450) An essential element

4 Tossicita del ferro Puo danneggiare i tessuti Catalizza la conversione di acqua ossigenata a radicali liberi radicali liberi possono attaccare: –membrane –Proteine –DNA Iron excess possibly related to cancers, cardiac toxicity and other factors

5 Distribuzione del ferro 35 – 45 mg / kg di ferro nel maschio adulto Total approx 4 g –emoglobina - 50% –mioglobina – 7% –ferritina - 30% Bone marrow (7%) Reticulo-endothelial cells (7%) Liver (25%) –Altre proteine con eme - 5% Cytochromes, myoglobin, others –siero - 0.1%

6 Trasporto del ferro nel sangue Globuli rossi –Come emoglobina –Non puo essere scambiato Plasma –Legato alla Transferrina –Lo trasporta in vari organi –eg between gut, liver, bone marrow, macrophages –Captato dalle cellule dai recettori della transferrina

7 Transferrina Protein MW 77,000 Sintetizzata nel fegato. E un dimero Ogni molecola lega 2 Fe 3+ (ossidato) Contiene il 95% del ferro sierico. il 30% e saturata con il ferro. La sua produzione diminuisce con tanto ferro. La sua produzione aumenta con poco ferro. Measured in blood as a marker of iron status.

8 Recettori della transferrina Prendono il ferro dalla transferrina e lo inviano dentro la cellula –Riconoscono e legano la transferrina –Il complesso transferrina-recettore e in globato (endocitosi) –Ferro rilasciato nella cellula attraverso un trasportatore (DMT1) –Il complesso transferrina-recettore ritorna in superfice –La transferrina e rilasciata

9 Stoccaggio del ferro - Ferritina Conserva il ferro in tutte la cellule. MW 460,000. Involucro superficiale: apoferritina, consiste di 22 subunita Allinterno ce il ferro. 20% iron by weight, binding up 4,500 atoms of iron per molecule. Small fraction found in circulation (contains less than 1% of serum iron). Conserva il ferro e lo rilascia in modo controllato

10 Perdita del ferro Non e regolata Non ci sono meccanismi per rallentarla o accellerarla Troppo ingerimento di ferro non puo essere compensato da una maggiore perdita Troppo poco ferro nella dieta non puo essere compensato da una minore perdita Percio lomeostasi del ferro e regolata a livello del suo assorbimento

11 Nellomeostasi - lassorbimento di ogni elemento deve eguagliare la sua perdita –nitrogen, water, salt, iron Sbilanciamenti anche lievi possono creare forti eccessi o carenze 1% di eccesso al giorno porta al raddoppio in 70 giorni

12 Assorbimento del ferro 1 – 2 mg di ferro assorbiti al giorno (quindi 1 – 2 mg di ferro lasciano il corpo ogni giorno) Occorre nel duodeno Assorbito come ferro ionico o emico Solo il 10% del ferro degli alimenti e assorbito

13 Assorbimento del ferro emico Leme e staccato dalla globina nellintestino Assorbito dagli enterociti come eme Liberato dalleme negli enterociti Rappresenta la meta del ferro presente nella dieta (in occidente) Not well understood

14 Assorbimento del ferro DcytB –Riduzione Fe +++ a Fe ++ DMT1 –Trasporto nella cellula Ferritina –Immagazzinamento nella cellula Hephaestin –ossida Fe ++ a Fe +++ Ferroportin –Lo trasporta fuori

15 Controllo del livello di ferro nella cellula Il ferro e un nutriente essenziale La cellula lo usa per : citocromi, emoglobina e molti enzimi. Il ferro in eccesso e causa di formazione di radicali liberi Quindi il livello di ferro deve essere controllato accuratamente.

16 Fe 2+ Sangue Fe 3+ Transferrin (trasporto) Transferrin receptor (ingresso) Ferritin (Stoccaggio) Regolazione di proteine trasportatrici/immagazzinamento del ferro Quando il ferro e in eccesso la cellula deve diminuire il livello del recettore e aumentare quello della ferritina. La cellula ottiene questo mediante regolazione della traduzione, Cosi la risposta e piu rapida

17 Controllo della Traduzione 1. Repressione - es. Iron Response Element della ferritina 2. Stabilizzazione- es. IRE del recettore della transferrina Ferritina - Lega il Ferro e lo conserva Recettore della Transferrina (TFR)- trasporta il ferro nella cellula Se il Ferro e nella cellula - Si Ferritina, No TFR Se non ce Ferro - Si TFR, No Ferritina Come viene regolato tutto questo?

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22 M Coding region AUG Fe m7Gm7G Iron Response Element IRE-BP (cytosolic aconitase) Fe M Ferritin mRNA Coding region AUG 1. Repressione :-Ferro, ferritina NO 2. Attivazione:+ Ferro, ferritina SI M

23 Coding region AUG m7Gm7G Iron Response Element IRE-BP (cytosolic aconitase) Fe M TFR mRNA Coding region AUG 1. Stabilizzazione:- Ferro, TFR SI 2. Degradazione:+ Ferro, TFR NO

24 Coding region AUG m7Gm7G Iron Response Element IRE-BP (cytosolic aconitase) TFR mRNA Coding region AUG 1. Stabilizzazione:- Ferro, TFR SI 2. Degradazione:+ Ferro, TFR NO Fe RNAse

25 Il ferro previene il legame di una proteina di 90 kDa ad uno o piu Iron Response Elements. Recettore della Transferrina. Stem loop al 3. La presenza dello stem loop causa la degradazione dellmRNA Ferritina Stem loop al 5. La presenza della proteina sullo stem loop causa il blocco della traduzione.

26 Purificazione degli Intermedi della traduzione

27 CICLOEXIMMIDE: interferisce con La reazione della peptidil transferasi (arresto dei ribosomi 80S sullAUG) GMP-PNP (Analogo del GTP pero Non-idrolizzabile): GTP richiesto per Lunione della subunita 60S al complesso 40S/mRNA CAP analogo:inibisce il legame della 40S allmRNA

28 CENTRIFUGAZIONE IN GRADIENTE DI DENSITA

29 WT-IRE: IRE come e nella Ferritina C-IRE: IRE con una delezione

30 Componenti del Complesso Che lega il CAP NOTA BENE: allinizio della traduzione il legame della 40S allmRNA richiede Il legame del CAP binding Complex al cappuccio dellmRNA

31 NOTA: Il legame della 40S al CAP dellmRNA richiede linterazione di elF3 (che e legato Alla 40S) con elF4 (legato al CAP)

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35 Il Ferro regola lassociazione dei poliribosomi sullmRNA della ALA sintetasi

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38 Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH- + OH°

39 La presenza di acqua ossigenata o ossido nitrico rende attiva IRP-1 (che e la IRE binding Protein piu abbondante) che quindi causa un aumento del recettore della transferrina Il ferro viene rimosso dal sangue e non genera radicali liberi!

40 DMT1 DMT2 Quindi DMT1 e lunico regolabile dal Ferro Divalent Metal Transporter

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42 DMT2 DMT1 Se non e presente abbastanza Fe nella cellula del Duodeno viene indotta la sintesi di DMT1

43 Concentrazioni elevate di Ferro nella cellula sono richieste da cellule proliferanti


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