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MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI.

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Presentazione sul tema: "MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI."— Transcript della presentazione:

1 MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI

2 La base molecolare di queste malattie consiste nella ripetizione abnorme di un tratto tri-, tetra- o penta-nucleotidico Alleli normali lunità base è presente un numero di volte variabile, ma comunque limitato Alleli patologici lunità base è presente un numero di volte molto maggiore Esempio: nella Corea di Huntington gli alleli normali contengono il trinucleotide CAG ripetuto volte, gli alleli patologici lo presentano volte ORF CAG gene HD

3 Quando si studiano pedigree in cui segregano malattie dovute ad espansioni nucleotidiche si osservano, in generazione successive della stessa famiglia, anticipazione delletà di insorgenza e aumento della gravità dei sintomi clinici

4 I II III a 56a 53a 52a 41a 42a 18a

5 Entrambi i fenomeni sono spiegati dal fatto che il tratto espanso è soggetto ad instabilità meiotica e mitotica a seguito del processo di replicazione del DNA vengono prodotte con frequenza elevata molecole figlie con un numero di ripetizioni diverso da quello della molecola originaria Esempio cellula madre con tratto (CAG) 48 una delle cellule figlie con (CAG) 51

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7 I II III 30/27 48/3028/30 54 /31 48/3048/31 28/32 62 /30 54 /30 48/28 31/ a 56a 53a 52a 41a 42a 18a

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9 Le malattie da espansione possono essere suddivise in 3 categorie sulla base della regione genica in cui si trova il tratto ripetuto (regioni codificanti o non codificanti) e del meccanismo molecolare alla base della patogenicità (perdita di funzione, produzione di una proteina mutata con nuove caratteristiche, produzione di m RNA con nuove funzioni)

10 Nat Rev Genet (2005) 6:

11 1. Malattie in cui il gene contiene lespansione in una regione NON codificante (nel 5 UTR per FRAXA e FRAXE e nel 1° introne per FRDA) e in cui il meccanismo patogenetico è la perdita di funzione lunità ripetuta è diversa da gene a gene il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o addirittura migliaia di copie)

12 2. Malattie in cui il gene contiene lespansione in una regione NON codificante (nel 5 UTR o nel 1° introne) e il meccanismo patogenetico è la produzione di un mRNA con nuove caratteristiche lunità ripetuta è diversa da gene a gene il range di espansione patologico è molto elevato (centinaia o addirittura migliaia di copie)

13 Malattie in cui il gene contiene lespansione in una regione codificante sono malattie neurodegenerative lunità base ripetuta è sempre CAG (codone che codifica per Glutamina per cui vengono anche chiamate malattie da poli- glutamine) sono a trasmissione Autosomica Dominante (tranne SBMA) il meccanismo patogenetico è lacquisizione di funzione da parte della proteina mutata

14 ORF CAG HDSCA1DRPLASCA3 SCA2SBMASCA7 SCA

15 CAG repeats alleli nel range normale alleli nel range di ridotta penetranza SCA SBMA DRPLA SCA SCA alleli nel range intermedio alleli nel range patologico (modificato da Andrew et al. (1997) Hum. Mol. Genet. 6: ) SCA HD SCA


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